Diagnostiek en behandeling van gewrichtsklachten geïnduceerd door aromataseremmers

Transcriptie

1 Diagnostiek en behandeling van gewrichtsklachten geïnduceerd door aromataseremmers Diagnosis and treatment of arthralgia induced by aromatase inhibitors Auteurs Trefwoorden Key words E. Boven, W.F. Lems, J.W.J. Bijlsma, J.W.R. Nortier en A. Jager aromataseremmer, COX-2-remmer, gewrichtsklachten, NSAID, therapietrouw arthralgia, aromatase inhibitor, compliance, NSAID, COX-2 inhibitor Samenvatting Aromataseremmers nemen een belangrijke plaats in bij de adjuvante therapie van primair hormoongevoelig mammacarcinoom bij postmenopauzale vrouwen. Deze vrouwen rapporteren frequent gewrichtsklachten tijdens de jarenlange behandeling met aromataseremmers. In dit artikel wordt uitgelegd op welke wijze deze gewrichtsklachten zich kunnen manifesteren. Onder het artralgiesyndroom dat geïnduceerd wordt door aromataseremmers, kan een aantal ziektebeelden worden verstaan zoals artralgie die gepaard kan gaan met ochtendstijfheid, artritis en carpaletunnelsyndroom. Voor de start van de behandeling met een aromataseremmer is het belangrijk de patiënt voor te lichten over eventueel optredende gewrichtsklachten. Geringe gewrichtsklachten worden meestal getolereerd zonder medicatie. Matige tot ernstige klachten kunnen worden verlicht door farmacologische interventie. Er kan worden gestart met paracetamol; eventueel kan hier een niet-steroïdale anti-inflammatoire drug of een cyclo-oxygenase- 2-remmer aan worden toegevoegd. Bij verdenking op artritis of carpaletunnelsyndroom kan verwijzing naar de reumatoloog helpen bij het stellen van de juiste diagnose en een advies tot behandeling. Uitleg van de symptomen en inzet van ondersteunende maatregelen kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan de therapietrouw bij het vaak langdurige gebruik van aromataseremmers. (Ned Tijdschr Oncol 2009;6:201-10) Summary Aromatase inhibitors play an important role in the adjuvant treatment of primary hormone sensitive breast cancer in postmenopausal women. Women on aromatase inhibitor therapy frequently report arthralgia as adverse event. In this article the various symptoms associated with joint pain are being explained. The arthralgia syndrome contains a number of events reported by the patient, such as arthralgia associated with morning stiffness, arthritis and carpal tunnel syndrome. Patient education at the start of aromatase inhibitor therapy is important to explain the possibility of experiencing arthralgia. Mild arthralgia symptoms are usually tolerated without medication. Moderate to severe symptoms need pharmacological intervention. This can be started with paracetamol and, if required, a non-steroidal anti-inflammatory drug or a cyclooxygenase-2 inhibitor can be added. If arthritis or carpal tunnel syndrome is suspected, the patient can be referred to a reumatologist. The reumatologist can make an appropriate diagnosis and can give advice on the proper treatment. Information on the joint pain that can occur and supportive care measures to suppress the complaints can be of help for the compliance to long-term treatment with an aromatase inhibitor. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 6 N R

2 Inleiding Aromataseremmers hebben een belangrijke plaats verworven bij de behandeling van hormoongevoelig mammacarcinoom bij postmenopauzale vrouwen, zowel in de gemetastaseerde als in de adjuvante situatie. Volgens de huidige Nederlandse richtlijn voor de primaire behandeling van hormoongevoelig mammacarcinoom kan adjuvante endocriene therapie bij postmenopauzale vrouwen bestaan uit een sequentiële behandeling met 2-3 jaar tamoxifen gevolgd door 3-2 jaar een aromataseremmer of een continue behandeling met een aromataseremmer gedurende 5 jaar. 1 Voortzetting van de behandeling met een aromataseremmer na 5 jaar tamoxifen wordt geadviseerd wanneer er sprake is van een verhoogd risico op een recidief na 5 jaar. 1 Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op verscheidene fase III-studies die een langere ziektevrije en soms betere overleving hebben aangetoond door aromataseremmers op te nemen in het adjuvante behandelschema vergeleken met de oude standaardbehandeling met tamoxifen alleen. 2-7 Aromataseremmers hebben een ander bijwerkingenprofiel dan tamoxifen. Vrouwen die behandeld worden met aromataseremmers hebben minder risico op trombo-embolische complicaties en endometriumafwijkingen (onder andere endometriumcarcinoom). 3,6,8,9 Bijwerkingen die vaker worden gezien bij het gebruik van aromataseremmers zijn gewrichtsklachten, afname van de botmineraaldichtheid en fracturen. 3,6,8,9 Het effect op het bot hangt samen met de verlaagde oestrogeenspiegels bij het gebruik van aromataseremmers. Als voorbeeld dient hier de ATAC-studie, waarin na 5 jaar een fors botverlies werd gemeten bij het gebruik van anastrozol: -6,1% in de lumbale wervelkolom en -7,2% in de heup, terwijl het gebruik van tamoxifen geen effect had op de botmineraaldichtheid: respectievelijk +2,8% en +0,7%. 10 Bij aanvang van de medicatie dienen de bekende maatregelen ter voorkoming van botverlies te worden genomen en kunnen calcium- en vitamine D3- supplementen worden voorgeschreven. Het is tevens van belang om rondom het starten van aromataseremmers de botmineraaldichtheid te meten met behulp van botdensitometrie. Bij osteopenie en/of osteoporose wordt toevoeging van een bisfosfonaat geadviseerd. 1,10 In dit artikel wordt hierop niet verder ingegaan. Er is minder bekend over de behandeling van gewrichtsklachten geïnduceerd door aromataseremmers. In de gezonde populatie neemt de incidentie van gewrichtsklachten onder vrouwen toe met de leeftijd en vooral in de postmenopauze. 11,12 Voor pijnbestrijding wordt nogal eens paracetamol, eventueel aangevuld met een niet-steroïdale anti-inflammatoire drug (NSAID) of een selectieve cyclo-oxygenase (COX)- 2-remmer, voorgeschreven. 13 Bij vrouwen die een aromataseremmer gebruiken als adjuvante behandeling van mammacarcinoom wordt de kwaliteit van leven negatief beïnvloed wanneer gewrichtsklachten en pijn ontstaan of verergeren. Dit vormt een belangrijke bedreiging voor de therapietrouw. Naar schatting neemt ongeveer 20% van de vrouwen die bijwerkingen ervaren, de aromataseremmer niet trouw in of stopt zelfs met de medicatie. 14 In dit artikel worden de klinische presentatie, de diagnostiek en de behandeling van door aromataseremmer geïnduceerde gewrichtsklachten besproken. Terminologie Voor de omschrijving van gewrichtsklachten die ontstaan of verergeren tijdens het gebruik van aromataseremmers, worden afhankelijk van de symptomatologie verschillende termen gebruikt. Zo worden in de bijwerkingenlijst van dit soort middelen de adverse events als aanduiding voor de aanwezigheid van gewrichtsklachten omschreven als artralgie, artritis, skeletspierpijn, artrose en carpaletunnelsyndroom. 3,14,15 De termen worden niet altijd adequaat toegepast. 14 Het is inmiddels duidelijk dat aromataseremmers artralgie, artritis en het carpaletunnelsyndroom kunnen veroorzaken. Artralgie wordt gedefinieerd door pijn en stijfheid in de gewrichten zonder afwijkende bevindingen bij het lichamelijk onderzoek. De klinische presentatie bij aromataseremmers is variabel; meestal zijn de klachten bilateraal met symmetrische pijn in handen, knieën, heupen en andere gewrichten, waarbij ochtendstijfheid opvallend is. Burstein geeft de voorkeur aan de term artralgiesyndroom vanwege een cluster van symptomen die allen met elkaar te maken hebben. 14 Artralgie is geen synoniem voor artritis, een bijwerking die ook kan voorkomen bij het gebruik van aromataseremmers. Bij artritis bestaan er ontstekingsverschijnselen bij het onderzoek van de gewrichten, zoals lokale gewrichtszwelling en drukpijnlijkheid, en uiteindelijk kunnen zelfs structurele veranderingen optreden met functieverlies. Artralgie is evenmin een synoniem voor artrose. Met artrose wordt een met de leeftijd toenemende verandering van het gewricht bedoeld, die ontstaat door wijziging in de botstructuur, het kraakbeen en/of het gewrichtskapsel, en die kan leiden tot pijn, soms ontsteking en tenslotte functieverlies. Bij artrose kunnen dus ook 202 V O L. 6 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

3 Tabel 1. Incidentie van artralgie bij het gebruik van aromataseremmers in adjuvante fase III-studies met anastrozol (ATAC), exemestaan (IES) en letrozol (BIG 1-98, MA.17). 15 Studie N Follow-up (mnd) Incidentie artralgie (%) aromataseremmer tamoxifen placebo verschil ATAC ,6 29,4 6,2 IES ,7 18,6 11,8 6,8 BIG ,0 13,5 6,5 MA ,3 20,6 4,7 pijn en stijfheid bestaan, maar deze klachten worden niet door aromataseremmers veroorzaakt. Bij artritis van handen en polsen kan het carpaletunnelsyndroom optreden, dat gepaard gaat met krachtsvermindering en tendosynoviale veranderingen. 16 Oestrogeendepletie en nociceptieve pijn Artralgie kan optreden bij vrouwen zonder mammacarcinoom. Het kan een begeleidend symptoom zijn van ziektebeelden zoals jicht, infecties, auto-immuunziekten en botaandoeningen, en kan het gevolg zijn van bepaalde medicamenten. Vaak wordt echter geen duidelijk verband met een specifieke oorzaak gevonden. In de gezonde populatie dragen een gevorderde leeftijd en het bereiken van de menopauze bij tot de ontwikkeling van artralgie; de klachten beginnen dan meestal tussen de 50 en 59 jaar. 14 Hoewel oestrogeen zelf geen bekend effect heeft op de gewrichtsstructuur en er ook twijfel is of het effect heeft op ontstekingsreacties, versterkt oestrogeendepletie de nociceptieve pijn. 17 Bij artritis komt de pijn niet alleen voort uit nociceptieve activiteit in het gewricht, maar is er ook een verhoogde nociceptieve input in het centraal zenuwstelsel. 13,18 Er zijn aanwijzingen dat oestrogeensubstitutie de menopauzale gewrichtsklachten kan doen verminderen. 17 Aromataseremmers zorgen voor remming van de perifere aromatisering van androgenen door het enzym aromatase tot oestrogenen in onder andere de lever, vetweefsel en spieren, waardoor een verdere daling van de oestrogeenspiegel optreedt bij de postmenopauzale vrouw. Het sterkste bewijs dat farmacologische oestrogeendeprivatie kan leiden tot artralgie, hebben de diverse adjuvante studies met aromataseremmers ons geleerd. 14 Meer onderzoek is echter nodig om het mechanisme van het ontstaan van gewrichtsklachten op te helderen. Incidentie van artralgie bij aromataseremmers De incidentie en de ernst van gewrichtsklachten bij postmenopauzale vrouwen die tamoxifen gebruikten als adjuvante endocriene therapie bij primair hormoongevoelig mammacarcinoom verschilden niet van de klachten bij leeftijdsgenoten die placebo kregen voorgeschreven. 19 Dit staat in tegenstelling tot het gebruik van aromataseremmers voor dezelfde indicatie in dezelfde patiëntenpopulatie, waarin een absolute toename van 5-6% in gewrichtsklachten wordt gerapporteerd ten opzichte van het gebruik van tamoxifen. Tabel 1 laat de melding van artralgie zien in diverse adjuvante fase III-studies met aromataseremmers. Bij geen van deze studies zijn gevalideerde klachtenlijsten gebruikt om deze bijwerking in kaart te brengen, waardoor de incidentie naar verwachting te laag is geschat. Tevens is, zoals eerder is aangegeven, geen eenduidige terminologie gehanteerd om de klachten van de vrouwen te noteren, hetgeen de grote verschillen in incidentie in de genoemde studies in Tabel 1 kan verklaren. 14 Ten slotte is er slechts beperkte informatie over eventuele verschillen in de ernst van de klachten bij vergelijking van bijwerkingen tussen een aromataseremmer en tamoxifen. In de ATAC-studie (gedurende 5 jaar anastrozol alleen versus tamoxifen alleen versus de combinatie) rapporteerde 35,6% (1.100/3.092) van de vrouwen die behandeld werden met anastrozol gewrichtsklachten in tegenstelling tot 29,4% (911/3.094) van de vrouwen die behandeld werden met tamoxifen (p<0,0001). 20 Een latere analyse werd uitgevoerd bij deelnemers die bij aanvang van de ATAC-studie geen gewrichtsklachten hadden, maar klachten kregen tijdens de medicatie. Van de vrouwen die behandeld werden met anastrozol ontwikkelde 19,2% lichte klachten, 13,6% matige klachten en 2,4% N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 6 N R

4 16 anastrozol tamoxifen jaarlijkse 'hazard ratio' (%) follow-up (jaren) Figuur 1. Afgevlakte risicopercentages van nieuw gerapporteerde gewrichtsklachten tijdens de behandeling met anastrozol of tamoxifen door vrouwen die geen klachten hadden bij start van de ATAC-studie. Figuur 1 is met toestemming van Elsevier overgenomen uit referentie 19. ernstige klachten. 19 Deze percentages waren voor vrouwen die tamoxifen gebruikten in gelijke mate verdeeld, respectievelijk 17,3%, 10,8% en 2,2%. Opvallend is dat de eerste gewrichtsklachten vooral optraden tijdens de eerste 2 jaar van de behandeling (zie Figuur 1). Van de 60% (1.067/1.778) die gewrichtsklachten rapporteerde, gebruikte 90% (960) een NSAID alleen of in combinatie met een mild analgeticum. 19 In de ATAC-studie zijn potentiële risicofactoren in kaart gebracht voor de ontwikkeling van gewrichtsklachten. Vrouwen die oestrogeen als hormoonsubstitutie gebruikten voorafgaand aan de inclusie, vrouwen die chemotherapie vooraf ontvingen, vrouwen in Noord-Amerika en Engeland (ten opzichte van de rest van de wereld), of vrouwen met een body-massindex >30 hadden allen een grotere kans op het ontwikkelen van gewrichtsklachten. 19 Het percentage vrouwen dat daadwerkelijk stopte ongeacht welke bijwerking gerelateerd aan de therapie, was 11% in de anastrozolgroep en 14% in de tamoxifengroep (p<0,0002). 21 Gewrichtsklachten waren overigens zelden reden om de therapie te staken. Uit een recente analyse van de ATAC-studie is gebleken dat vrouwen die niet eerder opgetreden gewrichtsklachten meldden in het begin van de hormonale behandeling, minder risico hadden op de terugkeer van het mammacarcinoom. 22 Deze afname was significant ongeacht het gebruik van anastrozol of tamoxifen. In de Intergroup Exemestane Study (IES; na 2,5 jaar tamoxifen òf doorgaan met tamoxifen òf een switch naar exemestaan) rapporteerde 18,6% (432/ 2.320) van de patiënten die geswitcht waren naar exemestaan artralgie ten opzichte van 11,8% (275/2.338) van de patiënten die doorbehandeld werden met tamoxifen (p<0,0001). 3 Het percentage patiënten met artritis, osteoartritis, carpaletunnelsyndroom of stijfheid in de gewrichten was ook significant hoger in de exemestaangroep dan in de tamoxifengroep. De klachten ontstonden vooral tijdens de 2,5 jaar durende behandelperiode met exemestaan. De veiligheid van de medicatie werd tevens na staken gerapporteerd. Het totale aantal vrouwen met klachten van artralgie tijdens en na de studie met exemestaan was 20,8%, terwijl dat voor tamoxifen 15,1% bedroeg (p<0,0001). Ook de adjuvante studies met letrozol rapporteerden een hogere incidentie van artralgie bij gebruik van deze aromataseremmer in vergelijking met tamoxifen of placebo. In de Breast International Group (BIG) 204 V O L. 6 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

5 Tabel 2. Aandachtspunten bij de anamnese met betrekking tot gewrichtsklachten. Zijn de klachten gelokaliseerd of gegeneraliseerd? Zijn de klachten symmetrisch of asymmetrisch? Is er sprake van acute of chronische pijn? Past het beeld bij een inflammatoire aandoening of is het meer mechanisch? Is het patroon verergerd, verspringend? Zijn er verergerende en verlichtende factoren? Zijn er systemische of extra-articulaire verschijnselen? Wat is de mate van functieverlies? Wat zijn de verwachtingen van de patiënt? 1-98-studie (gedurende 5 jaar letrozol versus tamoxifen) meldde 20,0% (489/2.448) van de met letrozol behandelde vrouwen artralgie ten opzichte van 13,5% (331/2.447) van de vrouwen die waren behandeld met tamoxifen (p<0.001). 6 In de MA.17- studie (na 5 jaar tamoxifen doorgaan met òf letrozol òf placebo) was de incidentie van gewrichtsklachten, genoteerd als artralgie of artritis, 31,8% (818/2.572) in de letrozolgroep, hetgeen significant hoger was dan de 26,0% (669/2.577) in de placebogroep (p<0,001). 7 Diagnostiek van gewrichtsklachten Voor aanvang van de behandeling met een aromataseremmer dienen reeds bestaande gewrichtsklachten te worden genoteerd. Helaas voldoet het huidige Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-systeem voor de rapportage van bijwerkingen van geneesmiddelen niet goed voor het onderbrengen van gewrichtsklachten in terminologie en gradering. Aandachtspunten voor de anamnese staan beschreven in Tabel 2. Er zijn inmiddels enkele vragenlijsten ontwikkeld, die ook artralgie en andere klachten van het bewegingsapparaat in kaart brengen, zoals de Functional Assessment of Cancer Therapy- Breast + Endocrine Subscale (FACT-B+ES) en de Menopause-specific Quality of Life Questionnaire (MENQOL). 14 Een visuele analoge schaal (VAS) is erg effectief en is tevens een eenvoudig hulpmiddel om de ernst van de gewrichtsklachten tijdens de behandeling in kaart te brengen. Bij het lichamelijk onderzoek zijn er bij gewrichtsklachten gebaseerd op artralgie geen afwijkingen te vinden. Bij artritis of een carpaletunnelsyndroom worden lokale ontstekingsverschijnselen aangetroffen. Een interessante prospectieve studie is gedaan door Morales en anderen, waarbij is onderzocht of de intra-articulaire en tendosynoviale veranderingen bij aromataseremmers kunnen worden gemeten of zelfs gevisualiseerd. 16 In totaal werden 17 patiënten op volgorde van toewijzing van de medicatie in deze studie geïncludeerd; 12 patiënten ontvingen een aromataseremmer en 5 patiënten kregen tamoxifen. Aan de patiënten werd gevraagd om voorafgaand aan de medicatie en na 6 maanden een vragenlijst in te vullen en een knijpkrachttest te doen. Op deze tijdpunten werd ook een MRI-scan gemaakt van handen en polsen. Op basis van de klachten en het lichamelijk onderzoek werden na 6 maanden bij 11 van de 12 vrouwen die een aromataseremmer gebruikten, veranderingen waargenomen, terwijl dit bij 3 van de 5 met tamoxifen behandelde vrouwen het geval was. Door gebruik van een aromataseremmer was de mediane afname van de knijpkracht 16,3% (p=0,0049), terwijl dit slechts 3,2% was in de tamoxifengroep. De ernst van de MRI-afwijkingen bij 11 van de 12 met een aromataseremmer behandelde vrouwen en bij slechts 1 van de 5 met tamoxifen behandelde vrouwen (p=0,0010) was gecorreleerd met de mate van afname van de knijpkracht (p=0,0074). Bij grote afname van de knijpkracht waren de MRI-beelden ernstig afwijkend; het synovium was verdikt en er werd intra-articulair vocht waargenomen (zie Figuur 2 en 3, pagina 206 en 207). Dit beeld past bij artritis. De verschijnselen die zichtbaar zijn op de MRI-scan van Figuur 3 op pagina 207 zouden kunnen leiden tot klachten N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 6 N R

6 die passend zijn bij het carpaletunnelsyndroom. Behandeling door een reumatoloog kan voor deze patiënten uitkomst bieden. Verder onderzoek naar de relatie tussen knijpkracht en MRI-veranderingen is nodig voor de plaatsbepaling binnen het klinisch handelen bij aromataseremmer-geïnduceerde gewrichtsklachten. Figuur 2. MRI-scan van de veranderingen in de synovia van de pols bij een patiënt tijdens de behandeling met een aromataseremmer. A. T2-gewogen opname met vetsuppressie voor aanvang van de behandeling. B. T1-gewogen opname met vetsuppressie 6 maanden na starten van de behandeling (pijl wijst naar ernstige veranderingen in de synovia). C. T2-gewogen opname met vetsuppressie 6 maanden na starten van de behandeling (pijl wijst naar toename van de hoeveelheid intra-articulair vocht). Figuur 2 is met toestemming van de American Society of Clinical Oncology overgenomen uit referentie 16. A B C Behandeling van gewrichtsklachten door aromataseremmers Door Coleman et al. is in de artralgiewerkgroep een stappenplan ontwikkeld, voor hoe om te gaan met gewrichtsklachten geïnduceerd door aromataseremmers. 15 Dit stappenplan is in enigszins aangepaste vorm voor de Nederlandse praktijk weergegeven in Figuur 4, pagina 208. Bij geringe klachten kunnen adviezen worden gegeven om meer te bewegen, eventueel onder begeleiding van een fysiotherapeut, en bij overgewicht proberen af te vallen. Overigens is afvallen vooral zinvol bij klachten van de onderste extremiteiten. Bij matige tot ernstige klachten dient een voorstel te worden gedaan voor farmacologische interventie. Er zijn geen formele studies uitgevoerd naar de behandeling van het artralgiesyndroom geïnduceerd door aromataseremmers. 14 Er kan gestart worden met het voorschrijven van paracetamol (3 dd mg). Mocht de patiënt nog steeds gewrichtsklachten hebben, dan kan er gekozen worden voor een NSAID (bijvoorbeeld naproxen 2 dd 500 mg) of een COX- 2-remmer (celecoxib 2 dd 100 mg) om directe pijnvermindering te bewerkstelligen. Alvorens deze behandeling in te stellen, is het belangrijk contraindicaties voor deze middelen uit te sluiten. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van NSAID s aan patiënten met een verhoogd risico op maaglijden of nierfunctiestoornissen. Zowel NSAID s als COX-2-remmers dragen een potentieel cardiovasculair risico met zich mee. 23 Mocht het gebruik van paracetamol alleen of een NSAID/COX-2- remmer alleen onvoldoende zijn, kan een combinatie worden voorgeschreven. 24 Ook kan een andere NSAID worden overwogen. Het wordt aanbevolen om de medicatie zodanig te titreren dat uiteindelijk de meest effectieve dosering wordt gebruikt, die de gewrichtsklachten onder controle houdt. Door met een hogere dosis analgetica te starten en geleidelijk te verlagen, merkt de patiënt dat er pijnvermindering optreedt en kunnen de dagelijkse activiteiten zo snel mogelijk worden hervat. Deze pijnvermindering stimuleert de patiënt ook door te gaan met het 206 V O L. 6 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

7 gebruik van de aromataseremmer. Het kan voorkomen dat gewrichtsklachten niet verbeteren ondanks het gebruik van medicatie. Overleg met een reumatoloog in deze gevallen is geïndiceerd. Bij artritis of het carpaletunnelsyndroom is het geven van een lokale injectie met corticosteroïden, al dan niet echogeleid, een optie. Bij een gering aantal patiënten zijn de klachten zodanig ernstig dat er gekozen wordt om de aromataseremmertherapie te staken. Uit de praktijk is gebleken dat het switchen naar een andere aromataseremmer kan leiden tot klachtenvermindering, hoewel het bewijs hiervoor ontbreekt. 15,25 Patiënten kunnen ook overstappen naar tamoxifen. Naast levensstijlaanpassingen, farmacologische interventie en het switchen naar tamoxifen is er nog weinig bekend over andere mogelijkheden om de gewrichtsklachten te behandelen. Voorlichting patiënt Bij de opzet van de eerste adjuvante fase III-studies met aromataseremmers bij postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelig mammacarcinoom zijn klachten van de gewrichten als bijwerking zeer waarschijnlijk ondergerapporteerd. Bij navraag op het spreekuur van de medisch oncoloog melden veel vrouwen lichte tot zelfs ernstige klachten. Het is belangrijk om de patiënt voorafgaand aan de behandeling met een aromataseremmer voor te lichten over het mogelijk optreden van stijfheid of pijn aan de gewrichten. Wanneer deze klachten daadwerkelijk optreden, kunnen adviezen worden gegeven voor beweging, eventueel aangevuld met oefeningen begeleid door een fysiotherapeut. Bij overgewicht zijn dieetadviezen wellicht zinvol. In de praktijk zullen vrouwen met geringe gewrichtsklachten de behandeling met aromataseremmers voortzetten. Bij matige tot ernstige klachten is farmacologische interventie aangewezen. Bij artritis en het carpaletunnelsyndroom, of bij verdenking daarop, bestaat er een indicatie voor verwijzing naar een reumatoloog. Conclusie Gewrichtsklachten zijn een bijwerking van de behandeling met aromataseremmers en vormen een bedreiging voor de therapietrouw. Aromataseremmers hebben echter in de adjuvante fase III-studies laten zien dat ze een grotere effectiviteit hebben dan tamoxifen. Daarom is het belangrijk dat door aromataseremmers geïnduceerde gewrichtsklachten Figuur 3. MRI-scan van de veranderingen in de synovia van de oppervlakkige en diepe flexoren van de vierde straal van de hand bij een patiënt tijdens de behandeling met een aromataseremmer. A. T2-gewogen opname met vetsuppressie voor aanvang van de behandeling. B. T2-gewogen opname met vetsuppressie 6 maanden na starten van de behandeling (pijl wijst naar ernstige tendosynoviale veranderingen). C. T1-gewogen opname met vetsuppressie 6 maanden na starten van de behandeling (pijl wijst naar postcontrast signaalversterking van de schacht van de vierde straal). Figuur 3 is met toestemming van de American Society of Clinical Oncology overgenomen uit referentie 16. tijdig en goed in kaart worden gebracht en effectief worden behandeld. Met het stappenplan beschreven in dit artikel wordt getracht om medisch oncologen en andere leden van het multidisciplinaire behandelteam een handvat te geven om hun patiënten te A B C N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 6 N R

8 indicatie voor aromataseremmerbehandeling voorlichting patiënte bestaande gewrichtsklachten uitvragen start aromataseremmerbehandeling ontstaan gewrichtsklachten of is er toename van bestaande gewrichtsklachten? ja nee bepaal ernst van de klachten met behulp van VAS gering bij volgende visite weer vragen naar gewrichtsklachten en therapietrouw matig/ernstig aanpassen levensstijl: oefeningen, afvallen, fysiotherapie paracetamol (3-4 dd mg) klachten onder controle? ja nee dosering verlagen tot effectieve dosis contra-indicatie NSAID/COX-2-remmer? ja nee switchen naar tamoxifen switchen naar andere aromataseremmer stop paracetamol, start NSAID, bijvoorbeeld naproxen (2 dd 500 mg) of COX-2-remmer (celecoxib 2 dd 100 mg) toevoegen paracetamol (3 dd mg) aan NSAID/COX-2-remmer of switchen naar andere NSAID (bijvoorbeeld ibuprofen 3 dd 600 mg) klachten onder controle? nee klachten onder controle? ja nee eventueel verwijzen naar reumatoloog ja dosering verlagen tot effectieve dosis Figuur 4. Stappenplan voor de behandeling van gewrichtsklachten geïnduceerd door aromataseremmers (afgeleid van Coleman et al.). 15 VAS=visueel analoge schaal, NSAID=niet-steroïdale anti-inflammatoire drug, COX=cyclo-oxygenase. 208 V O L. 6 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

9 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij vrouwen die aromataseremmers gebruiken, moet actief navraag worden gedaan naar het bestaan van gewrichtsklachten en de ernst van deze klachten. 2. Aromataseremmer-geïnduceerde gewrichtsklachten kunnen zich uiten als artralgie, artritis en/of het carpaletunnelsyndroom. 3. Gewrichtsklachten geïnduceerd door de behandeling met aromataseremmers kunnen worden onderdrukt door analgetica. 4. Het effectief verminderen van gewrichtsklachten maakt het patiënten mogelijk om de behandeling met aromataseremmers voort te zetten. 5. Bij verdenking op artritis of het carpaletunnelsyndroom bestaat er een indicatie voor verwijzing naar de reumatoloog. helpen bij het verminderen van de klachten en te stimuleren om de behandeling met aromataseremmers voort te zetten, teneinde de kans op terugkeer van mammacarcinoom te verkleinen. Referenties 1. Oncoline oncologische richtlijnen. Te raadplegen op (bekeken op 6 mei 2009). 2. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, Fini A, Paladini G, Mesiti M, et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol 2006;17 Suppl 7:vii Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 2007;369: Jakesz R, Jonat W, Gnant M, Mittlboeck M, Greil R, Tausch C, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005;366: Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Tobias JS. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008;9: Coates AS, Keshaviah A, Thürlimann B, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG J Clin Oncol 2007;25: Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005;97: Mouridsen HT. Incidence and management of side effects associated with aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of breast cancer in postmenopausal women. Curr Med Res Opin 2006;22: Conte PF, Frassoldati A. Aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: putting safety issues into perspective. Breast J 2007;13: Eastell R, Adams JE, Coleman RE, Howell A, Hannon RA, Cuzick J, et al. Effect of anastrozole on bone mineral density: 5-year results from the anastrozole, tamoxifen, alone or in combination trial J Clin Oncol 2008;26: Golding D, Wilson P. Rheumatism and the menopause. Practitioner 1989;233: Cecil RL, Archer BH. Arthritis of the menopause. JAMA 1925:84: Schaible HG, Schmelz M, Tegeder I. Pathophysiology and treatment of pain in joint disease. Adv Drug Deliv Rev 2006;58: Burstein HJ. Aromatase inhibitor-associated arthralgia syndrome. Breast 2007;16: Coleman RE, Bolten WW, Lansdown M, Dale S, Jackisch C, Merkel D, et al. Aromatase inhibitor-induced arthralgia: clinical experience and treatment recommendations. Cancer Treatment Rev 2008;34: Morales L, Pans S, Verschueren K, Van Calster B, Paridaens R, N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 6 N R

10 Westhovens R, et al. Prospective study to assess short-term intra-articular and tenosynovial changes in the aromatase inhibitor-associated arthralgia syndrome. J Clin Oncol 2008;26: Felson DT, Cummings SR. Aromatase inhibitors and the syndrome of arthralgias with estrogen deprivation. Arthritis Rheum 2005;52: Kidd BL. Osteoarthritis and joint pain. Pain 2006;123: Sestak I, Cuzick J, Sapunar F, Eastell R, Forbes JF, Bianco AR, et al. Risk factors for joint symptoms in patients enrolled in the ATAC trial: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol 2008;9: Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, et al. Results of the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365: Buzdar A, Howell A, Cuzick J, Wale C, Distler W, Hoctin- Boes G, et al. Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early stage breast cancer: long term safety analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2006;7: Cuzick J, Sestak I, Cella J, Fallowfield L. Treatmentemergent endocrine symptoms and the risk of breast cancer recurrence: a retrospective analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008;9: Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004;351: Hyllested M, Jones S, Pedersen JL, Kehlet H. Comparative effect of paracetamol, NSAIDs or their combination in postoperative pain management: a quality review. Br J Anaesth 2002:88; Briot K, Bastit L, Rotarsky M, Spaeth D, Tubiana M, Mauresan Kloos I, et al. Effects of switching aromatase inhibitors on arthralgia: the ATOLL study. Proceedings San Antonio Breast Cancer Society 2008; abstract Correspondentieadres Mw. prof. dr. E. Boven, internist-oncoloog VU medisch centrum Afdeling Geneeskundige Oncologie De Boelelaan HV Amsterdam adres: e.boven@vumc.nl Dhr. prof. dr. W.F. Lems, reumatoloog Afdeling Interne Geneeskunde Dhr. prof. dr. J.W.J. Bijlsma, reumatoloog Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Reumatologie Heidelberglaan CX Utrecht Dhr. prof. dr. J.W.R. Nortier, internist-oncoloog Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Klinische Oncologie Albinusdreef ZA Leiden Mw. dr. A. Jager, medisch oncoloog Erasmus MC- Daniel den Hoed Afdeling Medische Oncologie Groene Hilledijk EA Rotterdam Belangenconflict: de auteurs hebben een financiële vergoeding gekregen van AstraZeneca voor de artralgie-bijeenkomst. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Ontvangen 6 mei 2009, geaccepteerd 26 mei V O L. 6 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E