Biosimilars I. Even onder de motorkap II. Wat hebben we aan biosimilars? III. Controversen: Hoe gaan we er mee om

Transcriptie

1 NVFG Nieuwjaarsbijeenkomst Biosimilars: like of unlike? Zoetermeer, 28 januari 2016 Biosimilars I. Even onder de motorkap II. Wat hebben we aan biosimilars? III. Controversen: Hoe gaan we er mee om Arnold G. Vulto FCP, Ph.D. Hoogleraar Ziekenhuisfarmacie & Praktische Farmacotherapie Apotheek ErasmusMC, Rotterdam

2 Conflict of Interest Statement I declare no personal financial interest in any pharmaceutical bussiness I entertain friendly relationships with all innovative and generic / biosimilar companies (a.o. AbbVie, Amgen, Biogen, EGA, Hospira, Mundipharma, Roche, Sandoz) As a co-founder I have a societal but not financial - interest in the advocacy of cost-effective treatments via the Generics & Biosimilar Initiative (GaBI) My employer Erasmus University Hospital - receives any honoraria (advisory boards, speakers honoraria) if they let me speak at scientific or commercial meetings. 2

3 Wat wil ik in deze bijdrage bereiken? Dat U weet wat biosimilars zijn voor zover u dat nog niet wist, anders wellicht wat wetenswaardigheden Hoe ze worden gemaakt en geregistreerd als geneesmiddel Dat u weet waarom biosimilars interessant zijn voor de samenleving en voor u Dat u weet dat we biosimilars kunnen indelen in 3 generaties Dat u weet dat er discussie is over biosimilars Wat zijn de discussiepunten en waarom (geruchten Vs wetenschap)? Hoe daarmee om te gaan? 3

4 Agenda deel I Wat zijn biosimilars (even onder de motorkap) Waarom hebben we biosimilars: dynamiek in de markt Hoe worden biosimilars ontwikkeld? De registratie van biosimilars Drie generaties biosimilars 4

5 Wat zijn biosimilars-1? Biosimilars zijn versies van innovatieve biologische geneesmiddelen, die zijn gemaakt nadat de marktexclusiviteit van het innovative product is verlopen (EMA). Biosimilars worden door het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) beoordeeld op kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Omdat het biologische producten zijn, zijn zij niet identiek maar sterk gelijkend (similar) Zij worden tot de markt toegelaten als vaststaat dat evt. verschillen met het referentieproduct geen betekenisvolle gevolgen zal hebben voor patiënten

6 Wat zijn biosimilars-2? Daarom is de enige echte definitie: Een biosimilar is een geneesmiddel, dat als zodanig door de Europese Geneesmiddelenautoriteit (EMA) is geregistreerd. Dus: allerlei kopie-middelen die elders in de wereld bestaan zijn GEEN biosimilars, en verwijzing daarnaar is ONJUIST en verwarrend. 6

7 Wat is het verschil met generieke geneesmiddelen? Generiek middel Laag molecuulgewicht Productie chemisch Zuiver product (>99%) Identieke batches Laag immunogeen Relatief eenvoudige structuur Goed te karakteriseren Test: bioequivalentie Biosimilar Groot tot zeer groot molecuul Productie biologisch Isovormen Variatie tussen productiegangen Potentieel immunogeen Complexe structuur Moeilijk te karakteriseren Testen: Comparability excercise

8 Hoe worden biosimilars gemaakt? Reversed engineering en reversed body of evidence Bestaand middel ( referentie-product ) wordt uit elkaar gehaald en in detail gekarakteriseerd. Het zo gedefinieerde eiwit wordt gecloneerd in een celsysteem Honderden cellen worden geanalyseerd op beste gelijkenis De beste cel-molecuul combinaties worden verder uitgewerkt in een omvangrijke fysisch-chemische testbatterij Daarna verdere vergelijking in dierproeven en geavanceerde testsystemen Als gelijkenis > 99,9% zeker is, wordt in een kleine trial de gelijkenis bevestigd. Een beperkte trial wordt gedaan in een representatieve en gevoelige indicatie 8

9 Een nieuwe manier van geneesmiddelen ontwikkelen, waarin de comparability excercise centraal staat traditioneel biosimilar Clinical trials PK / PD Preclinical Analytic al (McAmish et al. CPT 2013) 9

10 Waarom zijn biosimilars interessant? De belofte van besparingen en betere toegankelijkheid Marktexclusiviteit leidt tot (extreem) hoge prijzen voor innovatieve geneesmiddelen Na verlopen van exclusiviteit brengen biosimilars marktwerking op gang Marktwerking leidt tot lagere prijzen en een betere toegankelijkheid tot die middelen Voor generieke geneesmiddelen is dat een eclatant succes

11 Voorbeeld temozolomide: generieke besparing in NL 2010: generiek komt op de markt Rode lijn: aantal gebruikers (rechts) Bauwe stippellijn: kosten (links) (Dylst, Vulto & Simoens, 2015)

12 Marktexclusiviteit die vervalt voor

13 Wat is het wezenlijke verschil? Bij een innovatief middel verkennen we onbekend terrein: Grote onzekerheid Onderzoek gericht op verkleinen van onzekerheid Bij biosimlars vergelijken we voortdurend met een middel dat we al jaar kennen Veel kleinere onzekerheid Onderzoek gericht op bevestigen gelijkaardigheid 13

14 Bijna alle grote farmaceutische industrieën ontwikkelen inmiddels biosimilars Amgen: 8 moleculen Biogen / Samsung: big five MSD Merck - Serono Sandoz: big five Sanofi TEVA: big five Hospira / Pfizer: big five Baxalta Boehringer Ingelheim big five Big Five : adalimumab, etanercept, infliximab, (rituximab,) trastuzumab 14

15 Drie generaties therapeutische eiwitten Generatie 1: substitutie producten, gelijkend op endogeen molekuul Hormonen zoals groeifactoren, insuline Effect relatief snel concreet meetbaar bij vrijwel iedereen Generatie 2: eiwitten met een gedefinieerd farmacologisch effect Bijv. TNF-alfa remmers Effect na enige tijd merkbaar, maar niet bij iedereen Generatie 3: eiwitten met een minder concreet klinisch effect Targeted therapies in de oncologie Effect is een statistische kans op langere termijn 15

16 Biosimilars toegelaten in de EU (1/1/2016)

17 Wat komt er nog aan? (in registratie bij EMA 11/1/2016) Etanercept Biogen inmiddels toegelaten (Jan 2016) Adalimumab (2x) Etanercept (1x) Infliximab (1x) Insuline glargine (1x) Peg-filgrastim (2x) Rituximab (1x)

18 Maar niet alles haalde de eindstreep. Biosimilar aanvragen afgewezen door de EMA - Alpheon (interferon alfa-2a, BioPartners) (June 2006) - Insulin Human Marvel (Marvel Life Sciences, 2007) - Biferonex (Interferon beta-1a) (Biopartners, February 2009) - Solumarv (humane insuline) (Marvel, November 2015) Vanwege een veelheid van redenen (zie EMA-website) 18

19 Wat hebben deze biosimilars ons gebracht? Belangrijke kostendaling van betrokken geneesmiddelen, zowel biosimilars als innovators, met minstens gelijkblijvende kwaliteit. Meer patiënten kunnen nu worden behandeld voor lagere kosten Er is ruimte gekomen voor nieuwe, innoverende middelen. Kortom: een win-win situatie 19

20 Granulocyte Colony Stimulating Factor (GCSF - filgrastim) in EU (source: IMS 2014) 20

21 Granulocyte Colony Stimulating Factor (GCSF - filgrastim) in Australia (source: IMS 2014) Over 5 years: 30% market expansion 13% cost reduction Amgen originator GCSF (Neupogen) Hospira biosimilar (Nivestim) Aspen (Teva) (Tevagrastim) Sandoz (Zarzio)

22 Succesverhalen: Noorwegen, Southampton Ingrediënten voor een succesvolle biosimilar strategie: Betrek alle relevante spelers (artsen, apothekers, patiënten, verpleging) Zorg voor goede voorlichting en duidelijke informatie vooraf Besteed aandacht aan twijfels en onzekerheden Creëer een win-win situatie Nederland als geheel is hier ver vanaf. Huidige aanpak van sommige verzekeraars is penny wise..

23 Infliximab biosimilar in Noorwegen Steinar Madsen, EGA Biosimilar Meeting

24 Marktaandeel biosimilar infliximab in Noorwegen (gebaseerd op aantallen verkochte vials) Steinar Madsen, EGA Biosimilar Meeting

25 Managed switching infliximab in IBD Southampton (UK) (courtesy Dr. Fraser Cummings) Zorgvuldige informatie en overeenstemming betrokken artsen Voldoende personeel om project uit te voeren Switch-plan in detail doorgesproken met IBD patiënten-panel Goede randvoorwaarden (registratie, monitoring) Besparingen werden deels geïnvesteerd in betere zorg (win-win) Tijdens uitvoering periodiek overleg met alle betrokkenen Dus: in goed overleg en niet top-down NICE Adoption Programme Biosimilar versions infliximab 31/7/2015

26 Managed switching infliximab in IBD Southampton (UK) (courtesy Dr. Fraser Cummings) Resultaten: Januari 2015: 350 IBD patiënten, waarvan 150 op infliximab April 2015: start Safe Switch Programma Juli 2015: alle 150 patienten overgezet van originator biosimilar infliximab. Slechts 2 patienten vroegen om een herziening Jaarlijkse besparing (naar NL maatstaven): ca. 1 miljoen En een betere kwaliteit van zorg! NICE Adoption Programme Biosimilar versions infliximab 31/7/2015

27 Biosimilar uptake als % van toegankelijke markt (2014)

28 Toename totaal-gebruik biosimilars in Europa (eenheid: behandeldagen; vergelijking 2006 en 2014) Verschillende patronen bij de verschillende moleculen GCSF: + 100% (marktaandeel biosimilars: 20%) Groeihormoon: +44% (marktaandeel biosimilar: 9%) Erythropoetin: + 16% (marktaandeel biosimilars: 15%) (Bron: IMS Health / EU commissie November 2015) 28

29 Opname van Biosimilars in Nederland (2014) Biosimilar Volume % van referentieprodu ct Biosimilar Volume % van produktgroep Opmerkingen Epoetine 35% 3% Verschuiving naar lang-werkend G-CSF (filgrastim) 39% 3% Verschuiving naar lang-werkend Groeihormoon 28% 14% Geen concurrentie op switchen Bron: IMS Health / EU CommissionNovember 2015

30 Top-10 biologische middelen Nederland naar omzet (2013, bron NZA) biological Kosten (M ) Exp. jaar biosimilar 1 Adalimumab ? 2 Etanercept Infliximab Trastuzumab ? 5 Rituximab ? 6 Alglucosidase (?)?? 7 Somatropine bevacizumab /2022?? 9 Ustekinumab > eculizumab (?) > 2020

31 Rekenvoorbeeld: Haalbare besparing met TNF-alfa blokkers Gezamenlijke kosten 2014: 507 miljoen (Remicade, Enbrel, Humira) Stel: 40% besparing na afloop marktexclusiviteit Goedkopere biosimilar Marktwerking: innovator wordt goedkoper Tegen 2019: structureel 200 miljoen besparing per jaar

32 Wat zijn de belangrijkste controversen? Zijn ze wel veilig? Extrapolatie van Indicaties Substitueerbaar of niet? 32

33 Zijn biosimilars veilig? Bij registratie moeten ze voldoen aan dezelfde kwaliteit- en veiligheidseisen als elk ander geneesmiddel. 33

34 Duidelijk concensus rapport van de EU commissie (April 2013) Quote: Biosimilars zijn in Europa in de klinische praktijk veilig gebruikt sinds

35 Wordt er met 2 maten gemeten? Waarom hebben dokters minder vertrouwen in geneesmiddelen, die als biosimilar zijn geregistreerd? Voorbeeld 1: Omniptrope is in de VS een generiek geneesmiddel (ANDA-route; beperkt PD onderzoek) dat veel wordt voorgeschreven; in de EU is hetzelfde product als biosimilar geregistreerd (met compleet vergelijkend klinisch pakket), met in veel landen maar weinig opname. Voorbeeld 2: De SC vormen van Herceptin en Mabthera waarvan de formulering volledig is veranderd, en die nu een andere toedienroute hebben, zijn geregistreerd met een biosimilar achtige abreviated pathway. Ondanks dat vinden zij gretig aftrek, zonder vragen of discussie. 35

36 Conclusie Er is een verontrustende selectieve acceptatie en vertrouwen in ons registratiesysteem. Waarom is dat? Regulators hebben voorschrijvers onvoldoende meegenomen in de ontwikkeling van dit nieuwe geneesmiddelontwikkelmodel. Daardoor ontstond er ruimte voor twijfel over de juistheid van ons registratiesysteem: medische professionals hielden vast aan oude waarden 36

37 Verwarrende terminologie.. Substitutie = het afleveren van een alternatief (bijv. biosmililar) zonder tussenkomst van de voorschrijver Interchangeability: US: onder alle condities uitwisselbaar, en impliceert substitueerbaar op individueel niveau EU: bij registratie op populatieniveau vastgesteld EMA gaat alleen over toelating, niet over uitwisselbaarheid of substitutie; dat is nationaal beleid. In Nederland wordt er niet gesubstitueerd 37

38 Randvoorwaarden gebruik biosimilars College ter Beoordeling van Geneesmiddelen Wetenschappelijke Verenigingen Informeren patient Terughoudendheid t.a.v. omzetten Vastleggen product (merk en batchnummer) Monitoren patient Gevolg: omzetten naar biosimilars is een last met alleen maar nadelen Administratieve randvoorwaarden ontbreken Verzekeraars zijn wellicht penny wise, maar pound foolish

39 De praktijk Voorschrijven biosimilars bij nieuwe patiënten: weinig bezwaren meer. Omzetten van bestaande patienten - afhankelijk van het ziekenhuis en de instelling van de voorschrijver nog wel terughoudendheid Stabiel omzetten is oplosbaar; knelpunt: registratie Heen en weer switchen lijkt om redenen van farmacovigilantie niet verstandig (lastig voor track-en-trace ) 39

40 Extrapolatie van Indicaties 40

41 Hoe kun je als EMA niet onderzochte indicaties toekennen? Dit is onderdeel van het similarity principle Als de biosimilar ècht similar is, zal het middel ook bij alle indicaties even goed werken, maar dat moet wel worden beargumenteerd. Sleutel is inzicht in het werkingsmechanisme bij de diverse indicaties Is dat mechanisme hetzelfde bij de verschillende indicaties? En spelen (kleine) vershillen in moleculen mogelijk een rol? Rol co-medicatie (bijv. MTX) Voor spelregels: EMA: richtlijn evaluatie biosimilar antibodies (2010) Health Canada: Klein et al. GaBI Journal,

42 Extrapolatie indicaties bij infliximab (bron: EPAR Remsina / Inflectra par ) Basis: review over werkingsmechanismen van Remicade bij de verschillende indicaties Werkingsmechanisme van infliximab is complex en deels onopgehelderd Hoofdwerking: binding aan soluble / transmembraan TNF Mogelijke andere mechanismen zoals directe cytotoxiciteit (ADCC) Bij inflammatoire darmziekten is onbekend welke mix van effecten essentieel is CT-P13 is vrijwel identiek aan Remicade Iets minder fucosylering, wat als klinisch niet relevant is beoordeeld In een in-vitro IBD model geen verschil CT-P13 en Remicade Wordt in post-marketing onderzoek nader vervolgd 42

43 Positie EMA Vs. Health Canada EMA is op basis van overlegd onderzoek overtuigd dat verschillen klinisch niet relevant zijn, en dat dit in komend patientenonderzoek zal worden bevestigd. IBD is daarom als geëxtrapoleerde indicatie toegelaten Health Canada is iets terughoudender IBD is nu nog niet als geëxtrapoleerde indicatie toegelaten in afwachting van het post-marketing onderzoek EMA opereert heel voorzichtig en science based 43

44 Voor het maken van keuzes heb je informatie nodig Biosimilars zijn niet identiek maar gelijkaardig Je wilt dus weten waar de verschillen zitten Het doorgronden van bioequivalentie en biosimilarity is niet eenvoudig Volledige uitwisselbaarheid van middelen moet eigenlijk dubbelblind worden onderzocht (ter vermijding van vooringenomenheid) Bij registratie van een nieuwe biosimilar is er, zoals bij elk nieuw geneesmiddel, een zekere mate van onzekerheid. Hoe zal het middel zich in de praktijk van alledag bij mijn patienten - gedragen? Dokters houden niet van onzekerheid Bij twijfel niet oversteken 44

45 Biosimilars creëren onzekerheid bij voorschrijvers Innovatieve middelen Bieden een duidelijk (al dan niet vermeend) voordeel Lossen een therapeutisch probleem op En daarom is de voorschrijver bereid een zeker risico te nemen Biosimilars Bieden voorschrijver en patiënt geen duidelijk voordeel Ze brengen mogelijk wel een risico met zich mee hoe klein ook Dokters en patiënten houden niet van gedoe met geneesmiddelen 45

46 Marktpartijen maken het er niet makkelijker op Innoverende industrie heeft grote belangen bij het in stand houden van de verkoop van hun patent-middel Zaaien direct of indirect twijfel: je weet maar nooit Hebben jarenlang geïnvesteerd in relaties met voorschrijvers Biosimilar industrie was initieel schaars met gedegen wetenschappelijke informatie, of het komt laat of het is in de literatuur nauwelijks terug te vinden Hebben kleinere marketing-budgetten Hebben in de regel nog geen relatie met voorschrijvers Het is een ongelijk speelveld 46

47 Switchen of niet is een kwestie van vertrouwen Waar zie ik dat marktsituatie niet goed is ingeschat? Registratieautoriteiten hebben robuuste procedures gebouwd, maar daarover niet gecommuniceerd met zorgprofessionals en patiënten Zaten in het defensief t.o.v. innoverende bedrijven Biosimilar-bedrijven hebben loyaliteit aan merkprodukt onderschat Ze gingen voor een geregistreerd product tegen een lagere prijs Er is onvoldoende gedaan om vertrouwen bij artsen en patiënten te vergroten en onzekerheid te verkleinen Het is meer een kwestie van communicatie dan van onderzoek 47

48 Hoe kunnen we vertrouwen in biosimilars vergroten? Verklein de informatiekloof Draag kennis over biosimilars actief uit De afgelopen 10 jaar is er geen enkel incident van betekenis geweest met biosimilars Beoordelingssysteem heeft naar verwachting gewerkt De gezaaide twijfel was niet terecht en is achterhaald Voorkom gedoe over switchen Overtuig voorschrijvers van de (financiele) voordelen voor ons allen zonder inleveren van kwaliteit (eerder tegendeel) Registries kunnen daaraan krachtige bijdrage leveren 48

49 Samenvatting Biosimilars voldoen aan alle kwaliteitseisen gelijk elk ander geneesmiddel. Daarom zijn ze zonder terughoudendheid geschikt voor patiëntenzorg Om voorbereid te zijn op onverwachte situaties is track and trace belangrijk Herhaald niet-gecontroleerd switchen is daarom geen goed idee - (ofschoon er geen wetenschappelijke argumenten voor zijn) Op dit moment vindt omzetting alleen plaats na overleg met de voorschrijver 49

50 Dank voor uw aandacht GaBI steunt kosten-effectief geneesmiddelengebruik Steunt U GaBI? Contact: a.vulto@erasmusmc.nl 50

51 51