Wat is een biosimilar?

Transcriptie

1 Wat is een biosimilar? Een kijkje onder de motorkap van Biosimilars Martin Favié, voorzitter BOGIN

2 Doel is om gelijkwaardigheid aan te tonen ten opzichte van referentie zodat bewezen effectiviteit en veiligheid van het referentie geneesmiddel ook geldt voor de biosimilar. (EMA) Inleiding Hoe wordt een biosimilar ontwikkeld? Wat zijn de vereisten? Hoe zit het met drug safety monitoring? Welke biosimilars zijn er nu?

3 Doel is om gelijkwaardigheid aan te tonen ten opzichte van referentie zodat bewezen effectiviteit en veiligheid van het referentie geneesmiddel ook geldt voor de biosimilar. (EMA) Inleiding Hoe wordt een biosimilar ontwikkeld? Wat zijn de vereisten? Hoe zit het met drug safety monitoring? Welke biosimilars zijn er op dit nu?

4 Trends Er komen ook steeds meer patiënten bij (vergrijzing) Er komen betere maar duurdere medicijnen op de markt De kosten van geneesmiddelen stijgen met meer dan > 1% Ondanks de kostenstijging willen we dat (dure) geneesmiddelen voor iedereen beschikbaar blijven en komen

5 Biologische producten BIOLOGICAL Gemaakt of afkomstig van levende organismen met behulp van biotechnologie ORIGINATOR BIOLOGICAL Als referentie geneesmiddel gebruikt voor de ontwikkeling van biosimilar geneesmiddelen BIOSIMILAR Biologicals die via een biosimilar pathway geregistreerd zijn Veel termen voor biosimilars: similar biological medicinal products, follow-on biologics (USA), subsequent entry biologics of similar biotherapeutic products. De best dekkende term is BIOGENERIEK

6 Wat is een biosimilar? Een Biosimilar is een geneesmiddel dat via het biosimilar pathway door de Europese Geneesmiddelenautoriteit (EMA) is geregistreerd. Een versie van een al geregistreerd biologisch geneesmiddel, waarbij gelijkwaardigheid is aangetoond door de gelijkwaardigheidsprocedure (comparability exercise): de fysischchemische en biologische eigenschappen vergeleken met het referentiegeneesmiddel, gecombineerd met een product specifiek klinisch onderzoeksprogramma. Het vergelijkend onderzoek toont aan dat het product geen relevante verschillen heeft voor wat betreft kwaliteit, veiligheid en effectiviteit. Dus: allerlei kopie middelen die elders in de wereld bestaan zijn GEEN biosimilars, en verwijzing daarnaar is ONJUIST.

7 Verschil generiek en biosimilar 20 jaar Generiek Aspirin Da 2 3 jaar ontwikkeltijd $1 2 miljoen ontwikkelkosten 20 jaar Biosimilar Epoetin Da 5 8 jaar ontwikkeltijd $10 40 miljoen ontwikkelkosten

8 Biosimilars in Europa Europa is koploper in ontwikkeling en registratie (acceptatie) van biosimilars in de wereld De eerste richtlijnen werden uitgebracht in 2005 De eerste biosimilar werd in 2006 goedgekeurd Op dit moment zijn er meer dan 20 biosimilars in Europa geregistreerd Insuline glargine Epoëtine (alfa, zeta) Filgrastim Follitropine alfa Infliximab Somatropine De eerste richtlijnen voor biosimilars in de VS werden in maart 2010 gepubliceerd De eerste goedgekeurd biosimilar in de VS (maart 2015) is filgrastim sndz (Sandoz). (de zogenoemde placeholder INN )

9 Biosimilars in trials Source: Decision Sciences Group September 30, 2015 by HCRI Staff

11 Productie biologische producten Biologische producten bestaan uit een mengsel van: Actief bestanddeel Product gerelateerde onzuiverheden (isovormen, onderdelen van het originele product.) Gastheercel geralateerde onzuiverheden: eiwitten, DNA, etc) Productieproces gerelateerde onzuiverheden (harsen, purificatie kolom oplosmiddelen ) Het registratie dossier moet aantonen dat de producent voldoende kennis heeft over en strikt controleert op de hoeveelheid van bovenstaande aanwezige stoffen in het product.

12 Biologische producten worden geproduceerd uit genetisch gemodificeerde levende organismen (niet chemische synthese) In gastheercellen (bijvoorbeeld bacterie, gist of zoogdiercellijn) wordt DNA (gen of meerdere genen) voor het biologisch product ingebracht De cellen worden onder gecontroleerde omstandigheden gekweekt (fermentatie) De cellen produceren het biologische product Uit de gekweekte cellen wordt het product geïsoleerd (door diverse zuiveringsstappen) Het product wordt geconserveerd en/ of verpakt (flacon, spuit,cartridge).

13 Productieproces biologicals 1 Code (DNA met gen of genen) voor het biologisch product wordt in de bacterie, gist of cellijn ingebracht Bacterie, gist of cellijn (bv E. coli) DNA code voor biologisch product + 3. Cellen worden geoogst Inclusief het biologisch product Centrifuge 4. Opwerken van het product DNA code 2. Opkweken van de cellen in een moderne bioreactor De cellen produceren het biologisch product Isoleren en zuiveren van het product, op basis van state-of-the-art technolologieen zoals chromatografie, kristallisatie, ultrafiltratie, etc. met als eindproduct een hoogwaardig biologisch product E. coli cells 5. Eindproduct en toedieningssysteem Bioreactor (kweekvat) Uitvullen & geschikt maken met bv conserveringsmiddelen voor gebruik Verpakken in een geschikt toedieningssysteem

14 Productie volgorde in het maken van een biologisch product Cell culture = celcultuur Fermentation = opkweken Harvesting = oogsten Purification = zuiveren Formulation = maken van eindproduct Finished medicinal product = geneesmiddel

15 Fases in ontwikkeling van een biosimilar product Bepaal en analyseer het referentieproduct Ontwikkel het productieproces en daarmee het product (development by design) Bevestig gelijkwaardigheid van biosimilar ten opzichte van het referentie product QUALITY gelijkwaardigheid op: Fysicochemische eigenschappen Biologische eigenschappen (bijvoorbeeld receptorbindingsassays) Niet klinische gelijkwaardigheid op: Pharmacokinetiek/pharmacodynamiek studies in geschikte diermodellen Toxiciteitstests, locale verdraagbaarheid BIJ AANGETOONDE GELIJKWAARDIGHEID HIERBOVEN: Klinische gelijkwaardigheid in vantevoren gedefinieerde gevoelige populatie: Farmacokinetische/farmacodynamische analyse bij mensen Klinische studies om effectiviteit en veiligheidprofiel te bevestigen

16 Doel is om gelijkwaardigheid aan te tonen ten opzichte van referentie zodat bewezen effectiviteit en veiligheid van het referentie geneesmiddel ook geldt voor de biosimilar. (EMA) Inleiding Hoe wordt een biosimilar ontwikkeld? Wat zijn de vereisten? Hoe zit het met drug safety monitoring? Welke biosimilars zijn er momenteel?

17 Principes van de biosimilar registratie. Bron: EMA Guidelines on similar biological medicinal products Doel is om gelijkwaardigheid aan te tonen ten opzichte van referentie zodat bewezen effectiviteit en veiligheid van het referentie geneesmiddel ook geldt voor de biosimilar. Stap 1 is de fysicochemische en biologische vergelijking. Eventuele verschillen bepalen welke en hoeveel non clinical, in vivo en klinische studies nodig zijn voor voldoende bewijs van gelijkwaardigheid Het doel van klinische studies is om eventuele kleine verschillen te adresseren en om gelijkwaardige klinische prestatie te bevestigen. Als er relevante verschillen blijken kan een gewone biological registratie overwogen worden. Het uiteindelijke doel van de gelijkwaardigheidsprocedure is om alle relevante verschillen uit te sluiten.

18 De comparability exercise = gelijkwaardigheidsprocedure Een originator ontwikkelt, de biosimilar vergelijkt Referentie product Bestaande wetenschappelijke kennis Gelijkwaardigheids procedure Biosimilar product Het primaire doel van de beoordeling : Doel biosimilar is om gelijkwaardigheid aan te tonen ten opzichte van referentie zodat bewezen effectiviteit en veiligheid van het referentie geneesmiddel ook geldt voor de biosimilar. (EMA) Als het niet gelijkwaardig is, dan is het een nieuwe biological

19 Hoe ziet het registratieproces bij de EMA eruit? ( strikte eisen) Meeste onderzoeken Kwaliteit + GMP inspecties In vitro studies Niet klinisch In vivo studies Nieuwe biologic Biosimilar * Uitgebreid vergelijkend * Uitgebreid vergelijkend * Uitgebreid vergelijkend Fase I Farmacokinetiek vergelijkend Farmacodynamiek vergelijkend Klinisch Fase II NIET Fase III Klinische effectiviteit Klinische veiligheid *meest gevoelige indicatie(s) * Uitgebreid vergelijkend Farmacovigilantie

20 Fase 2 onderzoek Dose-finding: Onderzoeken die bepalen welke doseringen voor het product effectief zijn en binnen de veilige range. Werkt het molecuul bij de bedoelde indicatie? Wat is de optimale dosering? Wanneer treden welke bijwerkingen op? Wanneer is het molecuul toxisch? Bij biosimilars reeds bekend dus zinloos en niet ethisch

21 Extrapolatie van indicaties Als biosimilariteit in één indicatie is aangetoond kan extrapolatie naar andere indicaties geaccepteerd worden (als er een goede wetenschappelijke onderbouwing is) (EMA) Biosimilars bevestigen veiligheid en werkzaamheid dus vaak in de meest gevoelige indicatie

23 Kwaliteitsborging van biologische geneesmiddelen GMP (Good Manufacturing Practice) eisen gelden voor alle biologische producten: originator producten & biosimilars. EMA coordineerd en uitgevoerd door National Regulatory Agencies (in NL het CBG) Biosimilar medicines are usually better characterized than their reference products were characterized at the time of their approval 10 to 20 years earlier. (EGA Handbook) Verschillen die een voordeel kunnen geven t.a.v. veiligheid (bijvoorbeeld minder onzuiverheden of lagere immuniciteit) moeten gemeld worden, maar sluiten biosimilarity niet uit (EGA) Een biosimilar net zo veilig en effectief óf nog veiliger

24 Veranderingen in het productieproces De eerste recombinant eiwitten werden in 1987 geregistreerd. Productieproces veranderingen gedurende de lifecycle. Voor elke verandering moet een dossier ingediend worden bij de registratie autoriteiten ter evaluatie (wat overigens niet openbaar gemaakt wordt).

25 Productieproces veranderingen van biologicals Expressie (productie) systeem Master cell bank: Een nieuwe cell bank (Afstammend van een bestaande cellijn of de originele kloon) Grondstof verandering Bewaarcondities Werkende cell bank: Productie veranderingen: grondstof verandering (bij het groeiproces), nieuwe productiemethode Bewaarcondities Purificatie proces Kolom / hars verandering Maat van de kolom, leverancier, schoonmaak en bewaar condities Reagentia Nieuwe leverancier, vervanging van grondstoffen Purificatie protocol toevoeging, vervanging, eliminatie van en specifieke stap Schaalgrootte van het purificatie proces Verandering of toevoeging van een purificatie plaats / faciliteit Apparatuur Groeiproces Grondstoffen: nieuwe aanbieder, nieuwe specificaties, toevoeging/vervanging/ verwijdering van grondstoffen, medium samenstelling Cel cultuur condities ( ph, zuurstof, temperatuur ) Schaal van het groeiproces / cel cultuur Apparatuur Verandering of een nieuwe groei locatie / faciliteit Formulering en vullen Hulpstoffen (Excipent) Materialen (Equipment) Veranderingen in het bereidingsprotocol Het wassen / spoelen Wijzigingen op productie site Vervoercondities Werkzame stof Batch definitie Shelf life Verpakking Vervoerscondities / bewaarconditities

26 Modificaties / Wijzigingen Kleine fabricage-veranderingen kunnen resulteren in significante veranderingen in het kwaliteitsprofiel van het product. De mogelijke veranderingen met betrekking tot kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het product worden gedefinieerd in mogelijke consequenties voor de patiënt Gelijkwaardheid van het geregistreerde biologisch product moet worden aangetoond om als het zelfde product beschikbaar te blijven

27 Significante variabiliteit tussen batches bestaat The Process is the Product Overgenomen uit: Schiestl, M. et al., Nature Biotechnology 29, , 2011

28 Variatie bij originator Datum licentie EU Elke biological ondergaat productieveranderingen vanaf de introductie

30 Pharmacovigilance Wettelijke verplichting voor farmaceutische bedrijven: voortdurend toezicht op het gebruik & effecten van geneesmiddelen Bijwerkingen Risk Management Plan (RMP) Een integraal onderdeel van de Marketing Authorization Wordt afgestemd met EMA Beschrijft hoe de fabrikant zal toezien op potentiële of bekende lacunes in de kennis om het risico van het geneesmiddel te minimaliseren Periodic Safety Update Reports (PSUR): om elke verandering en risico's van het geneesmiddel te detecteren Post Authorization Safety Studies (PASS) Continue monitoring EudraVigilance : European Union Drug Regulating Authorities Pharmacovigilance

31 Risk Management Plans en Farmacovigilantie Voor biosimilars gelden dezelfde regels als voor andere biologicals. Melding van bijwerkingen moet worden gedaan bij het Lareb. Arts Apotheker Patient In de melding moet INN, merknaam en batchnummer opgegeven worden Registratie bijwerkingen EudraVigilance, (EMA) De verwachting is dat er weinig onverwachte bijwerkingen zullen zijn voor biosimilars. Onverwachte of ernstige bijwerkingen zijn een groter risico bij nieuwe biologicals waarvan nog geen real market data bekend zijn.

32 Tracebility Zelfde regels voor alle biologische geneesmiddelen. Van belang als er in een batch een acuut probleem is (gezondheidsrisico! ). Hypothetische discussie? Bijwerking vaak voor alle producten. Langer termijn bijwerking: alleen weten wie het product heeft gehad.

33 Doel is om gelijkwaardigheid aan te tonen ten opzichte van referentie zodat bewezen effectiviteit en veiligheid van het referentie geneesmiddel ook geldt voor de biosimilar. (EMA) Inleiding Hoe wordt een biosimilar ontwikkeld? Wat zijn de vereisten? Hoe zit het met drug safety monitoring? Welke biosimilars zijn er momenteel?

34 Verloop patent best-selling" biologicals

35 Ongelijkheid in toegang biologische producten in Europa

36 Anti TNF α: nr 1 farmaceutische kosten Dutch annual spending by therapy area MAT August 2014; pharmacists prices L04B ANTI-TNF PRODUCTEN L01G MONOCLONALE ANTILICHAMEN ANTINEOPLASTISCH R03F COMBINATIES VAN BETA 2 - STIMULERENDE PREPARATEN MET CORTICOSTEROIDEN J05C ANTI-HIV PREPARATEN A10C HUMANE INSULINES EN ANALOGEN L04X OVERIGE IMMUNOSUPPRESSIVA

37 Conclusie Ondanks de hoge kosten willen we dat (dure) geneesmiddelen voor iedereen beschikbaar blijven en komen Biosimilars zijn belangrijk om financiële ruimte te creëren voor innovatieve geneesmiddelen en andere zorg Biosimilars zijn geregistreerd via de biosimilar pathway. Doel is het aantonen van gelijkwaardigheid (Comparability Exercise) door vergelijkend onderzoek zodat bewezen effectiviteit en veiligheid van het referentie geneesmiddel ook geldt voor de biosimilar. (EMA) Na een wijziging moet élk geregistreerde biologische geneesmiddelen hun gelijkwaardigheid aantonen om als het zelfde product beschikbaar te blijven. Worden zo biosimilar van zichzelf. Kwaliteitsborging en PV is voor biologicals en biosimilars gelijk.

38 Dank voor uw aandacht!

39 Kosten in de zorg

40 Stijging zorguitgaven harder dan Bbp

41 Zorglasten per Nederlander zijn gestegen naar > 5000,-