Geen indicatie voor trombofilieonderzoek bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie en hun familieleden

Transcriptie

1 4 Bijlsma JWJ, Putte LBA van de. Niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID s) met minder bijwerkingen door selectieve remming van cyclo-oxygenase-2. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastro-intestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. The VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343: Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284: Cannon GW, Caldwell JR, Holt P, McLean B, Seidenberg B, Bolognese J, et al. Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac sodium: results of a one-year, randomized, clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee and hip. Rofecoxib Phase III Protocol 035 Study Group. Arthritis Rheum 2000;43: Emery P, Zeidler H, Kvien TK, Guslandi M, Naudin R, Stead H, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999; 354: Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, Putte LBA van de. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthritis Rheum 2000;43: Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers BJ, Bittman RM, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995;123: Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, Racz I, Howard JM, Rensburg CJ van, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998; 338: Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, Walker DG, Barkun A, Swannell AJ, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med 1998;338: Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, Harper SE, Zhao PL, Quan H, et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999;282: Steen KSS, Lems WF, Aertsen J, Bezemer D, Dijkmans BAC. Incidence of clinically manifest ulcers and its complications in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60: Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, Ryan CF, Buechel KL, Lambrecht LJ, et al. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;133: Bombardier C, Lane L, Reicin A, Watson D, Ramey DR, Reagan P, et al. Fewer gastrointestinal protective agents, procedures, and hospitalisation with rofecoxib versus naproxen in the vigor study [abstract]. Arthritis Rheum 2000;43 Suppl 9: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2000; 43: Aanvaard op 22 maart 2001 Capita selecta Geen indicatie voor trombofilieonderzoek bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie en hun familieleden s.middeldorp, m.h.prins en h.r.büller De kennis van aandoeningen die gepaard gaan met een verhoogd risico op veneuze trombose en longembolieën vaak zijn die erfelijk is het laatste decennium sterk toegenomen. De term trombofilie werd in 1965 geïntroduceerd door Egeberg, naar aanleiding van een familie met een sterke tromboseneiging, waarin hij bij de aangedane familieleden een deficiëntie van antitrombine had aangetoond. 1 Inmiddels wordt de term gebruikt voor zowel erfelijke als verworven (laboratorium)afwijkingen die gepaard gaan met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie. In de jaren tachtig van de vorige eeuw werden familiair voorkomende deficiënties van twee andere natuurlijke stollingsremmende eiwitten, namelijk proteïne C en proteïne S, als risicofactoren voor veneuze trombo-embolie ontdekt. Academisch Medisch Centrum, Postbus , 1100 DD Amsterdam. Afd. Vasculaire Geneeskunde: mw.dr.s.middeldorp en prof.dr.h.r. Büller, internisten. Afd. Klinische Epidemiologie en Biostatistiek: dr.m.h.prins, internist. Correspondentieadres: mw.dr.s.middeldorp (s.middeldorp@amc.uva.nl). samenvatting Bij 70 tot 80% van de patiënten met veneuze trombo-embolie kan een trombofiliedefect worden aangetoond. De belangrijkste aandoeningen zijn: antistoffen tegen fosfolipiden of lupus anticoagulans, factor-v-leiden-mutatie, protrombinemutatie, milde hyperhomocysteïnemie, en verhoogde factor-viiispiegels. Zeldzaam zijn antitrombine-, proteïne-c- en proteïne- S-deficiëntie. Of trombofilieonderzoek bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie zinvol is, hangt af van de eventuele voordelen voor de patiënt zelf, of voor diens familieleden. Thans is er onvoldoende grond om te stellen dat patiënten met een trombofiliedefect een nadrukkelijk hoger risico op recidief van veneuze trombo-embolie hebben dan trombosepatiënten zonder trombofiliedefect. De absolute risico s van veneuze trombo-embolie bij asymptomatische familieleden met een trombofilieafwijking zijn te laag om te leiden tot het propageren van algemene familiescreening. Derhalve is terughoudendheid met betrekking tot trombofiliescreening bij idiopathische veneuze trombo-embolie gerechtvaardigd. Ned Tijdschr Geneeskd juni;145(22) 1047

2 Prevalenties van trombofiliedefecten. Deficiënties van één van deze drie genoemde stollingsremmers waren zeldzaam en konden bij nog geen 10% van een groep opeenvolgende patiënten met veneuze trombose worden aangetoond. 2 Antistoffen tegen fosfolipiden of lupus anticoagulans kunnen worden aangetoond bij 8 tot 17% van de onderzochte trombosepatiënten. 3 4 Met de ontdekking van de erfelijke resistentie van stollingsfactor V tegen de inactiverende werking van proteïne C (zogenaamde APC-resistentie), 5 meestal veroorzaakt door de factor-v-leiden-mutatie, 6 alsook van de protrombine G A-mutatie, 7 milde hyperhomocysteïnemie, 8 en een soms in familiair verband voorkomende verhoging van de waarden van stollingsfactor VIII, 9 is veneuze trombo-embolie met een aantoonbaar onderliggend trombofiliedefect een frequent voorkomende diagnose geworden. De prevalenties van de thans bekende defecten bij ongeselecteerde patiënten met veneuze tromboembolie bedragen ongeveer 20% voor de factor-v- Leiden-mutatie, 5% voor de protrombinemutatie, 20% voor milde hyperhomocysteïnemie, en 25% voor verhoogde factor-viii-spiegels. Doordat deze aandoeningen zo frequent voorkomen, worden ook combinaties vaak gezien. Met de toename van de (bekende) prevalentie is trombofilie van een academische kwestie een aandoening geworden waar internisten, huisartsen, gynaecologen en andere specialisten geregeld mee te maken krijgen. In dit artikel gaan wij in op de vraag of trombofilieonderzoek noodzakelijk is bij patiënten met een eerste episode van idiopathische veneuze trombo-embolie, waarbij met die laatste aanduiding wordt bedoeld dat er geen uitlokkende exogene risicofactoren zoals een operatie, trauma of immobilisatie, zwangerschap of partus, gebruik van hormonale preparaten, of een maligniteit aanwezig zijn. Dat deze vraag niet eenvoudig te beantwoorden is, blijkt onder meer uit het feit dat in de CBO-consensus Diepe veneuze trombose en longembolie van december 1998 tegenstrijdige adviezen worden gegeven Enerzijds wordt in het hoofdstuk Preventie gesteld dat de aanwezigheid van een trombofiliedefect consequenties kan hebben voor het beleid gedurende toekomstige risicoperioden en de duur van antistolling kan beïnvloeden ; anderzijds wordt in het hoofdstuk Behandeling gesteld dat er onvoldoende gegevens zijn om bij patiënten met een bekende erfelijke risicofactor voor veneuze trombo-embolie een ander beleid te voeren dan bij patiënten zonder een dergelijke risicofactor. Wanneer wordt uitgegaan van het adagium in dubio abstine is trombofilieonderzoek uitsluitend gerechtvaardigd indien hiermee evidente voordelen te behalen zijn. Voordelen en nadelen van het aantonen van een defect. Een mogelijk voordeel van het aantonen van een trombofiliedefect bij een patiënt met idiopathische veneuze trombose of longembolieën is allereerst de eventuele therapeutische consequentie die dit heeft voor de patiënt zelf. Daarnaast is het, zeker indien er geen exogene risicofactoren als uitlokkend moment voor de veneuze trombo-embolie kunnen worden aangewezen, voor zowel patiënt als arts prettig om een foutje in het stollingssysteem aan te kunnen wijzen als oorzaak. Tenslotte is er een potentieel voordeel te behalen met verbetering van de preventie van veneuze trombo-embolie bij familieleden van de patiënt. Hiertegenover staan echter nadelen van identificatie van een trombofiliedefect, zoals de psychosociale belasting die dragerschap van een erfelijke afwijking voor de patiënt en diens familieleden kan betekenen. Eventuele (profylactische) behandeling met anticoagulantia geeft een risico op bijwerkingen, terwijl het afzien van het gebruik van orale anticonceptiva zou kunnen leiden tot een toename van ongewenste zwangerschappen. Het identificeren van een trombofiliedefect kan vervelende maatschappelijke gevolgen hebben, waarbij gedacht moet worden aan moeilijkheden bij het verkrijgen van een ziektekosten-, levens- of arbeidsongeschiktheidsverzekering. Indien de voordelen opwegen tegen de nadelen, zou een formele kosten-batenanalyse moeten worden uitgevoerd, omdat trombofilieonderzoek kostbaar is. therapeutische consequenties van een trombofiliedefect bij idiopathische veneuze trombo-embolie De optimale duur van secundaire antistollingsprofylaxe van veneuze trombo-embolie hangt af van het absolute risico op een recidief na staken ervan. Dit recidiefrisico moet worden afgewogen tegen de kans op complicaties als gevolg van de behandeling. Daarnaast kan de voorkeur van de patiënt een belangrijke rol spelen bij de beslissing om de behandeling met anticoagulantia te staken of te continueren. 12 Het risico op recidief van veneuze trombo-embolie. De initiële behandeling van veneuze trombo-embolie na een eerste episode bestaat uit toediening van (laagmoleculairgewicht)heparine gedurende tenminste 5 dagen en toediening van cumarinederivaten totdat een international normalized ratio (INR) is bereikt tussen de 2,0 en 3,0. Volgens de Nederlandse consensus bedraagt de optimale duur van de behandeling met orale anticoagulantia na een idiopathische veneuze trombo-embolie 3 tot maanden. Een belangrijke determinant van het recidiefrisico is de aanwezigheid van een uitlokkende factor voor de veneuze trombo-embolie. Patiënten met een eerste veneuze trombo-embolie die werd uitgelokt door een voorbijgaande risicofactor, bijvoorbeeld een chirurgische ingreep, hebben een beduidend lager risico op een recidief dan patiënten bij wie de veneuze trombo-embolie spontaan optrad de zogenaamde idiopathische veneuze trombo-embolie. Het risico op recidief van veneuze trombo-embolie in het algemeen is onderzocht in een aantal gerandomiseerde onderzoeken waarbij de duur van de behandeling met cumarinederivaten varieerde van 4 weken tot 27 maanden. Hoewel de meeste onderzoeken een redelijk homogene patiëntenpopulatie leken te omvatten, was er een enorme spreiding in de uitkomsten: het recidiefrisico na een eerste episode van idiopathische veneuze trombo-embolie liep uiteen van ongeveer 12% in 2 jaar, 1048 Ned Tijdschr Geneeskd juni;145(22)

3 tot niet minder dan 27% per patiëntjaar na staken van de antistollingsbehandeling Eén van deze onderzoeken toonde bovendien aan dat cumarinederivaten weliswaar zeer effectief zijn in het voorkómen van trombose terwijl de patiënt deze medicijnen gebruikt, maar dat na staken van de antistollingsbehandeling een inhaaleffect optreedt, zodat het aantal recidieven bij de follow-up na 2 jaar in de groep die 3 maanden was behandeld gelijk was aan het aantal in de groep die een jaar was behandeld. 16 Hieruit zou geconcludeerd kunnen worden dat antistollingsbehandeling het recidief niet voorkómt, maar slechts uitstelt. Geen duidelijk verhoogd risico op recidief van veneuze trombo-embolie bij patiënten met trombofilie. Hoewel het theoretisch voor de hand lijkt te liggen dat erfelijke trombofilie een risicofactor voor recidieftrombose is, zijn de onderzoeksresultaten hierover beslist niet eenduidig. Inmiddels is de prevalente factor-v-leidenmutatie het meest bestudeerd. Slechts in 2 onderzoeken heeft men kunnen aantonen dat het recidiefrisico op veneuze trombo-embolie bij dragers vergeleken met nietdragers van de mutatie significant verhoogd is, terwijl dit in 4 andere onderzoeken niet werd gevonden Overigens worden alle onderzoeken beperkt door het relatief kleine aantal patiënten dat werd bestudeerd; verder werden sommige uitgevoerd in sterk geselecteerde patiëntenpopulaties, zodat de eventuele gelijktijdige overerving van andere, nog onbekende, trombofiliedefecten de resultaten kan hebben verstoord. Wel wordt het absolute recidiefrisico bij dragers van de factor-v- Leiden-mutatie in de diverse onderzoeken vrij consistent geschat op ongeveer 5% per jaar, of er nu een uitlokkende factor is geweest of niet. Dit komt ongeveer overeen met de laagste gevonden incidentie na een idiopathische veneuze trombo-embolie in de gerandomiseerde trials. Ofschoon van oudsher wordt verondersteld dat patiënten met antitrombine-, proteïne-c- of proteïne-s-deficiëntie een hoog risico op recidiverende veneuze trombo-embolie hebben, is het absolute recidiefrisico slechts in 2 retrospectieve onderzoeken onderzocht; daarin waren de recidiefincidenties 4,8% en 10% per jaar De weinige gegevens die bekend zijn over de protrombinemutatie laten geen verschil tussen aangedane en nietaangedane personen zien, 25 terwijl er voor milde hyperhomocysteïnemie en een verhoogde plasmaspiegel van factor VIII mogelijk wel een verschil is Schattingen van het recidiefrisico bij personen met combinaties van defecten ontbreken. Wij concluderen dat er thans onvoldoende grond is om te stellen dat patiënten met een trombofiliedefect een nadrukkelijk hoger risico op recidief van veneuze trombo-embolie hebben dan patiënten bij wie zo n defect niet kan worden aangetoond. Het risico op bloedingen door orale anticoagulantia. Het bloedingsrisico tijdens gebruik van cumarinederivaten is goed gedocumenteerd; het bedraagt 1 tot 2% per jaar voor ernstige bloedingen, en ongeveer 5 tot 10% per jaar voor minder ernstige bloedingen Ernstige bloedingen zijn in ongeveer een kwart van de gevallen letaal of hebben blijvende restgevolgen (met name intracraniële bloedingen). Het bloedingsrisico is het hoogst in de eerste maanden van gebruik, en cumuleert met langer gebruik. Risicofactoren voor het krijgen van bloedingen bij antistollingsbehandeling zijn vooral toenemende leeftijd en het hebben van een maligniteit. De voorkeur van de patiënt ten aanzien van antistollingsbehandeling. De kwaliteit van leven wordt beïnvloed door gebruik van orale anticoagulantia. Dit hangt samen met de hinder die patiënten kunnen ondervinden van (kleine) bloedingen, de noodzaak van controle en het moeten innemen van medicijnen. De mate waarin de kwaliteit van leven wordt beïnvloed, varieert echter van patiënt tot patiënt. Terwijl sommige patiënten vooral hinder ondervinden van de genoemde zaken, gaat het staken van antistollingsprofylaxe bij anderen juist gepaard met een sterke angst voor recidief van veneuze trombo-embolie. In een besliskundige analyse aangaande de optimale duur van antistollingstherapie bij patiënten met de factor-v-leiden-mutatie, waarin niet alleen het risico op recidief van veneuze trombo-embolie en het risico op bloedingen door antistollingsbehandeling werden meegenomen, maar ook het verlies van kwaliteit van leven door blijvende gevolgen van één van deze aandoeningen (bijvoorbeeld posttrombotisch syndroom of hersenbloeding), werd gevonden dat bij deze patiënten verlengde duur van antistollingstherapie tot 2 jaar na de eerste trombose mogelijk gerechtvaardigd is. 30 Echter, indien in een dergelijke beslisanalyse gevarieerd zou worden met de factor mate waarin een individu kwaliteit van leven inboet door gebruik van anticoagulantia, zou dit een grote invloed hebben op de optimale duur van antistollingstherapie. 31 Wij concluderen dat er op dit moment geen overtuigende argumenten zijn om de behandeling met orale anticoagulantia na een eerste idiopathische veneuze trombo-embolie bij patiënten met een aangetoond trombofiliedefect langer dan 6 maanden voort te zetten. Derhalve is het niet noodzakelijk om met dit doel onderzoek naar een eventueel trombofiliedefect te verrichten. familieonderzoek Een andere reden om patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie te onderzoeken op trombofilie is het potentiële voordeel voor hun familieleden. De vraag of familieonderzoek noodzakelijk is indien een propositus is geïdentificeerd, kan in ieder geval voor de factor- V-Leiden-mutatie redelijk goed worden beantwoord: in een groot retrospectief onderzoek naar het risico op veneuze trombo-embolie bij familieleden bedroeg dit risico 0,5% per jaar, met een jaarlijkse incidentie van 0,25% in de jongste tot 1,1% in de oudere leeftijdscategorie. 32 Ook de incidenties per risicoverhogende situatie konden worden geschat: ongeveer 2% per operatie (met standaardprofylaxe), 0,5% per jaar bij gebruik van de orale anticonceptiepil, en 2% per zwangerschap (waarvan 80% trombo-embolieën post partum). Voor de zeldzamere antitrombine-, proteïne-c- en proteïne-s-deficiënties werden in een vergelijkbaar familieonderzoek circa tweevoudig verhoogde incidenties gevonden. 33 Deze ri- Ned Tijdschr Geneeskd juni;145(22) 1049

4 sico s lijken niet hoog genoeg om te leiden tot het propageren van antistollingsprofylaxe en familiescreening, hoewel de hoogte van het risico dat acceptabel wordt geacht uiteraard voor discussie vatbaar is. consequenties voor de praktijk Op dit moment is terughoudendheid met betrekking tot trombofiliescreening bij idiopathische veneuze tromboembolie gerechtvaardigd, in verband met het ontbreken van evidente voordelen voor de patiënt zelf of diens familieleden van de resultaten van de screening. De klinische werkelijkheid is soms echter anders. Wanneer een patiënt wenst te weten waar de tromboseaanleg vandaan komt, wanneer er een ongewone familieanamnese is, of wanneer een andere gevolgtrekking zoals het stoppen met de pil door aangedane vrouwelijke familieleden wordt overwogen, kan men besluiten om toch trombofilieonderzoek te doen. Welke gevolgen het aantonen van een afwijking dient te hebben, moet men echter aan de hand van grondige en actuele kennis van zaken beslissen. abstract No indication for thrombophilia screening in patients with idiopathic venous thromboembolism and their relatives In 70% to 80% of patients with venous thromboembolism, a thrombophilic defect can be identified. The most important defects are: antibodies to phospholipids or lupus anticoagulans, mutation of factor V Leiden, prothrombin mutation, mild hyperhomocysteinaemia, and increased factor VIII levels. Deficiencies of antithrombin, protein C or protein S are rare. Whether or not screening for thrombophilia in patients with idiopathic venous thromboembolism is justified, depends on the potential benefits for the patients, or their relatives. At present, patients with a thrombophilic defect do not appear to have a much higher risk for recurrent venous thromboembolism, than patients with thrombosis but without a defect. The absolute risks of venous thromboembolism in asymptomatic relatives with a thrombophilic defect are too low to justify initiating a general policy of family screening. In conclusion, a conservative approach towards thrombophilia screening in idiopathic venous thromboembolism is warranted. literatuur 1 Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965;13: Heijboer H, Brandjes DP, Büller HR, Sturk A, Cate JW ten. Deficiencies of coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1990;323: Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, Donovan D, Moffatt K, Johnston M, et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. Blood 1995;86: Simioni P, Prandoni P, Zanon E, Saracino MA, Scudeller A, Villalta S, et al. Deep venous thrombosis and lupus anticoagulant. A casecontrol study. Thromb Haemost 1996;76: Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90: Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, Ronde H de, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994;369: Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3 -untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88: Fermo I, Vigano D Angelo S, Paroni R, Mazzola G, Calori G, D Angelo A, et al. Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease. Ann Intern Med 1995;123: Koster T, Blann AD, Briët E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (CBO). Diepe veneuze trombose en longembolie. Utrecht: CBO; Büller HR, Meer J van der, Oudkerk M. CBO-richtlijn Diepveneuze trombose en longembolie ; herziening van eerdere richtlijnen. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Middeldorp S, Büller HR. How to decide on the optimal duration of anticoagulant therapy in carriers of the factor V Leiden mutation. Thromb Haemost 2000;84: Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG, Weitz J, Ginsberg J, et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1995;74: Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, Carlsson A, Larfars G, Nicol P, et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1995;332: Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999;340: Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Ascani A, Bazzan M, et al. Three-months compared with one-year of oral anticoagulant treatment after a first idiopathic deep vein thrombosis: the Warfarin Optimal Duration Italian Trial (WODIT). Thromb Haemost 1999;82S: Ridker PM, Miletich JP, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Lindpaintner K, Hennekens CH. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation 1995;92: Simioni P, Prandoni P, Lensing AW, Scudeller A, Sardella C, Prins MH, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506 Gln mutation in the gene for factor V (factor V Leiden). N Engl J Med 1997;336: Rintelen C, Pabinger I, Knobl P, Lechner K, Mannhalter C. Probability of recurrence of thrombosis in patients with and without factor V Leiden. Thromb Haemost 1996;75: Eichinger S, Pabinger I, Stümpflen A, Hirschl M, Bialonczyk C, Schneider B, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with and without factor V Leiden. Thromb Haemost 1997;77: Baglin C, Brown K, Luddington R, Baglin T. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with the factor V Leiden (FVR506Q) mutation: effect of warfarin and prediction by precipitating factors. East Anglian Thrombophilia Study Group. Br J Haematol 1998;100: Lindmarker P, Schulman S, Sten-Linder M, Wiman B, Egberg N, Johnsson H. The risk of recurrent venous thromboembolism in carriers and non-carriers of the G1691A allele in the coagulation factor V gene and the G20210A allele in the prothrombin gene. DURAC Trial Study Group. Duration of Anticoagulation. Thromb Haemost 1999;81: De Stefano V, Leone G, Mastrangelo S, Tripodi A, Rodeghiero F, Castaman G, et al. Clinical manifestations and management of inherited thrombophilia: retrospective analysis and follow-up after diagnosis of 238 patients with congenital deficiency of antithrombin III, protein C, protein S. Thromb Haemost 1994;72: Belt AGM van den, Sanson BJ, Simioni P, Prandoni P, Büller HR, Girolami A, et al. Recurrence of venous thromboembolism in patients with familial thrombophilia. Arch Intern Med 1997;157: Ned Tijdschr Geneeskd juni;145(22)

5 25 Eichinger S, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Mannhalter C, et al. The risk of early recurrent venous thromboembolism after oral anticoagulant therapy in patients with the G20210A transition in the prothrombin gene. Thromb Haemost 1999;81: Eichinger S, Stümpflen A, Hirschl M, Bialonczyk C, Herkner K, Stain M, et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 1998;80: Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Schneider B, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;343: Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D Angelo A, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet 1996;348: Meer FJ van der, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briët E. Assessment of a bleeding risk index in two cohorts of patients treated with oral anticoagulants. Thromb Haemost 1996;76: Marchetti M, Pistorio A, Barosi G. Extended anticoagulation for prevention of recurrent venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden cost-effectiveness analysis. Thromb Haemost 2000; 84: Belt AGM van den, Hutten BA, Prins MH, Bossuyt PMM. Duration of oral anticoagulant treatment in patients with venous thromboembolism and a deficiency of antithrombin, protein C or protein S a decision analysis. Thromb Haemost 2000;84: Middeldorp S, Henkens CMA, Koopman MMW, Pampus ECM van, Hamulyak K, Meer J van der, et al. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Intern Med 1998;128: Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, Tormene D, Friederich PW, Girolami B, et al. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost 1999;81: Aanvaard op 20 maart 2001 Voor de praktijk Dwalingen in de methodologie. XXXIII. De ethiek van de schatting van de steekproefomvang: minder proefpersonen nodig bij eenzijdige dan bij tweezijdige statistische toetsing j.a.knottnerus en l.m.bouter Terwijl het ethische debat over het klinische experiment in het algemeen gericht is op informed consent en verwante onderwerpen, is het nog niet erg gebruikelijk de schatting van de benodigde steekproefomvang op haar ethische implicaties te beoordelen. Deze implicaties kunnen echter aanzienlijk zijn, zowel wat betreft het aantal personen dat de experimentele interventies moet ondergaan als wat betreft het aantal klinische uitkomsten (eindpunten) of bijwerkingen dat benodigd is voordat men kan besluiten over de eventuele meerwaarde van een behandeling. In het gebruikelijke klinische experiment, de gerandomiseerde gecontroleerde trial, wordt de uitkomst bij een groep personen die de experimentele interventie ondergaat vergeleken met de uitkomst in een groep die een referentie-interventie (ook wel controle-interventie) ondergaat. Om voldoende bewijs te kunnen verzamelen om een eventueel aanwezig klinisch relevant verschil tussen beide interventies te kunnen ontdekken, dient men een minimumaantal personen per groep in het onderzoek op te nemen. 1 Tegelijkertijd is het, vanuit een ethisch oogpunt en teneinde efficiënt met onderzoeks- Universiteit Maastricht, Onderzoeksinstituut voor Extramurale en Transmurale Gezondheidszorg (ExTra), Postbus 616, 6200 MD Maastricht. Prof.dr.J.A.Knottnerus, hoogleraar Huisartsgeneeskunde. Vrije Universiteit, Instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onderzoek (EMGO), Amsterdam. Prof.dr.L.M.Bouter, epidemioloog. Correspondentieadres: prof.dr.j.a.knottnerus (andre.knottnerus@hag. unimaas.nl). samenvatting In de berekening van de steekproefomvang van klinische trials gaat men meestal uit van tweezijdige statistische toetsing. Daarbij is een groter aantal proefpersonen vereist dan bij eenzijdige toetsing, en er zal een groter aantal primaire onderzoeksuitkomsten bereikt moeten worden voordat een conclusie kan worden getrokken. Het is daarom ethisch van belang om na te gaan in welke gevallen eenzijdige toetsing de voorkeur verdient. Eenzijdige statistische toetsing verdient de voorkeur wanneer de onderzoekshypothese eenzijdig gericht is (is interventie A beter dan interventie B?) of wanneer alleen een duidelijke meerwaarde van A ten opzichte van B klinische consequenties heeft (bijvoorbeeld als A belastender is dan B). Bij het schatten van het benodigde aantal patiënten dient men dan uit te gaan van eenzijdige toetsing. Ook als er sprake is van het testen van een nieuwe interventie door vergelijking met een placebobehandeling of met nietbehandelen, is eenzijdige toetsing een adequaat uitgangspunt voor het schatten van het benodigde aantal proefpersonen. middelen om te gaan, vereist dat men de steekproefomvang niet groter maakt dan noodzakelijk is. Voor de schatting van de minimale steekproefomvang gebruikt men statistische formules waarin een aantal basisgegevens moet worden ingebracht. Ten eerste is een specificatie vereist van het kleinste verschil in uitkomst (delta) dat men nog klinisch relevant genoeg acht om te kunnen aantonen. Voorts moeten de onderzoekers vooraf aangeven welk risico zij nog aanvaardbaar vinden als het gaat om het maken van een type-i-fout (het vin- Ned Tijdschr Geneeskd juni;145(22) 1051