%LRVLPLODUV.OLQLVFKH DVSHFWHQ

Transcriptie

1 %LRVLPLODUV.OLQLVFKH DVSHFWHQ Bart Maes 'HILQLWLH Biological medicinal product biopharmaceutical biological = een farmaceutisch product dat biotechnologisch-afgeleide eiwitten bevat als actieve substanties = een geneesmiddel waarvan de actieve substantie gemaakt of afgeleid is van een levend organisme.hqphunhq Biological medicinal product grote complexe molecules heterogene samenstelling geproduceerd door genetisch gemodifieerde levende cellen complex werkingsmechanisme gemedieerd door een groot oppervlak complex productie en zuiveringsproces relatief onstabiel 1

2 *URWHFRPSOH[HPROHFXOHV m r 5 kda (insuline) tot > 500 kda (IgM) AZ-sequentie ± suikergroepen secundaire structuren: gevouwd in -helices en -sheets tertiaire structuren conformatie door interactie van locale secundaire structuren bepaalt het therapeutisch effect en nevenwerkingen door zwakke fysische interacties (cave: temp, schudden) gevoelig voor degradatie 3URGXFWLHHQNDUDNWHULVDWLH productie door genetisch gewijzigde en zorgvuldig geselecteerde, stabiele productiecellen uit een firma-beheerde gastheer celbank prokaryoten (E. coli) eukaryoten (gisten, Chinese hamster ovariacellen) : glycoproteines post-translational modifications : elke verandering na synthese van de eiwitketen 3URGXFWLHHQNDUDNWHULVDWLH post-translational mofications e.g. glycosylatie van erythrpoetines: glycosylatiepatronen isovormen afhankelijk van productie cel en groeicondities structuur van isovormen bepalen het farmacologisch effect weinig glycosylatie snelle klaring inde nier weinig sialysatie snelle klaring in hepatocyten en macrofagen definitie van isovorm patroon essentieel fermentatie isolatie door purificatie: downstream processing complex, laborieus, 10-tallen stappen celdensiteit (oppervlak-volume ratio), O 2 en CO 2, contaminanten, eiwitaggregaten, glycosylatie, oxidatie, deaminatie, onzuiverheden 2

3 3URGXFWLHHQNDUDNWHULVDWLH 3URGXFWLHHQNDUDNWHULVDWLH Moeilijk om het actief molecule (incluis( onzuiverheden en contaminanten) volledig te karakteriseren met de huidige beschikbare analytische methodes the process is the product ownership van productiecel en condities controle van alle stappen ( in-house controles) nodig voor zelfde product Brazilië 12 erythropoietine batches van 5 firma s kracht 68 tot 119% van kracht vermeld op label isovorm patroon verschilde tussen firma s onaanvaardbaar hoog bacteriëel endotoxine gehalte in 3 stalen import van 2 epoetin biosimiliaren van 1 firma verboden 3URGXFWLHHQNDUDNWHULVDWLH 3

4 6WDELOLWHLW Relatief onstabiel distributie in gevriesdroogde vorm finale doseringsvorm gemaakt door patiënt gezondheidswerker uitgaande van droog poeder volgens de richtlijnen van de fabrikant stabiel product voor 2 y ( shelf( shelf-life ) Meer en meer ready-to-use, waterige systemen vials prefilled syringes cold chain schudden aggregatie immunogeniciteit µ7khsurfhvv LVWKHSURGXFW µ7khsurfhvv LVWKHSURGXFW Productiestappen die het product beïnvloeden sequentie van cdna type vector/plasmide bijkomende DNA elementen (promotor, ) type gastheercel transfectietechniek propagatie van gastheerkloon samenstelling van cultuur medium type van cultuur vials/flessen type van fermenter / bioreactor '! " $ # $ %% & " #!(! ) 4

5 %LRSKDUPDFHXWLFDOVHHQVXFFHV Verkoopscijfers: biologicals versus all other pharma sales %LRSKDUPDFHXWLFDOVHHQVXFFHV %LRSKDUPDFHXWLFDOV Æ ELRVLPLODUV 5

6 %LRVLPLODUV Biosimilar medicinal product = een geneesmiddel dat gelijkaardig is aan een biologisch geneesmiddel dat reeds goedgekeurd is ( biological reference medicine ) actieve substantie gelijkaardig (maar niet identisch) ± zelfde dosis om dezelfde ziekte te behandelen gebruik beoordeeld door gekwalificeerde gezondheidswerker naam, voorkomen en verpakking verschilt van biological reference medicine toelating tot markt na goedkeuring door overheid (e.g.emea) na evaluatie van efficiëntie, veiligheid en kwaliteit/consistentie follow-on biologics %LRVLPLODUVNOLQLVFKLPSDFW kostenbesparend uitbreiding van indicaties / patiëntenbestand stimuleren van verdere research versus aanzet tot verbetering van oorspronkelijke producten kwaliteit en consistentie efficiëntie veiligheid *,+.-/%0213/ 45+.-/$ :9 ;%6-/59&/=<:> 82?.02@$6/$+BAB/$621=/&-+.-CED$F-+.-G.@&H:/I?.;%6;J8%< AB8.AB/$+2629&;%+JC!8./%?5D5/$05> - +5C 7KHP\VWHU\ RI35&$ Pure red cell aplasia and epoetin therapy 6

7 (U\WKURSRLHWLQ sialoglycoproteine - m r kd AZ (U\WKURSRLHVH ON K LZ ML5[ N OL.PM V V RSQLQ\ RS]SQPQPT U N MOL2U M PMLZ!PM.^ RPQV W VL ON Q WPRL5X O\ L YL OOL M5Y L QL X QL RL M LK L RdMQ^N R\ U OL.PM\ QL T QPM RS QPQPT L.k_ ` OL2U a&l PM2^ L RPQV WL VQ W ON O\ PRL5X L Y L OOL M.S L X RL QL RL M L_ ` M5Ÿ a#s P]]L QPb2V RL M QPN OL LQPL5c RQ Y L2U N M5L R\ Rd OP]L Q^RN R\ QPL _ ` a c \ \ RO\ U L RS%Q\ Q RL QPX V O\ X d QL MeY f LL c \ \ Rg \ b.q N U \ U Q\ S L M g h&l \ b.l L R RL M5QL QPXRL V XO\ ^XQdPM5Y QL M W O\ L Ÿ W N N M L il R^ \ M\ NZNYRL5[ Y L&j5L V V RSL Q\ ]S ]Q\ L OSL c \ L R LK L RdQPX Q^ R\ V O\ X Xd dqlqlm M5Ÿ P]]L RL M QPT RL M5Q\ Q uonv{pvyr }s{yosnx~yzpvpsy New York, NY: McGraw-Hill; 1994: ps{or ytq xpspvnxmyƒn{rxr. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 1998: Bunn H. Pathophysiology of the anemias. In: Isselbacher K, et al, eds. mnoopqrstquopsvpwxyqnsz Dessypris E. Erythropoiesis. In: Lee G, et al, eds. (U\WKURSRLHVH 7

8 ç ç ç ç (U\WKURSRLHVH Rode bloedcel (RBC) productie wordt gecontroleerd/gereguleerd door een homeostatisch feedback mechanisme Zonder EPO gaan de CFU-e en BFU-e cellen dood (geprogrammeerde celdood-apoptose) net als de jonge rode bloedcellen (neocytolyse) Å Æ Æ Ç È5Æ ÉÊ º»¼½¾» À Á½ÂÃÄ ËÌÉÍ Î ÏÐ ÑÌÆ ÒÓÔ»ÂÀ ½ÄÃ½Ä Õ½Ö ØÄÓÚÙ Þ ÃÂ½ßàÓÖá½ÙÄÓÓÓÄÃ Ó Ã¼ÛÜ» âù ÜÞÛàã ÂÃÝ Ù ÞÙ Ó Ã¼ÛÜ» ÃÂ½ßº»¼½¾» äåä ÄÓÓÄÃ âù ÜÞÛºã ÂÃÝ æä½âøôó Ø¼½ÄÃ æ àùá ˆ Š Œ Ž ±Š ŠšŠ œ Ž œ š ž± ŠœŽ Š ² Š ˆ Š ˆ ŠœŽ Ž³ š Š š ˆ ˆ Ž Š ˆ ŠœŒ Šœ ž œœžœ ˆ Ÿ ŠœŽ Š œ Ÿš± ˆ ˆ œ Š «ªŒ µ «Š ªžŽ ˆ ± Š ˆ Ž ¹ «Ž ² Ž ˆŠœŒŽ ŠœŽŒ Ž ˆŸ ª «(U\WKURSRLHWLQHV endogeen Epo 30 % koolhydraten rhepo ç epoëtin Eprex ç epoëtin ç darbepoëtin ç epoëtine Neo-Recormon Aranesp Dynepo ovariumcellen Chinese hamsters 39 % koohydraten humane cellijn glycosylatie ± identiek aan endogeen Epo (U\WKURSRLHWLQHV 8

9 (U\WKURSRLHWLQHV t 1/2 : IV SC gezond 4 u uremie 5 u kind 6 u geen accumulatie: : [ EPO] (aranesp 21 u) ± 24 u (aranesp 49 u) EPO] plasma 24u 24u na 1 = = 24 u na laatste injectie metabolisatie: beenmerg en lever; % onveranderd in ruine nevenwerkingen hypertensie trombotische/vasculaire accidenten: Hct - erythroblastopenie (PRCA) - BlPl niet cancerogeen/mutageen; geen chronische toxiciteit (32JHDVVRFLHHUGH 35&$ rapid onset EPO-refractaire anemie gemiddeld 9 maand na start EPO therapie (2-90 m) aantallen < ± 250 nooit bij kankerpatiënten nten behandeld met EPO SC toediening epoetin (Ortho-Biotech Eprex/ Erypo niet in USA) Anti-EPO Ab tegen conformationeel epitoop denaturatie van eiwit precieze mapping nog niet ontrafeld binding van Ab weg bij 12/13 (32JHDVVRFLHHUGH 35&$ Natuurlijk verloop Anti-EPO Ab dalen traag na stop EPO geen herstel anemie zolang anti-epo Ab detecteerbaar 9

10 ç (32JHDVVRFLHHUGH 35&$ Therapie Immuunsuppressie versneld herstel mogelijk (32JHDVVRFLHHUGH 35&$ Therapie : immuunsuppressie - niertx (32JHDVVRFLHHUGH 35&$ Therapie hematologisch herstel (%) geen behandeling 2 immuunsuppressie 52 CYC + CS 87 CyA 67 CS 56 IVIG 11 niertx 95 ç reticulocytose 1 dag na Tx EPO na R/ bij 34 patiënten: 56% herwonnen epoetin gevoeligheid 10

11 (32JHDVVRFLHHUGH 35&$ (32JHDVVRFLHHUGH 35&$ èié êê ë$ì2í ìîïð$ìîé behandeling met epoetine ññ 3 weken Hb daling 1 g/l/dag zonder transfusies of transfusienood 1U/week om Hb stabiel te houden reticulocytose < 10 x 10 9 /L normale WBC en BlPl èòîó$ë$ì2í ì îï ð$ì îé huid en systemische ôô ë$ó%õ îì öié5ïîð ë%ó% $ð$ì ø ë%ð$ù ð%ó systemische allergische verschijnselen beenmergaspiraat met normale cellulariteit en < 5 % erythroblasten met bewijs van maturatieblockade serum assay: anti-epo Ab + bewijs van neutraliserende eigenschappen (32JHDVVRFLHHUGH 35&$ 11

12 7KHP\VWHU\ RI35&$ 7KHP\VWHU\ RI35&$ 7KHP\VWHU\ RI35&$ 12

13 7KHP\VWHU\ RI35&$ HPLC At least 10 non-peptide peaks in EPREX formulated with polysorbate 80 delivered from syringes with uncoated rubber stoppers compared with coated rubber stoppers 9 identified: derivatives of a curing agent used in the making of the rubber stoppers 7KHP\VWHU\ RI35&$ 7KHP\VWHU\ RI35&$ PRCA epidemie startte toen HSA als eiwit stabilisator op vraag van EMEA werd vervangen door polysorbate 80 (tween( 80) leachates: experimentele data vrij zwak geen biologische verklaring: adjuvantia breken B-cel tolerantie niet waarom enkel PRCA in zeldzame gevallen hogere tendens voor aggregaatvorming? aggregaten ûû breken B-cel tolerantie afhankelijk van storage and handling micelvorming ûû breken B-cel tolerantie 13

14 û û 35&$Æ ]LMQµSURWHLQ GUXJV YHLOLJ" PRCA ernstige complicatie van een veilig product, gelukkig zeer zeldzaam laattijdig na toediening / algemeen gebruik vastgesteld immunogeniciteit niet voorspelbaar oorzaak niet bewezen (/ bewijsbaar?) ~ complexiteit (productie, zuivering, formulering) ) van protein drugs? productie Puerto Rico kleine verandering formulering geografische verschillen ~ verschillen in bewaren cold chain,ppxqrjhqlflwhlw Exogene eiwitten (neo-antigenen of non-self antigenen) oorsprong: microbieel,, plant, dier e.g. bacterieel streptokinese, zalm calcitonine û neutraliserende Ab (~ vaccin) gemedieerd door T-cellenT snelle reactie na eerste contact met antigen Endogene eiwitten (self-antigen) oorsprong: humaan û bindende Ab gemedieerd door B-celB (breken van immuuntolerantie) trage reactie die verdwijnt na stop therapie %UHNHQYDQ%FHO WROHUDQWLH micelvorming hoge concentratie polysorbate 80 in Eprex leidt to micel-vorming met incorporatie van EPO-molecules EPO-molecules worden in een regelmatige spatiale configuratie ( Å) aangeboden aan immuunsysteem cfr immuunherkenning van geordende arrays van antigen op virale oppervlak ûû sterke B-cel respons auto-antistoffen antistoffen tegen self-ag idem aggregaten 14

15 %UHNHQYDQ%FHO WROHUDQWLH onzuiverheden endotoxines of gedenatureerde eiwitten leveren een tweede ( danger ) signaal naar T-cellen T-cellen activeren B-cellen û sterke B-cel respons met auto-antistoffen antistoffen tegen self-ag û,ppxqrjhqlflwhlwlqflghqwlh,ppxqrjhqlflwhlwlqflghqwlh 15

16 ü ü ü,ppxqrjhqlflwhlwlqyorhghq Product-gerelateerde factoren structuur: sekwentie, aanwezigheid van exogene of endogene epitopen, graad van glycosylatie die degradatie beïnvloedt nvloedt, blootstelling van antigene sites, oplosbaarheid formulering en bewaring (aggregatie( aggregatie, oxidatie, deaminatie) graad van onzuiverheid of aanwezigheid van contaminanten downstream processing,ppxqrjhqlflwhlwlqyorhghq Gastheer-gerelateerde factoren genetische achtergrond hemofilie A factor VIII ü deletie ýý neutraliserende Ab +++ tov exogeen factor VIII ü mutatie ýý neutraliserende Ab + onderliggende ziekte auto-immune ziekte kanker ûû immuunsysteem zwakker ûû minder Ab nier- / leverziekte: eiwit distributie / eliminatie concomittante medicatie (stimuleren of onderdrukken immuunsysteem) wijze van toediening: SC - IM > IV po - aerosol dosering: frekwentie + duur van therapie,ppxqrjhqlflwhlwhiihfwhq anaphylaxis e.g. dieren antisera; zeldzaam door purificatie serumziekte/ / delayed-type infusion-like reactie e.g. mab, fusie-eiwitten eiwitten,, cytokines, in grote hoeveelheden immune complex ziekte auto-immune ziekten geïnduceerd door TNF-targeted therapieën MEDLINE anti-tnf agents voor RA 187 M Crohn 17 M Bechterew 7 psoriatrische arthritis 6 juveniele RA 5 andere autoimmune ziekten ü vasculitis SLE 92 - Interstitieel longlijden 24 - andere 4 infliximab 105 etanercept 96 adalimumab 21 - andere 3 ª «ˆ ˆ ² 16

17 ý ÿ,ppxqrjhqlflwhlwhiihfwhq ontwikkeling van Ab op het biologisch product bindende Ab: pharmacokinetiek verlies in efficiëntie ntie, soms product-specifiek verhoogde efficiëntie e.g. GH: stabilsering van het eiwit door bindende Ab ý efficiëntie neutraliserende Ab: interageren met ligand-receptor interactie ÿ verlies in efficiëntie ntie, vaak klasse-effect effect neutraliserende Ab met cross-reactie reactie met endogene factor met essentiële biologische functie MDGF Ab tov endogeen trombopoietin trombopenie +++ EPO Ab tov endogeen erythopoetin anemie +++,PPXQRJHQLFLWHLWGHWHFWLH,PPXQRJHQLFLWHLWYRRUVSHOOHQ""" heel moeilijk zo niet onmogelijk zelfs bij zelfde gensekwentie met dezelfde vector / gastheer cellijn / cultuuromstandigheden / zuiveringsmethodes ander biologisch en klinisch profiel immunogeniciteit kan totaal verschillend zijn alle beschikbare analytische methodes beperkt voorspellend detectie / karakterisatiemethodes diermodellen ( relatieve( immunogeniciteit ) immuuntolerante transgene muis? ûû validatie nodig 17

18 ,PSOLFDWLHVYRRUELRVLPLODUV biopharmaceutica complexe grote molecules complexe werkingsmechanismen complexe productieprocessen onmogelijkheid tot volledige karakterisatie onmogelijkheid tot detectie van alle productvariaties die nevenwerkingen, klinische efficiëntie or immunogeniciteit beïnvloeden biosimilars innovator biopharmaceutica generieken cfr EMEA/CHMP Guidelines,PSOLFDWLHVYRRUELRVLPLODUV,PSOLFDWLHVYRRU(32ELRVLPLODUV niet-klinische studies pharmacodynamische studies en toxicologische studies ( ( 4 weken) klinische studies pharmacokinetische studies (gezonde( vrijwilligers) pharmacodynamische studies klinische efficaciteitsstudies 2 adequately powered, gerandomiseerde paralelle groepen klinische veiligheid safety data uit klinische studies immunogeniciteits data 12 m pharmacovigilantieplan/ / risk management programme extensie van indicatie mogelijk indien gerechtvaardigd 18

19 ,PSOLFDWLHVYRRU(32ELRVLPLODUV,PSOLFDWLHVYRRU(32ELRVLPLODUV eerste epoetine Binocrit Epoetin alpha Hexal Abseamed biosimilars erkend in augustus 2007 door EMEA (Sandoz GmbH) (Hexal Biotech Forshungs GmbH) (Medice Arzneimittel Pütter GmbH) 3 firma s 1 product van zelfde productie-eenheid eenheid 5 farmacologische studies (PK en PD) single-dose + multiple-dose IV en SC in gezonde mannen comparatief vs Eprex of NeoRecormon,PSOLFDWLHVYRRU(32ELRVLPLODUV klinische studies renale anemie 1 dubbelblinde, gerandomiseerde, parallelle groep fase III efficiëntie en veiligheid IV versus Eprex in renale anemie aan dialyse biosimilar Eprex studie niet uitgevoerd gezien eprex niet SC toen chemotherapie-geassocieerde anemie efficiëntie en veiligheid versus Eprex biosimilar Eprex

20 ,PSOLFDWLHVYRRU(32ELRVLPLODUV Biosimilar: : is it similar? geen problemen van veiligheid of effciëntie verwacht / gezien firma s met ervaring in therapeutische eiwitten similarity aangetoond doch significant grotere hoeveelheid mannose: relevant? geen verschil in klinische data (PK, efficiëntie ntie) geen twee fase III studies gebeurd (SC renale anemie), maar wel toelating tot SC bij chemotherapie-geassocieerde anemie extrapolatie naar kinderen en orthopedische patiënten zonder studies in die populaties immunogeniciteit: welke test (radioimmune( precipitatie assay?) hoeveel patiënten (power: voor PRCA?),PSOLFDWLHVYRRUELRVLPLODUV efficiëntie kan beoordeeld worden met beperktere fase III studies veiligheid kan enkel beoordeeld worden op basis van vele klinische data farmacologische studies klinische studies postmarketing surveillance / farmacovigilantie immunogeniciteit traceerbaarheid: nomenclatuur (INNs)) en labeling substitutie (cfr verbod voor biosimilars in Frankrijk februari 2007) kostenbesparend? 20