Minder kosten voor antikankermiddelen door veiligheidsmarge rond de berekende dosis en door afstemming op ampulsterktes

Transcriptie

1 Minder kosten voor antikankermiddelen door veiligheidsmarge rond de berekende dosis en door afstemming op ampulsterktes Sanne Mertens en Felix E. de Jongh DOEL OPZET METHODE RESULTATEN CONCLUSIE Bepalen of rationele toepassing van dosisindividualisatie bij antikankermiddelen kan leiden tot kostenvermindering. Data-analyse. Voor patiënten die in week 1-19 van het jaar 2006 in het Ikazia Ziekenhuis te Rotterdam intraveneus werden behandeld met één of meer antikankermiddelen bepaalden wij de geneesmiddelkosten bij dosering op basis van lichaamsoppervlak, zonder rekening te houden met de verkrijgbare ampulsterktes. Op grond van beschikbare farmacokinetische kennis is aannemelijk dat een afwijking tot 10% van de op basis van het lichaamsoppervlak geïndividualiseerde dosis een te verwaarlozen effect heeft op de behandelingsuitkomst. Daarom onderzochten wij ook de geneesmiddelkosten bij dosisafronding op hele ampullen. Voorwaarde daarbij was dat de afgeronde dosis niet meer dan 10% zou afwijken van de op basis van lichaamsoppervlak berekende dosis. In de onderzochte periode werden 18 verschillende antikankermiddelen in totaal 939 maal toegediend. Bij strikte dosering op basis van lichaamsoppervlak zouden de geneesmiddelenkosten zijn. Die zouden zijn bij afronding op hele ampullen met een dosismarge van maximaal 10%: een kostenreductie van 8,6%. Door rationele toepassing van dosisindividualisatie op basis van lichaamsoppervlak kan men aanzienlijk besparen op de kosten van antikankermiddelen. Ikazia Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Rotterdam. Drs. S. Mertens, arts in opleiding tot internist; dr. F.E. de Jongh, internist. Contactpersoon: dr. F.E. de Jongh Bij de behandeling van patiënten met een antikankermiddel is het algemeen gebruik de dosis van het middel te individualiseren op grond van hun lichaamsoppervlak. Sinds de jaren zestig van de vorige eeuw baseert men zich op het lichaamsoppervlak om doseringen van cytotoxische geneesmiddelen vanuit diermodellen te extrapoleren naar de mens. 1 Zo kan men een veilige aanvangsdosering bepalen voor fase I-studies. Deze techniek handhaaft men, overigens zonder goede onderbouwing, in klinische fase I-, II- en III-studies en uiteindelijk ook in de dagelijkse praktijk. 2 Bij de mens ontbreekt een duidelijke correlatie tussen het levermetabolisme, dat is het belangrijkste klaringsmechanisme voor de meeste antikankermiddelen, en het lichaamsoppervlak. Daarom is er steeds meer kritiek op het gebruik van lichaamsoppervlak voor dosisindividualisatie van deze middelen. 2-5 In een retrospectief farmacokinetisch onderzoek bleek doseren op geleide van lichaamsoppervlak slechts bij 5 van de 33 onderzochte antikankermiddelen te leiden tot een duidelijke afname van de interindividuele variabiliteit in geneesmiddelklaring. 6 Waarschijnlijk spelen aan lichaamsoppervlak gecorreleerde variabelen zoals bloedvolume en glomerulaire filtratiesnelheid hierbij een rol. Echter, zelfs bij deze 5 geneesmiddelen kon slechts 15-35% van de totale interindividuele variabiliteit in klaring worden toegeschreven aan verschillen in lichaamsoppervlak. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B162 1

2 Het doseren op basis van lichaamsoppervlak leidt er bij de meeste antikankermiddelen dus niet toe dat we de daadwerkelijke blootstelling aan het medicijn beter kunnen voorspellen. Doordat de klaringsmechanismen bij de meeste van deze middelen complex zijn, ontbreekt echter een goed alternatief. Een uitzondering hierop is bijvoorbeeld carboplatine, dat op voorspelbare wijze via de nieren wordt geklaard. 7 Hoewel men de dosis van een antikankermiddel wil aanpassen per patiënt, is voor de meeste van deze middelen slechts een beperkt aantal ampulsterktes beschikbaar. Artsen volgen traditiegetrouw de schijnnauwkeurige berekeningen van de op het lichaamsoppervlak afgestemde dosering en houden daarbij geen rekening met de beschikbare ampulsterktes. Echter, gezien de bekende onnauwkeurigheid in de berekening van het lichaamsoppervlak en de ondanks doseren op basis van lichaamsoppervlak grote interindividuele spreiding in geneesmiddelklaring, 6,8,9 veronderstellen wij dat een afwijking van 10% in de berekende dosis geen effect zal sorteren op het uiteindelijke behandelingsresultaat. Op grond van deze aanname onderzochten wij hoeveel men zou kunnen besparen op de kosten van de doorgaans dure antikankermiddelen. DATA EN METHODEN Wij verzamelden gegevens van alle patiënten die in de periode van week 1-19 van het jaar 2006 in het Ikazia ziekenhuis werden behandeld met een of meer intraveneus toegediende antikankermiddelen. Het lichaamsoppervlak werd berekend met de formule van Dubois en Dubois (zie Uitleg). 10 Op basis van het geschatte lichaamsoppervlak en de beoogde dosis per vierkante meter lichaamsoppervlak berekenden we per patiënt de absolute dosis. Daarnaast inventariseerden wij alle beschikbare ampulsterktes die op dat moment op de markt beschikbaar waren en noteerden wat de kosten daarvan waren per benodigde ampul. We berekenden de benodigde hoeveelheid en de kosten daarvan. Tenslotte berekenden wij de UITLEG De formule van Dubois en Dubois voor het berekenen van het lichaamsoppervlak luidt: lichaamsoppervlak = 0, gewicht (kg) 0,425 lengte (cm) 0,725. Deze formule is de meest gebruikte voor de berekening van het lichaamsoppervlak binnen de oncologie. De formule werd opgesteld in 1916 en is gebaseerd op gegevens van slechts 10 personen. 10 TABEL 1 Enkele rekenvoorbeelden van het doseren van een antikankergeneesmiddel bij de individuele patiënt op grond van het lichaamsoppervlak, en het verband met beschikbare ampulsterktes Patiënt X met een lengte van 165 cm en een gewicht van 71 kg krijgt paclitaxel toegediend in een dosering van 80 mg/m 2. Het lichaamsoppervlak bedraagt 1,78 m 2 berekend met 0, , ,725 (zie Uitleg). De berekende dosis paclitaxel is dan 142 mg (= 80 1,78). De beschikbare ampulsterktes zijn 100 mg en 30 mg. De dosering vereist 1 ampul van 100 mg en 2 ampullen van 30 mg waarvan men van de laatste ampul slechts ongeveer een derde gebruikt. Bij afronding op hele ampullen met een marge van 10% hoeft men slechts één ampul van 30 mg te gebruiken in plaats van 2 ampullen à 167,64 per stuk. Patiënt Y heeft een lengte van 181 cm en een gewicht van 72 kg (lichaamsoppervlak: 1,92 m 2 ). Hij krijgt rituximab 375 mg/m 2, dus in totaal 720 mg. De beschikbare ampulsterktes zijn 500 mg en 100 mg. Bij afronding van de dosis op 700 mg (= 3% minder dan volgens de berekening naar lichaamsoppervlak) bespaart men 1 ampul van 100 mg à 286,28. kosten bij afronding op hele ampullen; daarbij was de voorwaarde dat dit niet zou leiden tot meer dan 10% verschil in dosis ten opzichte van de dosis berekend op basis van lichaamsoppervlak. Bij een in Nederland onderzochte populatie van 268 met cytostatica behandelde volwassen patiënten (163 mannen en 105 vrouwen) varieerde het lichaamsoppervlak van 1,43-2,40 m 2 : bij mannen was die gemiddeld 1,93 m 2 (SD: 0,178) en bij vrouwen 1,75 m 2 (SD: 0,161). 11 In tabel 1 staan enkele rekenvoorbeelden. RESULTATEN In ons ziekenhuis werden in de onderzochte periode in totaal 18 verschillende antikankermiddelen intraveneus toegediend. Tabel 2 toont de beschikbare ampulsterktes en de bijbehorende kosten van de 18 onderzochte middelen. Het aantal toegediende kuren en de potentiële kostenbesparing per middel staan vermeld in tabel 3. Zoals uit de tabel is af te lezen zou vooral bij de veel gebruikte, duurdere geneesmiddelen zoals docetaxel, gemcitabine, paclitaxel, oxaliplatine en rituximab veel bespaard kunnen worden door rekening te houden met de beschikbare ampulsterktes. De totale kosten van de gegeven antikankermiddelen in deze periode bedroegen en na extrapolatie op jaarbasis. Door rekening te houden met de beschikbare ampulsterktes zou men dit bedrag kunnen verminderen tot , dat wil zeggen op jaarbasis. Voor ons ziekenhuis zou dat op jaarbasis een kostenbesparing opleveren van ; dat was 8,6% van de totale kosten van antikankermiddelen. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B162

3 TABEL 2 Antikankergeneesmiddelen: ampulgroottes en kosten, gebaseerd op de Z-index taxe van november 2005 ( frameset.htm) middel ampulgrootte kosten in bleomycine 10 mg 42,07 cisplatine 100 mg 121,49 50 mg 60,74 10 mg 14,29 cyclofosfamide 1000 mg 34, mg 18, mg 11,12 dacarbazine 500 mg 32,15 docetaxel 80 mg 752,64 20 mg 190,27 doxorubicine 50 mg 117,40 10 mg 23,72 doxorubicine (liposomaal) 50 mg 1 099,37 20 mg 456,85 epirubicine 50 mg 135,37 10 mg 27,12 etoposide 100 mg 20,56 fluorouracil 1000 mg 6, mg 3, mg 1,81 gemcitabine 1000 mg 224, mg 49,01 irinotecan 100 mg 196,74 40 mg 80,93 mitoxantron 25 mg 321,47 20 mg 293,36 10 mg 163,06 oxaliplatine 100 mg 642,44 50 mg 321,22 paclitaxel 100 mg 558,80 30 mg 167,64 rituximab 500 mg 1 431, mg 286,28 vinblastine 10 mg 23,86 vinorelbine 50 mg 140,38 10 mg 29,59 dan 20% en soms zelfs groter dan 50%. Dit is veel groter dan de variatiecoëfficiënt in lichaamsoppervlak (10-12% bij volwassenen). 9 Cisplatine heeft een interindividuele variatiecoëfficiënt in geneesmiddelklaring van ongeveer 25%, terwijl tussen de patiënt met de hoogste en die met de laagste klaring een factor 4 (400%) verschil in blootstelling werd gevonden, uitgedrukt in oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve. 11 Een dergelijke spreiding in blootstelling aan antikankermiddelen kan men niet of hooguit ten dele verklaren door de interindividuele variatie in het lichaamsoppervlak. Behalve de grote verschillen in klaring tussen patiënten bestaan er ook verschillen in klaring tussen opeenvolgende kuren bij één persoon. 11 Hierdoor neemt de nauwkeurigheid van de voorspelde dosering op grond van het lichaamsoppervlak nog eens extra af. Bovendien kan bij gebruik van de genoemde formule van Dubois en Dubois voor de schatting van het lichaamsoppervlak de onnauwkeurigheid oplopen tot 15% ten opzichte van het daadwerkelijke oppervlak. 8 Wij concluderen dan ook dat het gebruik van een tot op 2 decimalen nauwkeurig geschat lichaamsoppervlak aan herziening toe is. Uit deze cijfers blijkt dat een afwijking van de dosering tot maximaal 10% ten opzichte van de berekende dosis op basis van het lichaamsoppervlak zeer klein is ten opzichte van de grote inter- en intra-individuele verschillen in blooststelling aan een geneesmiddel. Gezien bovenstaande is waarschijnlijk ook een grotere marge dan 10%, bijvoorbeeld 15 of 20%, nog te verdedigen. Voorwaarde is daarbij dat men rekening houdt met het potentiële gevaar van onderdosering bij patiënten met een zeer klein lichaamsoppervlak. Immers, deze patiënten krijgen om discutabele redenen reeds een lagere dosis antikankermiddel toegediend en dosisafronding naar beneden zou er bij hen toe kunnen leiden dat zij een onwerkzame dosis krijgen. Omgekeerd zou dosisafronding naar boven bij BESCHOUWING Het accepteren van een afwijking van maximaal 10% in de op lichaamsoppervlak berekende dosis zou in ons middelgrote ziekenhuis leiden tot een kostenreductie van ruim op jaarbasis (8,6%). Wij zijn van mening dat een afrondingsmarge van 10% in de op lichaamsoppervlak gebaseerde dosis goed te verdedigen is gezien de enorme interindividuele variatie in klaring van antikankermiddelen. Overigens is deze 10%-grens arbitrair en gezien de beschikbare literatuurgegevens is deze nog aan de voorzichtige kant. De interindividuele variatiecoëfficiënt (standaarddeviatie/gemiddelde) in geneesmiddelklaring is voor de meeste antikankermiddelen namelijk groter LEERPUNTEN De dosis van antikankermiddelen wordt tot op heden geïndividualiseerd op basis van het lichaamsoppervlak van een patiënt. Dit ondanks dat gebleken is dat het lichaamsoppervlak geen goede voorspeller is voor de klaring van antikankermiddelen. Echter een goed alternatief voor dosisberekening ontbreekt. Artsen houden zich doorgaans nauwkeurig aan de dosis berekend op basis van het lichaamsoppervlak en houden geen rekening met beschikbare ampulsterktes. Hierdoor gaan vaak grote gedeeltes van ampullen verloren. Door rekening te houden met beschikbare ampulsterktes en flexibeler om te gaan met dosisafronding, kan men aanzienlijk besparen op antikankermiddelen. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B162 3

4 TABEL 3 Aantal toegediende kuren van antikankergeneesmiddelen en de potentiële kostenbesparing door een werkzaamheidsmarge van 10% aan te nemen rondom de op basis van het lichaamsoppervlak berekende dosering aantal kuren middel werkelijke kosten in bij gebruik van standaardampullen om de berekende dosis te bereiken verwachte totale kosten in na toepassing van de 10%-hypothese voordeel relatief voordeel ten opzichte van de werkelijke kosten 40 bleomycine ,0% 25 cisplatine ,6% 115 cyclofosfamide ,2% 44 dacarbazine ,3% 65 docetaxel ,2% 97 doxorubicine ,9% 5 doxorubicine (liposomaal) ,6% 37 epirubicine ,6% 10 etoposide ,1% 132 fluorouracil ,7% 99 gemcitabine ,3% 10 irinotecan ,5% 3 mitoxantron ,6% 48 oxaliplatine ,6% 121 paclitaxel ,8% 31 rituximab ,3% 40 vinblastine ,8% 17 vinorelbine ,3% totaal ,6% patiënten met een extreem groot lichaamsoppervlak kunnen uitmonden in de toediening van een toxische dosis. Naast een flexibeler dosisafronding zou verruiming van het assortiment doseringen per ampul in belangrijke mate kunnen bijdragen aan kostenreductie van dure antikankermiddelen. Hiervoor is medewerking van de farmaceutische industrie noodzakelijk. Daarnaast zou men patiënten zo veel mogelijk geclusterd kunnen behandelen om de verliezen te beperken. 12 Tenslotte lijkt voor sommige antikankermiddelen een vaste dosis voor alle patiënten, bijvoorbeeld voor irinotecan, 13 of een beperkt aantal doseringen op basis van lichaamsoppervlak, bijvoorbeeld voor cisplatine, 14 niet inferieur aan een volledig op basis van lichaamsoppervlak geïndividualiseerde dosis. Deze en andere doseringsstrategieën, zoals dosering op geleide van plasmaspiegels, toxiciteit of farmacogenetische eigenschappen bij de patiënt, zou men prospectief moeten vergelijken met de huidige standaard van meestal doseren op basis van het lichaamsoppervlak. E. Vervloet, apotheker in ons ziekenhuis, gaf hulp bij het schrijven van dit artikel en dr. A. Dees, internist, gaf commentaar op het manuscript. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 30 oktober 2008 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B162 > Meer op 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B162

5 LITERATUUR 1 Freirich EJ, Gehan EA, Rall DP, Schmidt LH, Skipper HE. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep. 1966;50: Ratain MJ. Body-surface area as a basis for dosing of anticancer agents: science, myth, or habith? J Clin Oncol. 1998;16: Miller A. Body surface area in dosing anticancer agents: scratch the surface! J Natl Cancer Inst. 2002;94: Felici A, Verweij J, Sparreboom A. Dosing strategies for anticancer drugs: the good, the bad and body-surface area. Eur J Cancer. 2002;38: Gurney H. Dose calculation of anticancer drugs: a review of the current practice and introduction of an alternative. J Clin Oncol. 1996;14: Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK, Donehower RC, Schellens JH, Grochow LB, et al. Role of body surface area in dosing of investigational anticancer agents in adults, J Natl Cancer Inst. 2002;94: Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, O Reilly S, Burnell M, Boxall FE, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol. 1989;7: Gehan EA, George SL. Estimation of human body surface area from height and weight. Cancer Chemother Rep. 1970;54: De Jongh FE, de Jonge MJ, Sparreboom A, Verweij J. Dosering antikanker geneesmiddelen naar lichaamsoppervlak: dogma zonder wetenschappelijke basis. Tijdschrift Kanker. 2002: Du Bois D, du Bois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Arch Intern Med. 1916;17: De Jongh FE, Verweij J, Loos WJ, de Wit R, de Jonge MJ, Planting AS, et al. Body surface area based dosing does not increase accuracy of predicting cisplatin exposure. J Clin Oncol. 2001;19: De Graaf H, Haisma JA. Verworpen vials. Med Contact. 2006;61: De Jong FA, Mathijssen RM, Xie R, Verweij J, Sparreboom A. Flat-fixed dosing of irinotecan: influences on pharmacokinetic and pharmacodynamic variability. Clin Cancer Res. 2004;10(12 Pt 1): Loos WJ, de Jongh FE, Sparreboom A, de Wit R, van Boven-Zomeren DM, Stoter G, et al. Evaluation of an alternate dosing strategy for cisplatin in patients with extreme body surface area values. J Clin Oncol. 2006;24: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B162 5