ZIN EN ONZIN VAN ENDOCARDITISPROFYLAXIE: EEN KRITISCHE LITERATUURSTUDIE.

Transcriptie

1 Academiejaar ZIN EN ONZIN VAN ENDOCARDITISPROFYLAXIE: EEN KRITISCHE LITERATUURSTUDIE. Ruth HAELVOET Promotor: Prof. Dr. Johan De Sutter Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3

4

5 Voorwoord Mijn dank gaat in de eerste plaats uit naar mijn promotor, Prof. Dr. Johan De Sutter voor het aanbieden van dit interessante onderwerp, het helpen structureren van deze masterproef, het beantwoorden van mijn vragen, het geven van opbouwende feedback en motivatie. Ook dank voor de tijd die hij nam om de onderzoeksvragen die ik opstelde in verband met het Endocarditisregister statistisch te verwerken. Ik wil verder ook nog PhD. Anne-Marie Willems, Wetenschappelijk Coördinator van het Hartcentrum van het AZ Maria Middelares, bedanken voor het nagaan of ik voor het luik van het Endocarditisregister een aanvraag moest indienen bij de Ethische Commissie. Zij bracht me ook in contact met de doctoraatstudent Thomas De Corte. Dank ook aan de doctoraatsstudent geneeskunde Thomas De Corte, die de gegevens vanuit de patiëntendossiers in het Endocarditisregister helpt noteren. Hij nam de tijd om me te demonstreren welke gegevens er in het Endocarditisregister zijn opgenomen waardoor ik mijn onderzoeksvragen beter kon opstellen.

6

7 Inhoudstabel Abstract... 1 Inleiding... 3 Vraagstelling... 4 Methode... 5 Resultaten... 6 Vergelijking van de huidige richtlijnen Wie komt volgens de richtlijnen in aanmerking voor profylaxie? In welke situaties wordt profylaxie aangeraden? Waaruit bestaat de profylaxie? Welke antibiotica worden gebruikt en wat is het toedieningsschema? Deel 2 Evidentie voor endocarditisprofylaxie en trends van endocarditisincidentie gekoppeld aan het profylaxiebeleid Evidentie waarop de guidelines van de ESC en de AHA zich baseerden Evidentie voor de ESC guidelines Luik risicoprocedures Evidentie voor de AHA guidelines Luik risicoprocedures Luik risicopatiënten Trends in endocarditisincidentie gekoppeld aan veranderingen in de profylaxierichtlijnen Observationele studies in verband met endocarditisincidentie Bespreking van de resultaten uit deze voorgaande studies Evaluatie van de kwaliteit en bedenkingen bij de bovenstaande studies Deel 3 - Resultaten uit het Endocarditisregister Discussie Guidelines en evidentie Incidentietrends van IE en guidelineveranderingen Wat zijn de belemmeringen om goede studies te doen? Referentielijst Bijlagen... 46

8

9 Abstract Doelstelling Vergelijken van de guidelines die de American Heart Association (AHA) in 2007 en de European Society of Cardiology (ESC) in 2015 uitbrachten in verband met endocarditisprofylaxie. Onderzoeken welke wetenschappelijke evidentie er bestaat voor het toedienen van endocarditisprofylaxie en welke informatie het gebruik ervan ontkracht. Samenvatten van een aantal observationele studies die gedaan zijn rond trends in infectieuze endocardits (IE) incidentie en die deze al dan niet koppelen aan een vermindering van het aantal indicaties voor profylaxietoediening door vernieuwde guidelines. Een samenvatting maken van de kenmerken van 270 patiënten die opgenomen zijn in het Endocarditisregister en deze toetsen aan de huidige profylaxieguidelines. Methodologie Voor deze literatuurstudie werden de resultaten gehaald uit een encyclopedie en wetenschappelijke artikels die gevonden werden in databases als PubMed en GoogleScholar. Er werden MesH-termen gebruikt die relevant waren voor de onderzoeksvragen. Voor de analyse van het Endocarditisregister werd gewerkt met het statistisch softwareprogramma SPSS. Resultaten De rationale van de guidelines van de ESC en de AHA is gelijkaardig, namelijk dat voor de toediening van profylaxie twee voorwaarden moeten voldaan zijn. De patiënt moet enerzijds tot de categorie patiënten behoren die het hoogste risico heeft. Anderzijds moet er sprake zijn van een situatie die het risico op endocarditis verhoogt en deze situaties leggen zij bij de risicoprocedures. De definitie van 'het hoogste risico' bij patiënten verschilt echter tussen beide instanties en ook het bepalen van de risicoprocedures die in aanmerking komen voor profylaxie komt niet volledig overeen. Evidentie voor deze guidelines is schaars. Er bestaat namelijk nog geen enkele RCT die rechtstreeks het effect van profylaxie op IE ontwikkeling bij de mens onderzocht heeft. In één dierstudie kon men het directe beschermende effect van profylaxie tegen IE vaststellen. Er bestaan observationele studies die de trends in IE koppelen aan een verandering in het profylaxiebeleid maar deze worden bemoeilijkt door talrijke confounders. Hierdoor is een causaal verband tussen beide moeilijk hard te maken. In het Verenigd Koninkrijk zag men in één studie een stijging van IE incidentie na het volledig afschaffen van alle profylaxie door de NICE. In Europa en de Verenigde Staten stelden alle studies, met één uitzondering, vast dat er geen verandering was in de incidentietrend na het invoeren van de nieuwe guidelines. Of de microbiologie veranderd werd door de nieuwe guidelines was niet af te leiden uit deze studies. 1

10 Voor verdere evidentie in verband met het effect van profylaxie is men aangewezen op informatie uit case-control reports die de verschillende deelaspecten van de pathogenese van IE (bacteriemie, risicoprocedures en risicopatiënten) onderzoeken. Men denkt nu bijvoorbeeld dat dagelijkse routinebacteriemie een minstens even groot risico op IE inhoudt als een eenmalige blootstelling aan een hooggradige bacteriemie na risicoprocedures. Risicoprocedures houden slechts een klein absoluut risico in op de ontwikkeling van IE. De kleine toegevoegde waarde die IE profylaxie dan zou kunnen hebben indien werkzaam, komt in de buurt van het aantal mogelijk ernstige neveneffecten zoals anafylactische shock. Risicopatiënten zijn wel vrij goed te definiëren en dit bleek ook uit de analyse van het Endocarditisregister. Het aandeel risicopatiënten onder de groep patiënten met IE is hoger dan in de algemene bevolking. Het valt ook op dat onafhankelijk hiervan verschillende comorbiditeiten een hoger risico op overlijden gaven. Interpretatie Zelfs indien profylaxie werkzaam zou zijn, zou ze nog maar een zeer klein aantal gevallen van IE kunnen voorkomen. Dit komt omdat het absolute risico na eenmalige hooggradige bacteriemie zoals bij risicoprocedures slechts erg klein is. Profylaxie toedienen voor dagelijkse routinebacteriemie is een gevaarlijke zaak omdat er snel resistentievorming bij de residentiële kiemen zou ontstaan. Het gebruik wordt waarschijnlijk nog ondersteund door de jarenlange maatschappelijke verankering van profylaxietoediening dan dat er echt studies zijn die aantonen dat profylaxie werkelijk bescherming tegen IE biedt. Ook door de mogelijke ernstige outcome van IE is men voorzichtig met een restrictie van het profylaxiebeleid. Het is belangrijk dat er meer grootschalige studies gebeuren, met zo weinig mogelijk confounders die de waarde van profylaxie zouden kunnen kwantificeren zodat men deze kan afwegen tegen het risico op anafylactische shock en ook de kosteneffectiviteit kan bepaald worden. Het is namelijk niet de bedoeling dat er meer mensen sterven van een anafylactische shock dan dat gevallen van IE worden voorkomen. 2

11 Inleiding Infectieuze endocarditis (IE) is een ernstige aandoening van de cardiovasculaire structuren. Mogelijks aangetast zijn de hartkleppen, het atriaal en ventriculair endocardium, de grote intrathoracale vaten en vreemde voorwerpen zoals kunstkleppen, pacemaker leads en chirurgisch aangelegde shunts. Endocarditis is een vrij zeldzame ziekte in de Westerse wereld, met in het Verenigd Koninkrijk een jaarlijkse incidentie van 6-7/ mensen. (1) Een andere bron vermeldt een incidentie van 3-9/ mensen per jaar in geïndustrialiseerde landen. (2) De prevalentie ligt hoger in ontwikkelingslanden. (1) Er is een verschil in incidentie op basis van het geslacht: endocarditis treft mannen twee keer zo vaak als vrouwen. (2) Endocarditis wordt het vaakst gezien bij de aanwezigheid van kunstkleppen, intracardiac devices en niet of onvolledig hersteld cyanotisch congenitaal hartlijden. Naast patiënten met structureel majeur verschillende harten, lopen ook patiënten met chronisch reumatisch hartlijden, ouderdom gerelateerde degeneratieve klepletsels en hemodialyse een verhoogd risico, zeker indien dit gepaard gaat met factoren zoals diabetes, HIV seropositiviteit en intraveneus druggebruik. Indien een patiënt in het verleden al eens een endocarditis doormaakte, loopt hij ernstig risico op een nieuwe episode. Toch mag niet vergeten worden dat 50% van de endocarditisepisodes terug te vinden zijn bij patiënten zonder gekend kleplijden. Meer dan een derde van de gerapporteerde endocarditisgevallen zijn gerelateerd aan de gezondheidszorgsetting. (2) Endocarditis heeft een zeer ernstige prognose met nagenoeg 100% mortaliteit wanneer het onbehandeld blijft. Ook na correcte diagnose en behandeling, die beiden een enorme verbetering hebben gekend, is er nog steeds een zeer grote morbiditeit en mortaliteit. (1) Uit studies in geïndustrialiseerde landen bleek dat de mortaliteit in het ziekenhuis 15-22% bedraagt, met een vijfjaarsoverleving van ongeveer 60%. (2) Meer dan 50% van de patiënten moet chirurgie ondergaan in de acute fase. (3) In het AZ Maria Middelares overleden 36,9% van de patiënten die geen chirurgie ondergingen in de acute fase en 10,2% van de patiënten na chirurgie. Een andere studie vermeldde een vijfjaarsoverleving van ongeveer 60%. (4) De mortaliteitscijfers verschillen wel enorm tussen de verschillende endocarditisgroepen. Risicofactoren uit de literatuur voor een hoge mortaliteit bij endocarditis zijn hoge leeftijd, Staphylococcus aureus als hoofdorganisme, ontwikkelen van hartfalen, secundaire cerebrovasculaire en embolische events. Ook endocarditis die gerelateerd is aan een gezondheidszorgsetting kent een hogere mortaliteit. (2) De huidig aanvaarde etiologie van infectieuze endocarditis is gebaseerd op 2 pijlers: enerzijds een abnormaal endocardium en anderzijds bacteriemie. (1) Een normaal endocardium en een normaal 3

12 vasculair endotheel zijn beter beschermd tegen de kolonisatie door bacteriën. (2) De veronderstelde pathogenese van endocarditis is dat bacteriën zich hechten op beschadigd endocardium of endotheel. Wanneer vasculair weefsel of endocardium beschadigd wordt, ontstaat plaatjes- en fibrinedepositie waar micro-organismen met speciale adhesiecapaciteiten zich makkelijker kunnen aan hechten. Op die manier evolueert de laesie van een niet-bacteriële trombotische endocarditis naar een geïnfecteerde vegetatie. (5) Beschadiging van endotheel kan tot stand komen door een turbulente flow, over een klep of in een bloedvat of door congenitale hartafwijkingen, door herhaaldelijke infusie met intraveneuze partikels zoals bij druggebruik, kathetergebruik en chronische inflammatie zoals bij reumatisch en degeneratief kleplijden. (2) Bacteriemie kan dan weer tot stand komen via het doorbreken van de natuurlijke barrière van het lichaam. Vooral mucosa hebben een rijke flora waardoor theoretisch gezien hier de grootste kans is op ontstaan van een transiënte bacteriemie na beschadiging ervan. In het bijzonder zijn dit: de mondholte met de sulcus gingivalis rond de tanden, oropharynx, gastro-intestinale tractus, urethra en vagina. (5) De meeste endocarditisepisodes worden veroorzaakt door Streptococci en Staphylococci, goed voor 80 % van de gevallen. Toch is 10% van de endocarditis hemoculturen negatief, dit omdat de patiënt reeds antibiotica heeft gekregen of omdat het micro-organisme niet te kweken is. Meestal zijn het dan Bartonella, Brucella, Coxiella burnetii, Chlamydia, Legionella, micro-organismen van de HACEK groep 1 of Tropheryma whiplei. (1, 2) (figuur 1) Vraagstelling Het is vanuit deze pathogenese dat we de idee van het toedienen van endocarditisprofylaxie moeten begrijpen. Door in risicosituaties antibiotica toe te dienen, hoopt men de bacteriemie tot een minimum te beperken en zo het risico op endocarditis te verminderen. (6) De hoge dosis antibiotica moet dan de ontwikkeling van een geïnfecteerde vegetatie op het beschadigde endocardium voorkomen. Alle vroegtijdige guidelines rond endocarditisprofylaxie ondersteunen dit concept. Toch rijzen er vragen over het nut van endocarditisprofylaxie. In hoeverre bestaat hier namelijk evidentie voor? Klopt de huidig algemeen aanvaarde pathogenese wel en leidt de bacteriemie bij risicoprocedures effectief tot een verhoogd risico op endocarditis? Kunnen we dit voorkomen door antibioticaprofylaxie te geven en wanneer is dit dan aangewezen? Weegt de gezondheidswinst op tegen de inductie van resistentie en tegen het risico op anafylactische shock bij toediening van penicilline? (7) In de voorbije decennia hebben verschillende instanties geprobeerd om de bestaande evidentie te evalueren en deze te implementeren in hun praktische guidelines. Op die manier heeft de 1 Haemophilus species, Aggregatibacter species, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens en Kingella species 4

13 gezondheidswerker een hulp bij het kiezen van de beste aanpak met aandacht voor de outcome en de risicobatenverhouding. (6) Het eerste deel van deze masterproef zal dan ook de bestaande richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) vergelijken met die van de American Heart Association (AHA). In het tweede deel wordt vooreerst de evidentie waarop deze guidelines zich baseerden uiteengezet. Ook komen de literatuur geformuleerde bedenkingen rond endocarditisprofylaxie aan bod. Endocarditisprofylaxie wordt al meer dan 50 jaar toegepast en was door de beperkte evidentie en onzekere veiligheid altijd al een controversieel onderwerp, met een enorme reductie van het aantal indicaties doorheen de laatste 15 jaar (3, 8). Om te weten of profylaxie wel degelijk effect heeft, wordt er ook gekeken wat het gevolg was van deze wijzigingen in de guidelines voor de incidentie, morbiditeit en mortaliteit. Er werden rond deze trends al enkele retrospectieve observationele studies gedaan die in dit deel van de masterproef samengevat en geëvalueerd zullen worden naargelang hun sterktes en zwaktes. Het derde onderdeel van deze masterproef bevat een statistische analyse van het Endocarditisregister, een gemeenschappelijk registratieproject van de hartcentra van het UZ Gent en van het AZ Maria Middelares. Daarin werden sinds 2006 gegevens opgenomen van een 270-tal patiënten over de regio Gent, met in totaal een bereik van één miljoen mensen. Er werden voor de analyse gegevens gebruikt van patiënten opgenomen vanaf 2006 tot juni 2016 waarbij er in 2013 wel niet geregistreerd werd. De bedoeling was om de resultaten uit de literatuur en de aanbevelingen voor profylaxie te vergelijken met de gegevens uit het Endocarditisregister. Veel zaken zijn door de kleine power van de studie echter niet mogelijk om aan te tonen. Methode Voor de literatuurstudie waren de informatiebronnen een encyclopedie en wetenschappelijke artikels. Het softwareprogramma EndNote werd gebruikt om de referenties bij te houden. Als vertrekpunt werden de meest recente richtlijnen van de AHA (van 2007) en de ESC opgezocht via hun website en opgenomen in de referentielijst. Daarna werd een encyclopedie geraadpleegd en ook de aanbevolen artikels opgeslagen. Deze laatste, net als alle andere artikels uit wetenschappelijke tijdschriften werden opgezocht via de medische database Pubmed en de wetenschappelijke zoekmachine Google Scholar. Er werd via een filter een selectie gemaakt op artikels die gepubliceerd werden ná 2000 en in het Engels of Frans werden geschreven. In Pubmed gaf de zoekopdracht ("Endocarditis, Bacterial/classification"[Mesh] AND "Endocarditis, Bacterial/microbiology"[Mesh] ) via MeSH slechts 13 resultaten, waarvan nog 3 na het instellen van de filters voor tijd en taal. Hiervan werd 1 referentie 5

14 opgenomen. Vo g nd zo kopdracht was ndocarditis tr nds n d z gaf 228 resultaten binnen de filter. Hiervan werden op basis van titel,abstract en impactfactor van het tijdschrift 8 resultaten in de referentielijst opgenomen. Het ging hier zowel om artikels als om opiniestukken en correspondentie wanneer deze in een toonaangevend tijdschrift gepubliceerd werden. Door de sneeuwbalmethode op deze artikels toe te passen, werden nog enkele andere toegevoegd aan de lijst. Volgende zoekopdracht ing g v n in Pubm d was ndocarditis prophy axis pid mio ogy" di 228 r su tat n gaf binn n d filter waarvan 14 referenties toegevoegd werden. Daarna werd via de zoekterm (("Bacteremia"[Mesh]) AND "Endocarditis"[Mesh]) nog 1 referentie toegevoegd. Alle andere artikels werden gevonden door de sneeuwbalmethode toe te passen op de eerder gevonden artikels en gezien de weinige evidentie werd het tijdsvenster ruimer gemaakt tot Naast de literatuurstudie werd ook het Endocarditisregister van het AZ Maria Middelares en het UZ Gent geraadpleegd en werd er een statistische analyse op uitgevoerd met het softwarepakket SPSS. De analyse werd gedaan op 270 patiënten in totaal waarvan 95 uit het AZ Maria Middelares en 175 uit het UZ Gent, opgenomen vanaf 2006 tot juni Indien de analyse gebeurde op slechts een deelgroep, wordt dit erbij vermeld in de resultaten. Resultaten Vergelijking van de huidige richtlijnen Alvorens het nut van profylaxie te kunnen beoordelen, is het nodig een overzicht te hebben van de situaties waarin profylaxie toegepast wordt. Het vertrekpunt van deze scriptie is dan ook het samenvatten en vergelijken van de huidig bestaande richtlijnen voor endocarditisprofylaxie. Guidelines zijn een zo goed mogelijke integratie van alle kennis die tot op heden rond een bepaald onderwerp verzameld is, met mogelijkheid tot eenvoudigere implementatie in de praktijk. Reeds in de jaren '50 publiceerden de European Society of Cardiology (ESC) en de American Heart Association (AHA) hun eerste document rond endocarditisprofylaxie en sindsdien werden deze telkens aangepast om nieuwe kennis omtrent dit onderwerp naar de praktijk te brengen. (5) In 2007 updatete de AHA voor het laatst haar beleid en de ESC bracht in 2015 nog een nieuwe versie uit van haar aanbevelingen. Er moet steeds in het achterhoofd gehouden worden dat dit slechts guidelines zijn en dat er dus geen garantie is dat deze in de praktijk ook als dusdanig toegepast worden. De arts wordt namelijk aangespoord om bij de toepassing van de guidelines ook de individualiteit van de patiënt in rekening te brengen en, wanneer hij het nodig acht, van deze guidelines af te wijken. (6) Toch geven deze Europese en Amerikaanse richtlijnen wellicht het 6

15 meest nauwkeurige beeld dat beschikbaar is over de huidig toegepaste endocarditisprofylaxie, aangezien grote studies over de implementatie van de richtlijnen in de dagelijkse praktijk schaars zijn. Zowel de ESC als de AHA gaan op eenzelfde manier te werk voor het vastleggen van de guidelines omtrent dit onderwerp. Ze stellen dat profylaxie enkel moet gegeven worden aan een bepaalde groep in welbepaalde omstandigheden. Beide voorwaarden moeten voldaan zijn opdat profylaxie aangeraden wordt. In het volgende deel, worden deze twee voorwaarden vergeleken tussen beide instanties. Daarna worden de voorgestelde middelen voor profylaxie weergegeven. Zowel de ESC als de AHA geven een graad van waarde aan hun aanbevelingen gebaseerd op een bepaald niveau van evidentie. De codes worden, indien vermeld in de guidelines, ook in dit overzicht weergegeven. De legende vindt u als tabel 1 in de bijlagen WIE KOMT VOLGENS DE RICHTLIJNEN IN AANMERKING VOOR PROFYLAXIE? Zowel de ESC als de AHA stellen dat profylaxie enkel dient toegepast te worden bij patiënten die tot de categorie van patiënten met het hoogste risico behoren. Beiden definiëren die categorie evenwel verschillend. Indien er verschillen zijn in aanbevelingen tussen beide instanties worden deze in het rood weergegeven. European Society of Cardiology (ESC): Guideline 2015 American Heart Association (AHA): Guideline 2007 Definitie categorie 'hoogste risico' Hoogste risico om infectieuze endocarditis op te lopen OF Hoogste risico op slechte outcome van een IE: hartfalen ontwikkelen, persisterende infectie of verdere uitbreiding van de infectiehaard, systemische septische embolisatie, neurologische complicaties, infectieuze aneurismata, miltinfarcten, myocarditis en pericarditis, hartritme- en geleidingsstoornissen, musculoskeletale symptomen en acuut nierfalen. (6) Niet meer in aanmerking: patiënten met hoogste lifetime risico om infectieuze endocarditis op te lopen Wel nog in aanmerking: hoogste risico op slechte outcome bij het doormaken van een infectieuze endocarditis. (5) 7

16 Patiënten die tot deze categorie behoren Bij wie is het volgens de richtlijnen niet zinvol om profylaxie te geven? 1) Patiënten met een kunstklep, ook deze die via een katheter geplaatst werden of wanneer enig kunstmateriaal gebruikt is voor klepherstel bij de patiënt. 2) Episode van IE in de voorgeschiedenis 3) Congenitaal hartgebrek: - elk type van cyanotisch hartgebrek - elk type van CHD dat hersteld werd met kunstmateriaal, geplaatst via open chirurgie of percutaan tot 6 maanden na de ingreep of levenslang indien residuele shunt of kleplek persisteert. Aanbeveling Klasse IIa met LOE C (6) Patiënten met een klein tot matig risico op IE of op slechte outcome, d.w.z. andere vormen van CHD dan deze hierboven vermeld en kleplijden zonder de aanwezigheid van kunstmateriaal 2. Ook patiënten die een cardiale transplantatie ondergingen en nadien kleplijden ontwikkelden hebben weinig baat bij profylaxie. Aanbeveling Klasse III LOE C (6) 1) Patiënten met een kunstklep of waarvoor kunstmateriaal gebruikt is voor klepreparatie. 2) Episode van IE in de voorgeschiedenis 3) Congenitaal hartgebrek: - ongerepareerde cyanotisch CHD, met inbegrip van palliatieve shunts en conduits - volledig gerepareerd CHD met kunstmateriaal of met devices, geplaatst via open chirurgie of percutaan tot 6 maanden na de ingreep - hersteld CHD met residuele defecten op de plaats van de kunststof patch of het kunststof device 4) Patiënten die een harttransplantatie ondergingen en daarna kleplijden ontwikkelden. Aanbeveling Klasse IIa met LOE B (5) Patiënten met een klein tot matig risico op slechte outcome bij IE, d.w.z. andere vormen van CHD dan deze hierboven vermeld. Ook patiënten die een CABG ondergingen of stents kregen en patiënten met een harttransplantatie zonder kleplijden behoren tot deze categorie. (5) 2 Bijvoorbeeld een bicuspiede aortaklep, mitralisklepprolaps, aortaklepstenose,... 8

17 Zowel de ESC als de AHA menen dat patiënten die het hoogste risico op slechte outcome hebben bij het doormaken van een IE, zeker in aanmerking komen voor profylaxie. De AHA rekent patiënten die louter een hoog lifetime risico op IE hebben niet meer tot de groep van patiënten met het hoogste risico terwijl de ESC dit wel doet. Voor de praktijk heeft deze verschillende invalshoek voor het definiëren van de hoogste risicocategorie echter niet zoveel gevolgen. Dezelfde patiëntenkenmerken waarbij men voor profylaxie ijvert, keren namelijk bij beide richtlijnen terug. Het is zelfs zo dat de AHA, ondanks zijn nauwere definitie, toch profylaxie voorziet bij meer patiënten dan de ESC. De ESC en de AHA zijn het namelijk niet eens over patiënten die een harttransplantatie ondergingen en daarna kleplijden ontwikkelden. Volgens de AHA horen zij wel tot de hoogste risicogroep terwijl de ESC meent dat deze patiënten weinig baat hebben bij profylaxie IN WELKE SITUATIES WORDT PROFYLAXIE AANGERADEN? In de vorige paragraaf werd de groep patiënten beschreven die volgens de ESC en de AHA eventueel in aanmerking komt voor antibiotische profylaxie. De tweede pijler is dat deze profylaxie slechts wordt toegepast bij bepaalde risico-ingrepen. Deze hebben beide instanties dan ook vastgelegd en worden in de volgende tabel naast elkaar geplaatst. Dentale procedures European Society of Cardiology (ESC): Guideline 2015 Profylaxie bij: tandprocedures met manipulatie van gingiva of periapicale regio van de tanden of perforatie van de mondmucosa, bij tandsteenverwijdering en schoonmaken van het wortelkanaal Aanbeveling Klasse IIa LOE C Geen profylaxie bij: anesthetische injectie in niet-geïnfecteerde mondmucosa, oppervlakkige cariesbehandeling, RX, verwijderen van een hechting, aanpassing of plaatsing van orthodontische apparatuur, het uitvallen van melktanden en trauma aan lip en mondmucosa. Aanbeveling Klasse III LOE C (6) American Heart Association (AHA): Guideline 2007 Profylaxie bij tandprocedures die manipulatie van gingiva of periapicale regio of tanden of perforatie van de mondmucosa inhouden, bijvoorbeeld: de verwijdering van een tand, biopsiëen, het verwijderen van hechtingen, de plaatsing van orthodontische banden... Aanbeveling Klasse IIa LOE C Geen profylaxie bij: routine anesthesie door niet geïnfecteerd weefsel, RX, het plaatsen van verwijderbaar kunstgebit of orthodontische apparatuur of beugel of het aanpassen van ervan,... (5) 9

18 Gastro-intestinale procedures Urogenitale procedures Respiratoire procedures Geen systematische profylaxie in volgende procedures: gastroscopie, coloscopie of transoesofagale echo; Aanbeveling Klasse III LOE C Enkel profylaxie bij invasieve procedures in context van infectie of indien antibioticatherapie nodig geacht wordt om wondinfectie of sepsis te voorkomen. (6) Geen systematische profylaxie bij volgende procedures: cystoscopie, vaginale bevalling of sectio; Aanbeveling Klasse III LOE C Enkel profylaxie bij invasieve procedures in context van infectie of indien antibioticatherapie nodig geacht wordt om wondinfectie of sepsis te voorkomen. (6) Geen systematische profylaxie bij volgende procedures: bronchoscopie, laryngoscopie en transnasale of endotracheale intubatie. Aanbeveling Klasse III LOE C Enkel profylaxie bij invasieve procedures in context van infectie: vb. drainage van een abces. (6) Geen profylaxie bij gastro-intestinale procedures, o.a. gastroscopie of coloscopie, tenzij in context van infectie om wondinfectie of sepsis te voorkomen. Aanbeveling Klasse III LOE B (5) Geen routine profylaxie bij urogenitale procedures, tenzij in context van infectie om wondinfectie of sepsis te voorkomen. Aanbeveling Klasse III LOE B Profylaxie kan wel nuttig zijn bij cystoscopie of een andere manipulatie van de urinaire tractus indien de patiënt een infectie of kolonisatie met enterococcen heeft. Aanbeveling Klasse IIb LOE B (5) Geen profylaxie voor bronchoscopie zonder insnijden of biopteren van de mucosa. Profylaxie wordt aangeraden bij een invasieve procedure om een infectie te behandelen, bijvoorbeeld de drainage van een abces of een empyeem. Profylaxie is nuttig bij invasieve procedures, ook bronchoscopie, met incisie of biopsie van de respiratoire mucosa, bijvoorbeeld tonsillectomie of adenoïdectomie. Aanbeveling Klasse IIa, LOE C (5) 10

19 Procedures aan de huid en omliggend zacht weefsel Cardiale of vasculaire interventies Geen systematische profylaxie. Aanbeveling Klasse III LOE C Enkel profylaxie bij chirurgische procedures in geïnfecteerde huid/ mondmucosa of musculoskeletaal weefsel. (6) Profylaxie perioperatief aanbevolen bij: - plaatsen van een kunstklep en alle types van kunstgreffes. Aanbeveling Klasse IIa LOE C - plaatsing van pacemaker of ICD (implanteerbare cardioconvertor defibrillator) Aanbeveling Klasse I LOE B (6) Geen systematische profylaxie. Enkel profylaxie bij ingrepen in context van infectie aan huid, huidstructuur of musculoskeletaal weefsel. Aanbeveling Klasse IIb LOE C (5) Profylaxie perioperatief aanbevolen bij - het plaatsen van kunstkleppen of kunstmateriaal intravasculair of intracardiaal. Aanbeveling Klasse I LOE B (5) Net zoals bij het bepalen van de risicopatiënten zijn er voor wat betreft de risico-ingrepen waarvoor profylaxie aangeraden wordt ook heel wat gelijkenissen tussen de ESC en de AHA guidelines. Toch zijn er ook opnieuw enkele verschillen. Zo raadt de AHA aan om bij het plaatsen van orthodontische banden wél profylaxie toe te dienen terwijl deze handeling bij de ESC niet apart vermeld staat en men algemeen voor orthodontische handelingen geen profylaxie aanraadt. Als tweede verschilpunt raadt de AHA profylaxie aan bij het verwijderen van hechtingen in de mond terwijl de ESC bij deze handeling expliciet geen profylaxie voorschrijft. Op urogenitaal vlak vindt de AHA het raadzaam om antibiotische profylaxie toe te dienen bij manipulatie van de urinewegen, indien de urinaire tractus gekoloniseerd is met Enterococci, terwijl de ESC het verkiest om enkel profylaxie toe te dienen indien er ook tekenen zijn van een echte infectie. Bij respiratoire ingrepen schrijft de ESC enkel profylaxie voor als er sprake is van infectie, terwijl de AHA daarnaast ook profylaxie voorschrijft bij het insnijden van de respiratoire mucosa, zonder daarbij voorwaarde van infectie, kolonisatie is voldoende. Bij dentale procedures zijn de ESC en de AHA het wel eens dat bij doorboren van de mondmucosa profylaxie moet toegepast worden. Dat profylaxie volgens de AHA dient gegeven te worden bij een adenoïdectomie en een tonsillectomie (respiratoire procedures bij de AHA, die misschien volgens de ESC nog kunnen gerekend worden als procedures in de mondholte) kan dus toch nog overeenkomen met de guidelines van de ESC. Wat betreft ingrepen aan gastro-intestinaal stelsel, huid en weke delen en cardiale ingrepen zijn beide 11

20 instanties het eens over de situaties waarin profylaxie moet worden gegeven. Er zijn dus over het algemeen grote gelijkenissen maar men krijgt toch de indruk dat de AHA in meer situaties profylaxie verkiest toe te passen dan de ESC WAARUIT BESTAAT DE PROFYLAXIE? WELKE ANTIBIOTICA WORDEN GEBRUIKT EN WAT IS HET TOEDIENINGSSCHEMA? European Society of Cardiology (ESC): Guideline 2015 Dentale procedures Antibiotica gericht tegen orale Streptococci. Een eenmalige dosis wordt gegeven 30 tot 60 minuten vóór de ingreep. American Heart Association (AHA): Guideline 2007 Indien geen allergie voor penicilline of ampicilline: Amoxicilline of ampicilline 2g per os of intraveneus (kinderen: 50mg/kg per os of intraveneus). Indien niet IgE-gemedieerde penicilline allergie: alternatief cephalexine, cefazoline of ceftriaxone mogelijk. Indien wel IgE-gemedieerde allergie (i.e.: anaphylaxis, angio-oedeem, urticaria,..) voor penicilline of ampicilline: Clindamycine 600 mg per os of intraveneus (kind: 20 mg/kg per os of intraveneus) Indien geen allergie voor betalactamantibiotica: Amoxycilline 2g per os of 2g ampicilline intramusculair of intraveneus (of 50 mg/kg voor kinderen). Alternatief niet-ige gemedieerde allergie: cephalexine 2g per os of clindamycine 600 mg of azithromycine/clarithromycine 500 mg. Alternatief bij IgE-gemedieerde allergie aan penicilline: clindamycine, azithromycine of clarithromycine. (6) (5) 12

21 Gastro-intestinaal en urogenitale procedures Huid en omliggend zacht weefsel Cardiale of vasculaire interventies Agens actief tegen Enterococci: ampicilline of amoxicilline. Indien de patiënt allergisch is voor betalactamantibiotica is vancomycine een mogelijk alternatief. (6) Agens werkzaam tegen Stafylococci en bèta-hemolytische Streptococci raadzaam als profylaxie. Profylaxie starten onmiddellijk vóór de ingreep, herhalen indien de ingreep verlengd wordt en profylaxie stopzetten 48 uur na de ingreep. Aanbevolen wordt 1g intraveneuze cefazoline (tenzij patiënt IgEgemedieerde betalactam allergie heeft). Verder dient er screening te gebeuren naar Staphylococcus Aureus nasaal dragerschap. Bij positief eradiceren preoperatief met lokaal mupirocine en chloorhexidine. Systematische eradicatie zonder screening is niet aangeraden. Aanbeveling Klasse I en LOE A Ook moeten mogelijke bronnen voor (dentale) sepsis geëlimineerd worden 2 weken of meer vóór implantatie van kunstklep of ander intracardiaal of intravasculair vreemd materiaal (tenzij in urgente situaties) Aanbeveling Klasse IIa LOE C (6) Profylaxie bestaande uit penicilline, ampicilline, piperacilline. Vancomycine indien patiënt allergisch is aan beta-lactamantibiotica. Aanbeveling Klasse IIb, LOE B (5) Agens werkzaam tegen Stafylococci en bèta-hemolytische Streptococci: penicilline of cephalosporine. Bij allergie of gekend MRSA-patiënt: vancomycine of clindamycine. Aanbeveling Klasse IIb, LOE C (5) Profylaxie dient direct voor de operatie gestart te worden en doorgegeven te worden tot maximaal 48h na de ingreep. De profylaxie moet een agens actief tegen Staphylococci bevatten: standaard is een 1e generatie cephalosporine (zoals bijvoorbeeld cefazoline) Aanbeveling Klasse I LOE A maar er moet ook rekening gehouden worden met de kiemen in elk hospitaal. Bij MRSA moet vancomycine gegeven worden. Aanbeveling Klasse I LOE A (5) 13

22 Respiratoire ingrepen Zeker agens werkzaam tegen Stafylococci in de profylaxie. Zelfde antibiotica als voor profylaxie bij dentale procedures. (6) Agens werkzaam tegen Streptococcus viridans groep. Zelfde antibiotica als voor profylaxie bij dentale procedures. Aanbeveling Klasse IIa LOE C Indien Stafylococcus aureus als verwekker wordt verdacht, ook een agens hiertegen actief toevoegen. Voorstel is penicilline of een cephalosporine. Indien patient allergisch is aan beta-lactamantibiotica of gekend MRSA-patiënt: vancomycine. (5) Naast enkele kleine verschillen in het keuzegamma antibiotica dat de AHA en de ESC voorstellen voor de profylaxie bij eenzelfde kiem, zetten beide instanties een verschillende kiem op de voorgrond bij de keuze van profylaxie voor respiratoire ingrepen. De ESC meent dat Stafylococcus Aureus de belangrijkste kiem is die moet inbegrepen zijn in het spectrum van het gekozen antibioticum. De AHA stelt dan weer de Streptococcus Viridans groep voorop en zegt dat indien er vermoeden is dat Stafylococcus Aureus een mogelijke verwekker zal zijn, er dan pas rekening mee moet gehouden worden. De ESC wil screening naar nasaal dragerschap voor Staphylococcus Aureus en indien positief stelt men ook lokale eradicatie voor. Bij de AHA wordt dit nasaal dragerschap niet vermeld. Deel 2 Evidentie voor endocarditisprofylaxie en trends van endocarditisincidentie gekoppeld aan het profylaxiebeleid 2.1. EVIDENTIE WAAROP DE GUIDELINES VAN DE ESC EN DE AHA ZICH BASEERDEN Antibiotische profylaxie wordt al sinds 1954 aanbevolen voor patiënten met voorbeschikkende cardiale factoren en is gegroeid vanuit de veronderstelling dat endocarditis ontstaat door de aanhechting van bacteriën op beschadigd endocardium. Men kan dus op 3 domeinen trachten in te werken op die 14

23 pathogenese, namelijk: patiënten met een beschadigd endocardium identificeren, mogelijke ingangspoorten bestrijden en bacteriëmie proberen uitschakelen. (9, 10) Tot nu is er nog geen enkele gerandomiseerde studie voor handen die het effect van antibiotische profylaxie op de incidentie van endocarditis bij mensen ondersteunt. Dat profylaxie de incidentie zou kunnen verminderen, werd aangenomen na een experimentele dierstudie waarbij men bacteriën entte op endocardium mét en zonder antibiotische dekking. Deze dierenstudies vormen samen met case reports en de jarenlange gewoonte van toediening de basis voor de richtlijnen die tot op heden nog steeds bij bepaalde procedures en bij bepaalde patiënten antibiotische profylaxie voorschrijven. (9, 10) Evidentie voor de ESC guidelines De ESC guidelines stellen sinds 2009 enkel profylaxie voor in bepaalde risicosituaties en dit voor de hoogste risicopatiënten. Tegenover de guidelines van 2004 zijn er heel wat minder indicaties voor profylaxie. Aanleiding tot de restrictie waren nieuwe concepten rond de pathogenese en het afwegen van het risico van toediening van profylaxie tegenover de winst in incidentie. Wat volgt is een beschrijving van de studies waarop de ESC zich heeft gebaseerd om het aantal indicaties voor profylaxie te verminderen. (6) Luik risicoprocedures Klopt de idee van risicosituaties wel? Een case-controle studie gepubliceerd in 1995 beschreef dat de patiënten die endocarditis doormaakten een groter aantal invasieve procedures hadden ondergaan in de 3 maanden daarvoor dan de controles (matched odds ratio 1,6 met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 1,01 tot 2,53). Ook beschreef deze studie meer precies welke procedures vaker voorkwamen in de casegroep dan in de controlgroep en dus misschien hoger risico gaven op endocarditis. Zo zouden niet alle tandprocedures tot een verhoogd risico leiden maar enkel tandscaling en rootplaning (tandsteenverwijdering en wortelkanaaluitruiming). Bij niet-dentale ingrepen, bleek enkel chirurgie meer voor te komen in de groep die endocarditis kreeg dan in de controlegroep. Cases hadden ook vaker dan controles wonden of huidinfecties in de maanden ervoor gehad. (10) De mogelijke link tussen invasieve procedures en de ontwikkeling van endocarditis werd ook in een andere case-controle studie aangetoond, waarbij cases en controles allen hartafwijkingen hadden die hun risico op endocarditis verhoogden. Cases maakten een endocarditisepisode door en controles bleven hiervan gespaard. In tegenstelling tot de studie hiervoor beschreven, verschilden het aantal en soort risico-ingrepen in de periode vóór het interview in deze studie niet tussen de cases en de controles. Wat wel kon vastgesteld worden, was dat het interval bij de case-patiënten tussen de risico-ingreep en het 15

24 begin van de symptomen significant korter was dan het interval bij de controlepatiënten tussen de risicoingreep en hun interview. Dit was vooral het geval wanneer het om procedures ging die de richtlijnen van de Nederlandse Hartstichting toen als strikte indicatie voor profylaxie hadden vastgelegd. Dit verschil in tijdsinterval kan erop wijzen dat er tóch een verband is tussen endocarditis en procedures met een hoog risico voor bacteriemie, zoals ingrepen aan het wortelkanaal of tandextracties. Voor tandscaling kwam dit verband niet uit de studie naar voren. Toch wordt er in de discussie aangehaald dat slechts een klein percentage van de casepatiënten endocarditis kreeg binnen de 30 dagen na een risicoprocedure, terwijl de eerste symptomen pas later verschenen bij de rest van de casepatiënten en dus waarschijnlijk niet aan een risicoprocedure toe te schrijven vallen. Het protectief effect van antibiotische profylaxie zou bijgevolg al erg hoog moeten zijn om dit kleine aantal dat endocarditis kreeg als gevolg van de risicoprocedure te verkleinen. (11) Hoe groot is het effect van antibiotische profylaxie? Een epidemiologische studie beschouwde risicovolle tandprocedures bij patiënten met een voorbeschikkende cardiale toestand die allen in aanmerking kwamen voor profylaxie volgens de richtlijnen. Van die patiënten schatte men het risico op endocarditis in, voor de ene groep patiënten mét profylaxie en voor de andere groep zonder. Men concludeerde dat het risico op de ontwikkeling van endocarditis voor personen met een kunstklep of natuurlijk voorbeschikte klep na procedures zonder toediening van profylaxie ongeveer 1/46000 was en na profylaxie 1/ Het relatief risico wordt dus wel 3 keer lager na profylaxie maar het absolute risico blijft enorm laag. Daarom is de number needed to treat voor profylaxie enorm hoog. (12) Wat is de rol van continue laaggradige bacteriemie in de ontwikkeling van endocarditis? Endocarditis ontstaat niet enkel na risicoprocedures. Steeds meer wordt namelijk gedacht dat continue laaggradige bacteriemie een even groot risico inhoudt als de kortstondige hoge piek na een risicoprocedure. In 2010 verscheen een experimentele dierstudie waarbij men deze beide heeft trachten te vergelijken qua risico op endocarditis. Ratten met vegetaties op de aorta kregen ofwel bolusinjecties, waardoor ze blootgesteld werden aan een kortstondige hooggradige bacteriemie, ofwel continue laaggradige infusies met Streptococci en Staphylococcus Aureus. Wat bleek: bij de toediening van Streptococci werden 63 tot 100 % van de vegetaties geïnfecteerd na bolusinjectie tegenover 30 tot 73 % na continue laaggradige bacteriemie. Dit was bij de toediening van Staphylococcus Aureus respectievelijk 46 tot 57% en 53 tot 57% van de vegetaties. Deze studie toont aan dat continue laaggradige bacteriemie dus een bijna even groot risico op endocarditis inhoudt als een eenmalige hooggradige bacteriemie. Het profylaxiebeleid daarentegen is gericht op risicoprocedures en dus enkel op de hooggradige bacteriemie. (13) 16

25 De grote vraag blijft dan ook of die ene hooggradige bacteriemie bestrijden bij een invasieve procedure wel zin heeft tegenover de bacteriemie die bij dagelijkse activiteiten ontstaat met betrekking op het proberen voorkomen van een IE. In een dubbelblinde placebogecontroleerde studie kwam namelijk naar voren dat bacteriemie meetbaar was bij 23% van de deelnemers na een dagelijkse activiteit zoals het tanden poetsen, bij 30% na een tandextractie onder amoxycilline profylaxie en bij 60% na een tandextractie zonder antibiotische profylaxie. Deze percentages waren significant verschillend tussen de verschillende groepen (P<0,001). Dit zou aantonen dat tandextractie wel degelijk vaker bacteriemie teweeg brengt dan tandenpoetsen maar het doet toch ook vragen rijzen of die ene tandextractie dekken wel zin heeft wanneer tanden poetsen, een dagelijkse activiteit ook vrij vaak tot bacteriemie leidt. (14) Profylaxie in een breder perspectief Een review die verscheen in 2013 stelde dat er algemeen nog een tekort aan evidentie was over dit onderwerp. Zo was het tot dan nog steeds onduidelijk of antibiotische profylaxie wel of niet werkzaam was tegen IE bij risicopatiënten. Er waren ook nog geen studies gedaan over het aantal sterfgevallen, ernstige outcomes die opname in een ziekenhuis vereisten of andere negatieve outcomes. Ook is het kostenplaatje van de behandeling met profylaxie nog onvoldoende uitgewerkt alsook moeten de mogelijke bijwerkingen van de toediening van profylaxie en de kosten hiervan geobjectiveerd en afgewogen worden tegen de werkelijke gezondheidswinst die men met de profylaxie bereikt. Zo beschreef een studie in Frankrijk, in verband met patiënten met een prolaps van de mitralisklep, dat deze vijf keer meer kans hadden om te sterven van een anafylactische reactie op de penicilline die ze kregen als profylaxie dan op sterven van IE. Men vermeldde er wel bij dat patiënten met een mitralisprolaps niet tot de categorie met het hoogste risico behoren. In het Verenigd Koninkrijk zeggen de NICE guidelines sinds 2008 dat er voor geen enkele procedure in niet-geïnfecteerd weefsel profylaxie vereist is, ook niet in het geval van risicopatiënten. In deel 2.2 worden de studies aan bod gebracht die al of niet een verhoogde incidentie van IE in het Verenigd Koninkrijk aantonen als gevolg van deze afschaffing. (7) Samengevat Lang niet alle episodes van IE zijn toe te schrijven aan risicoprocedures. Laaggradige dagelijkse bacteriemie zou wel eens een even groot risico kunnen inhouden. De kans op endocarditis blijft, zelfs zonder profylaxie, enorm laag waardoor profylaxie al een heel groot effect moet hebben om in absolute cijfers de incidentie te doen afnemen. En net dit effect van profylaxie is niet erg groot gebleken: de relatieve incidentie werd teruggebracht tot 1/3. De negatieve effecten van profylaxie moeten nog verder onderzocht en uitgezet worden tegen de winst ervan. Deze nieuwe inzichten, samen met de algemene trend wereldwijd om het aantal indicaties voor endocarditisprofylaxie terug te schroeven, maakten dat de ESC zich ook genoodzaakt zag zijn beleid te herzien en dit resulteerde in de meest recente aanbevelingen zoals deze in deel 1 uitgewerkt staan. 17

26 Evidentie voor de AHA guidelines De AHA haalt aan dat er weinig evidentie is rond de effectiviteit van antimicrobiële profylaxie om de incidentie van IE bij mensen te voorkomen. Hun richtlijnen zijn dan ook grotendeels gebaseerd op studies met surrogaat eindpunten voor het risico op de ontwikkeling van IE na een risicoprocedure. (14) De guidelines van de AHA waren de decennia vóór de laatste guidelines in 2007 gebaseerd op de volgende principes (5): 1) IE is een zeldzame ziekte maar kent een hoge morbiditeit en mortaliteit. 2) Er zijn onderliggende cardiale aandoeningen die tot een hoger risico op IE leiden. 3) Bacteriemie veroorzaakt endocarditis en dezelfde micro-organismen worden ook vaak gevonden na dentale, gastro-intestinale en genito-urinaire ingrepen. Streptococcus viridans soorten maken namelijk deel uit van de normale orale flora, Enterococci van de gastro-intestinale en genito-urinaire mucosale flora. 4) Van antimicrobiële therapie tegen Streptococcus viridans soorten en Enterococci is het bewezen dat ze effectief is voor preventie van experimenteel geïnduceerde IE bij dieren. 5) Antimicrobiële profylaxie toegepast bij mensen bij procedures aan de tanden, het gastro-intestinaal en genito-urinair stelsel, is effectief als preventie tegen IE. De eerste vier principes neemt men in de nieuwste guidelines van 2007 nog steeds voor waar aan maar voor wat het vijfde en laatste principe betreft, is er twijfel over de geldigheid ervan. Effectiviteit van profylaxie bij de mens is te weinig vastgesteld in goede studies. Profylaxie op zich zou namelijk maar een heel klein aantal gevallen van IE kunnen voorkomen indien toegediend aan personen die een dentale, gastro-intestinale of genito-urinaire procedure ondergaan. Als er al een effect zou zijn op de IE incidentie, dan weegt deze misschien niet op tegen de mogelijke bijwerkingen ervan. Vroeger dacht men daarentegen dat het individueel risico op negatieve reacties op een antibioticum erg laag was en dat het positieve effect van profylaxie dit zou overstijgen. (5) Er is dus heel wat twijfel ontstaan rond het nut van profylaxie en nu stelt de AHA net als de ESC nog steeds voor dat profylaxie gegeven wordt, maar dan enkel bij risicoprocedures bij patiënten die tot de categorie met het hoogste risico behoren. Evidentie die tot een restrictie in het aantal indicaties voor profylaxie heeft geleid, werd uitvoerig in de guidelines weergegeven en hieronder volgt een samenvatting. 18

27 Luik risicoprocedures Dentale procedures: link tussen de dentale procedures en het risico op IE versus dagelijkse routine bacteriemie. Er zijn een groot aantal maar weinig onderbouwde case reports die een dentale procedure verantwoordelijk houden voor het ontstaan van de IE waarbij sommige een link vonden met de tijdsspanne tussen de dentale procedure en het begin van de symptomen van IE. Toch twijfelt men aan het relatief belang van deze tandprocedures. Verder haalt men immers aan dat het merendeel van de patiënten met IE geen dentale procedure ondergingen in de twee weken voordat de eerste symptomen optraden. Indien er wél een dentale procedure in de nabije voorgeschiedenis van de eerste symptomen gevonden wordt, kan men nog niet met zekerheid zeggen dat de endocarditis niet het gevolg is van dagelijkse routinebacteriemie. (5) Een kleine eeuw geleden nog werd aangenomen dat slechte mondhygiëne en dentale en periodontale ziektes een groter risico vormden voor IE dan dentale procedures. Nu haalt men, na een periode van nadruk leggen op het risico dat bepaalde tandprocedures inhouden, het mogelijke effect van dagelijkse bacteriëmie weer aan met een waarschijnlijk groter risico op inductie van IE. Optimale mondgezondheid en algemene hygiëne zouden daarom meer bijdragen aan preventie van IE dan antibiotische profylaxie. (5) Toch gaan de meeste studies tot op vandaag over bacteriemie die onstaat na invasieve procedures, en in het bijzonder na tandprocedures. Over de routine bacteriemie na algemene dagelijkse activiteiten is weinig gekend. Dit heeft er onder andere voor gezorgd dat het risico van dentale procedures in de voorbije decennia overschat werd en dat de nadruk bij profylaxietoediening op risicoprocedures gelegd werd. (14) Bacteriemie na dentale procedures versus bij dagelijkse activiteiten De studies die er zijn over incidentie, duur, aard en grootteorde van de bacteriemie na dentale procedures zijn op zich ook al moeilijk te interpreteren gezien het studiedesign heel vaak verschilt en omdat bacteriemie naar schatting al na 10 minuten sterk vermindert, wat de meetbaarheid moeilijk maakt. (14) Bacteriemie komt voor na tandprocedures maar ook na dagelijkse activiteiten zoals tanden poetsen en flossen, gebruik van tandenstokers, tanden spoelen en zelfs voedsel kauwen. Daarbij is het percentage mensen waarbij meetbare bacteriemie is, bij de tandprocedures maar iets hoger dan bij de dagelijkse activiteiten. Men stelt dat, gezien een tandartsbezoek ongeveer twee keer per jaar voorkomt, de frequentie van bacteriemie door dagelijkse activiteiten veel groter is. (5) De grootte van de bacteriemie die ontstaat na dentale procedures is van gelijke aard als die van de dagelijkse activiteiten en is een heel stuk lager dan de experimenteel hooggradige bacteriemie die gebruikt werd om een IE uit te lokken in de dierstudie. Het overgrote deel van de IE wordt waarschijnlijk uitgelokt door dagelijkse routinebacteriemie. (5) 19

28 Over de aard van de bacteriemie kan gezegd worden dat Streptococcus Viridans species, waartegen profylaxie hoofdzakelijk gericht is, voornamelijk terug te vinden zijn in de mond van patiënten met juist een goede mondhygiëne. (5) Over de duur van de bacteriemie na tandprocedures en dagelijkse activiteiten is nog onvoldoende gekend. Intuitief kan men bedenken dat hoe langer de bacteriemie aanhoudt, hoe groter het risico op IE is. (5) Is de toediening van antibiotica effectief tegen bacteriemie na een tandprocedure? Veel studies spreken elkaar tegen of antibiotica helpt om de frequentie, grootteorde en duur van de bacteriemie te verminderen bij een tandprocedure. Meest recente studies menen dat er wel een effect is van amoxicilline maar dat de bacteriemie niet volledig tot het nulpunt wordt gebracht. (15) Een andere studie daarentegen meende dat noch amoxicilline, noch penicilline V een verschil kon maken in bacteriemie na een tandextractie tegenover de groep die geen profylaxie kreeg. (16) Ook het gebruik van topische antiseptica vlak voor een tandprocedure is controversieel. Verklaring voor het mogelijks niet werken van antiseptica is dat ze niet diep genoeg tot in de gingivale pocket kunnen reinigen. (17) Op basis van deze gegevens rond bacteriemie en het effect van antibiotica op bacteriemie: bij welke procedures zou nog profylaxie moeten aangeboden worden volgens de AHA? Er is algemeen geen gekende meerwaarde van het geven van profylaxie bij risicoprocedures aangezien er geen data voorhanden zijn die de bacteriemie van de soorten procedures linken met een verhoogd risico op endocarditis en ook omdat men de dagelijkse bacteriemie als zeker even gevaarlijk inschat. Deze is namelijk qua frequentie en cumulatieve duur vele malen groter dan de bacteriemie bij de zeldzame tandartsbezoeken. Men meent dat routinebacteriemie verantwoordelijk is voor het overgrote deel van de IE gevallen. Het is ook niet duidelijk of de bacteriemie bij bepaalde tandprocedures wél torenhoog boven de dagelijkse bacteriemie uitsteekt waardoor deze procedures eventueel wel in aanmerking zouden komen voor profylaxiedekking. (5) Zichtbaar bloeden bij een tandprocedure is geen betrouwbare voorspellende factor van bacteriemie. (18) Bijgevolg steunt de AHA aanbeveling niet meer op het feit of zichtbaar bloeden al dan niet verwacht wordt bij de procedure. (5) Indien men er dan toch voor kiest om profylaxie bij bepaalde tandprocedures te geven, is het bijgevolg moeilijk om in te schatten bij welke procedures het meeste effect zou bereikt worden. Als antibiotica al een effect heeft op de bacteriemie, is het ook nog niet bewezen dat een reductie van bacteriemie, gezien een volledige eliminatie niet kan worden bekomen, een effect heeft op het risico op IE. (5) Al deze onwetendheid pleit dus tegen het gericht kunnen toedienen van profylaxie. Waar wel nadruk op zou moeten liggen volgens de AHA is goede mondgezondheid en het snel behandelen van dentale aandoeningen om de frequentie van bacteriemie door dagelijkse activiteiten te verminderen. Men 20

29 verwacht, evenzeer niet gesteund op observationele of gecontroleerde studies, dat deze laatste maatregelen een groter effect zouden hebben op de incidentie van IE dan profylaxietoediening. (5) Bacteriemie is een surrogaat eindpunt, gezien het niet bewezen is dat de veronderstelde pathogenese klopt. (11) Dus als profylaxie al een invloed heeft op bacteriemie, dan is het nog niet zeker dat het ontstaan van IE daarmee beïnvloed wordt. Zijn er dan studies die rechtstreeks het effect van antibiotische profylaxie hebben proberen aantonen op de incidentie van IE? Er zijn enkele retrospectieve studies gedaan die een voordeel van profylaxie aantoonden maar deze hadden onvoldoende power en de periode tussen de dentale procedure en de start van de symptomen was te lang. (5) Ook de AHA verwijst naar de Nederlandse studie rond de effectiviteit van profylaxie op de incidentie van IE. Slechts een klein aantal patiënten krijgt zijn endocarditis door dentale of andere risicoprocedures en bijgevolg zou profylaxie maar een klein aantal gevallen kunnen voorkomen, zelfs indien het zeer effectief was. (19) En in een tweede studie kreeg een vierde van de patiënten toch IE als gevolg van zijn risicoprocedure, ondanks dat ze de profylaxie hadden gekregen waar ze volgens de richtlijnen recht op hadden. (11) Profylaxie zou maar bij een deel van de patiënten werkzaam geweest zijn. Een andere case-controlstudie gaat zelfs nog een stap verder en meenden dat dentale procedures helemaal geen risicoverhoging inhouden voor endocarditis en dat profylaxie geven bijgevolg dus geen enkel bijkomstig effect zou hebben. Hun casepatiënten hadden namelijk in de drie maanden vóór de IE niet vaker dentale ingrepen ondergaan dan de controlepatiënten. Het was zelfs eerder omgekeerd, maar dit kan op toeval berusten. Er kon wel duidelijk aangetoond worden dat het grootste deel van de patiënten een cardiaal voorbeschikkende toestand hadden. Voor prolaps van de mitralisklep, congenitale hartdeficiënties, reumatisch kleplijden en voorafgaande cardiale chirurgie kon aangetoond worden dat ze een groter risico op IE inhielden voor de patiënt. (20) Negatieve effecten van profylaxietoediening en kosteneffectiviteit De AHA stelt voornamelijk penicillines voor als profylaxie. De ergste bijwerking van de toediening van penicillines is anafylactische shock die zelfs fataal kan zijn. Dit komt naar schatting voor bij 15 à 25 personen per 1 miljoen toedieningen terwijl bij tweederde van hen hun allergie aan penicillines op voorhand niet gekend is. Omdat IE een zeldzame aandoening is, is dit kleine risico op anafylactische shock hier niet te verwaarlozen. Net als de ESC haalt de AHA ook een Franse studie aan waarin patiënten met een risicovolle cardiale toestand dentale procedures ondergingen met en zonder profylaxie en waarbij men concludeerde dat de number needed to treat erg hoog was voor profylaxietoediening. (12) 21

30 Luik risicopatiënten De AHA stelt voor enkel nog profylaxie te geven aan patiënten die het hoogste risico lopen op slechte outcome bij het doormaken van een IE. Men stelt geen profylaxie voor bij patiënten die het hoogste lifetime risico hebben op endocarditis. Waarom? Life-timerisico op IE Reumatisch hartlijden (RHD) was vroeger de frequentst onderliggende hartaandoening gevonden bij IE maar dit erg zeldzaam geworden in de westerse wereld. Nu wordt een prolaps van de mitralisklep (MP) het vaakst gevonden. (5) Dit wil echter niet zeggen dat een individuele patiënt met RHD of MP een enorm groot risico loopt. De incidentie van endocarditis bij deze patiënten moet uitgezet worden tegenover de prevalentie van deze hartcondities in de algemene populatie. Daarom is het lifetime risico op endocarditis een manier om het risico in perspectief te kunnen plaatsen. Er zijn maar weinig studies die het lifetime risico op endocarditis hebben onderzocht van mensen met een onderliggende hartaandoening. In de bevolking zonder gekende cardiale aandoening is het risico ongeveer 5 per personenjaren. Er kan gezegd worden dat patiënten met de volgende hartcondities een verhoogd lifetime risico lopen om endocarditis te krijgen: algemeen voorafgaande IE (740 per ), vervanging van een geïnfecteerde kunstklep (2160 per patiëntenjaren), kunstklep na IE bij natuurlijke hartklep (630 per ), reumatisch hartlijden ( per ), mechanische of biologische kunstklep ( per ), congenitale aortastenose (271 per ), ventriculair septumdefect (145 per ), prolaps van de mitralisklep (4,6 per zonder hoorbaar geruis en 52 per met hoorbaar geruis). (21, 22) Het absolute risico bij MP is dus vrij laag. Bij RHD is dit risico wel veel hoger maar de AHA meent dat men deze resultaten uit een populatiestudie niet zomaar mag doortrekken naar een individuele patiënt. Daarom is het moeilijk op basis hiervan te bepalen welke groepen profylaxie moeten krijgen. Het lifetime risico moet ook uitgezet worden tegenover het risico op negatieve reacties op de antibiotische profylaxie. De bijwerkingen van antibiotica kunnen zoals eerder beschreven niet min zijn. Daarom besliste de AHA om niet langer profylaxie te geven enkel op basis van een verhoogd lifetime risico. (5) Risico op slechte outcome van IE Patiënten die wel baat bij profylaxie zouden hebben, zijn deze die bij het eventueel doormaken van een endocarditis een grotere kans op slechte afloop zouden hebben, dermate slecht dat de bijwerkingen van antibiotica ondergeschikt zijn. Ondanks dat het effect van profylaxie misschien klein is, meent men dat, gezien de ernst van IE, men deze patiënten de kans op preventie niet kan ontzeggen. (5) 22

31 Patiënten met aandoeningen die volgens de richtlijnen van de AHA van 2007 profylaxie moeten krijgen, zoals eerder vermeld, hebben het hoogste risico op slechte outcome. Mortaliteit bij kunstklep IE is 20% of meer tegenover 5% bij IE van een natuurlijke hartklep. Dit is aangetoond voor IE door Streptococcus viridans en Enterococci. Eerder dan IE bij natuurlijke kleppen, gaat IE bij kunstkleppen over tot hartfalen, nood aan klepvervangende chirurgie, uitbreiding van de infectie en andere complicaties. Patiënten met een voorgeschiedenis van IE lopen ook een hoger risico op congestief hartfalen en nood aan klepvervangende chirurgie. Elke herhaalde episode van endocarditis geeft een hogere mortaliteit dan de eerste episode. Voor de patiënten met congenitale hartgebreken is aangetoond dat ze algemeen een hoger risico lopen op morbiditeit en mortaliteit. Van deze patiënten vreest men het meest voor deze met complexe cyanotische CHD en voor de patiënten die na herstel nog shunts of conduits of andere kunstdevices hebben. Omdat kunstonderdelen op zich ook een risico vormen geeft men aan de patiënten bij wie de operatie tot volledig herstel leidde, de eerste 6 maanden na operatie nog profylaxie, om het beschermende effect van endothelialisatie af te wachten. (5) Wat betreft de outcome bij IE, hebben patiënten met kenmerken en comorbiditeiten zoals hoge leeftijd, diabetes mellitus, immunosuppressieve toestand of therapie en dialyse, een extra grote kans op een slechte afloop. Deze factoren geven elk op zich een hoger risico maar zeker wanneer ze gecombineerd voorkomen bij eenzelfde patiënt, is slechte outcome van IE zeker een reële mogelijkheid. (5) Samengevat Op basis van de bestaande evidentie rond risicoprocedures en rond het effect van profylaxie op bacteriemie/incidentie in IE alleen besloot men dat het niet nuttig is om profylaxie toe te dienen aan elke patiënt. Algemene mondgezondheid en hygiëne moet wel gepromoot worden gezien het veronderstelde belang van dagelijkse bacteriemie. Er zijn te veel negatieve reacties op antibiotica tegenover het kleine effect dat profylaxie maar kan bieden voor de meeste patiënten. De AHA trekt deze redenering door en zegt dat profylaxie bijgevolg enkel nuttig is bij patiënten die van een eventuele IE zware gevolgen kunnen hebben en bij wie de negatieve effecten van antibiotica dus ondergeschikt zijn. 23

32 2.2. TRENDS IN ENDOCARDITISINCIDENTIE GEKOPPELD AAN VERANDERINGEN IN DE PROFYLAXIERICHTLIJNEN Toen Frankrijk in 2002 als eerste zijn richtlijnen aanpaste, en het aantal indicaties voor endocarditisprofylaxie drastisch verminderde, klonken heel wat ongeruste stemmen die zeiden dat dit tot een ernstige stijging in incidentie van IE zou lijden. De Franse guidelines meenden vanaf dan dat, wanneer het om patiënten ging met slechts een matig verhoogd risico, bij procedures met een grotere kans op endocarditis, de toepassing van antibiotische profylaxie berustte op het klinisch oordeel van de arts en dus optioneel was. Bij patiënten met een hoog risico, namelijk de aanwezigheid van kunstkleppen, niet of onvolledig hersteld congenitaal cyanotisch hartgebrek en IE in de voorgeschiedenis, bleef profylaxie wél aangeraden. In 2007 publiceerde de AHA zijn vernieuwende guidelines, met restrictie tot enkel de hoogste risicopatiënten. Een jaar later, in 2008 ging de NICE nog verder: afschaffing van elke vorm van profylaxie. De ESC kwam in 2009 met vernieuwende guidelines maar bleef iets gematigder dan de NICE wat de restrictie aanging: net als de AHA stelde men een restrictie van profylaxie tot enkel de hoogste risicopatiënten voor. Omwille van deze drastische veranderingen in het profylaxiebeleid en de ongerustheid bij clinici, zijn er enkele observationele studies uitgevoerd die de incidentie van endocarditis opvolgden, onder meer om te zien wat het effect was van deze veranderingen in het profylaxiebeleid. (3, 23) Dit onderdeel gaat over de verschillende studies die trends in incidentie van IE in verschillende landen beschrijven. Studiekarakteristieken en resultaten worden samengevat en daarbij wordt telkens de datum van de verandering van het profylaxiebeleid van de desbetreffende regio vermeld, waardoor eventueel verband kan gezien worden. Mocht profylaxie echt effect hebben, zou men verwachten dat telkens wanneer het aantal indicaties teruggeschroefd werd, er een stijging in incidentie te zien was. Dit zal enkel mogelijk zijn indien de studiepopulatie enerzijds groot genoeg was en indien ze zowel vóór alsook lang genoeg ná de implementatie van de veranderde richtlijnen opgevolgd werd, zodoende dat de nieuwe richtlijnen in de klinische praktijk zeker toegepast werden. Khan et al. publiceerde in augustus 2016 een review met volgens hen de meest kwalitatieve studies aangaande dit onderwerp. De resultaten uit die review worden hieronder weergegeven, gevolgd door enkele andere observationele studies die niet in de review werden opgenomen. 24

33 OBSERVATIONELE STUDIES IN VERBAND MET ENDOCARDITISINCIDENTIE Studie Land + periode Bron gegevens Populatie 1 Thornhill et al. (24) (gedeeltelijk overgenomen uit de review van Khan et al. (23) Verenigd Koninkrijk Secundair gebruik van gegevens uit hospitalisatiedossiers, via the Secondary Uses Service (nationale databank); NHS Business Services Authority (voorschrijfgedrag) Alle patiënten die met IE aangemeld werden in hospitalen in Engeland volgens de ICD-10 classificatie 3 2 Duval et al. (4) (overgenomen uit de review van Khan et al.) (23) Frankrijk 1991, 1999 en 2008 Drie overzichten van endocarditisincidentie binnen 1 jaar in 3 verschillende Franse regio's. 20 jaar of ouder met een zekerheidsdiagnose of vermoede diagnose van IE op basis van de gemodifieerde von Reyn classificatie 11 miljoen inwoners Populatiegrootte (in 2000) tot (in 2009) inwoners Aantal IE cases Niet gegeven 993 Analyse Maandelijkse trends in IE incidentie en Leeftijdsterfte in het ziekenhuis geslachtsgestandaardiseerde trends van IE incidentie Jaar verandering guideline NICE Franse guidelines Trends in Een stijgende trend van IE incidentie en incidentie van IE sterfte tussen 2002 en Deze trend Verandering in IE incidentie na de guideline aanpassing Voorschrijfgedrag en bacteriologische informatie hield daarna ook aan. De gemiddelde incidentie én sterfte aan IE over de eerste 25 maanden na het invoeren van de guideline viel binnen de grenzen van de doorgetrokken stijgende trend van vóór De incidentie ging niet sneller stijgen dan daarvoor. Vermindering in het voorschrijven van antibiotica na 2008 met 78,6% in de eerste 2 jaar. Geen verandering in de stijgende trend van IE door orale Streptococcus. en jaarlijkse Kleine maar niet significante vermindering van de totale incidentie. Geen stijging in de incidentie gelinkt aan de guidelineaanpassing. Voorschrijfgedrag niet vermeld. Geen stijging van incidentie van IE door Streptococci in de algemene populatie, wel van Staphylococcus aureus (van 16% naar 26%). 3 International Classification of Diseases, 10th Revision 25

34 Studie 3 Bikdeli et al. (25) (overgenomen uit de review van Khan et al.) (23) 4 Pasquali et al. (26) (overgenomen uit de review van Khan et al.) (23) Land + periode VS VS Bron gegevens Medicare De database van de Pediatric Health Information Systems (PHIS) Populatie Alle Medicair Fee-for-Service Alle kinderen jonger dan 18 jaar uit 37 begunstigden van 65 jaar of ouder centra die betrokken zijn bij PHIS Populatiegrootte Niet gegeven Meer dan 5 miljoen Aantal IE cases Volgens de ICD-9-CM 4 classificatie 1157 Volgens de ICD-9 classificatie Analyse Gestandaardiseerde verhoudingen van ziekenhuisopnames en de sterfte na 30 dagen en na 1 jaar De snelheid van het veranderen van het jaarlijkse aantal hospitalisaties doorheen de tijd Jaar verandering guideline 2007 AHA 2007 AHA Trends in incidentie van IE Verandering in IE incidentie na de guideline aanpassing Voorschrijfgedrag en bacteriologische informatie Het gestandaardiseerde hospitalisatiecijfer steeg tussen 1999 en 2005 en verminderde dan sterk tot 2010 Geen verandering in de snelheid van dalen van het aantal hospitalisaties Voorschrijfgedrag en bacteriologische gegevens niet beschikbaar. Hospitalisaties voor IE verminderden progressief tussen 2003 en 2010 Geen verandering in dalende trend van het aantal hospitalisaties Voorschrijfgedrag niet vermeld. Vermindering van het aantal IE's die geassocieerd worden met orale Streptococci. 4 International Classification of Diseases, 9th Revision, with Clinical Modification 26

35 Studie 5 Dayer et al. (27) (overgenomen uit de review van Khan et al.) (23) 6 De Simone et al. (8, 28) (overgenomen uit de review van Khan et al.) (23) Land + periode Verenigd Koninkrijk VS Bron gegevens Ontslaggegevens van hospitalen The Endocarditis Registry van the Mayo Clinic en The Rochester Epidemiology Project Populatie Alle patiënten in Engelse hospitalen die bij hun ontslag een diagnose hadden van acute of subacute IE volgens de ICD-10 classificatie Volwassenen (18 jaar of ouder) uit Olmsted County: met zekerheidsdiagnose van IE of met diagnose van een mogelijke IE (volgens de gemodifieerde Duke criteria) veroorzaakt door Streptococcus viridans Populatiegrootte Niet gegeven Niet gegeven Aantal IE cases Analyse Interrupted time series analysis, om het Populatie gebaseerde studie die effect van antibiotische profylaxie op de endocarditisincidentie te onderzoeken gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht op basis van de blanke populatie van 2010 in de VS Jaar verandering guideline 2008 NICE 2007 AHA Trends in incidentie van IE Verandering in IE incidentie na de guideline aanpassing Voorschrijfgedrag en bacteriologische informatie Een stijgende trend in de incidentie van IE met een kleine maar significante extra stijging in de trend na 2008 De incidentie steeg significant boven de doorgetrokken historische stijgende trend. Er was een vermindering in voorschrijven van antibiotica na Bacteriologische gegevens werden niet vermeld. Incidentie van IE bleek te zakken tijdens de studieperiode Er werd geen verandering van het dalende patroon gezien. Het aantal hospitalisatie door IE door groep viridans Streptococci bleef stabiel. Voorschrijfgedrag niet vermeld. Slechts 16% van de endocarditiden werd door Streptococcus veroorzaakt 27

36 Studie 7 Pant et al. (29) (overgenomen uit de review van Khan et al.) (23) 8 Correa de Sa et al. (30) Land + periode VS VS Bron gegevens The Nationwide Inpatient Sample The Endocarditis Registry of the Database Division of Infectious Diseases (voor demografie en microbiologie) Aanvullend Rochester Epidemiology Project Populatie Alle patiënten die ontslagen werden met Volwassenen (18 jaar of ouder) uit acute en subacute bacteriële endocarditis Olmsted County: met volgens de ICD-9-CM classificatie. zekerheidsdiagnose van IE of met diagnose van een mogelijke IE gebaseerd op de modified Duke criteria Populatiegrootte Niet gegeven Niet gegeven: incidentie uitgedrukt tegenover persoons-jaren Aantal IE cases Analyse Interrupted time series analysis van endocarditis incidentie Populatie gebaseerde studie Jaar verandering guideline Trends in incidentie van IE Verandering in IE incidentie na de guideline aanpassing Voorschrijfgedrag en bacteriologische informatie 2007 AHA Gelijkmatige stijging van hospitalisatie voor IE van 2000 tot 2011 Geen significante extra stijging dan vóór de guidelineverandering Voorschrijfgedrag niet vermeld. Significant meer IE door Streptococci na Hospitalisatie door Stafylococcus IE bleef gelijkmatig stijgen. Guideline van AHA veranderde pas in Deze studie is dus bruikbaar voor evaluatie van de periode vóór de guidelineverandering. De leeftijdsgewogen incidentie van IE steeg: van 5.0 naar 7.9 cases per 100,000. Voor vrouwen significant (P=.006) maar niet voor mannen (P=.79) Niet van toepassing, de guidelineverandering ligt niet binnen het tijdsvenster van de studie. Voorschrijfgedrag niet vermeld. Geen significante trends in de tijd in de incidentie van noch Staphylococcus aureus noch Streptococcus Viridans groep IE. 28

37 Studie 9 Erichsen et al. (31) 10 Krul et al. (32) Land + periode Denemarken Nederland Bron gegevens Gezondheidszorg-registers uit heel Ontslaggegevens van patiënten van het Denemarken Regionaal Ziekenhuis in Alkmaar Populatie Patiënten met een eerste episode van IE Patiënten vanaf 18 jaar met volgens de ICD-10 classificatie zekerheidsdiagnose of mogelijke diagnose van IE volgens de Duke criteria of die voldoen aan de criteria voor CDIE (cardiac device infective endocarditis) Populatiegrootte Deense populatie: ongeveer 5,5 miljoen, incidentie uitgedrukt tegenover persoonsjaren Aantal IE cases Niet vermeld Analyse Populatie gebaseerde studie Observationele studie Jaar verandering guideline 2009 ESC 2009 ESC Trends in incidentie van IE Verandering in IE incidentie na de guideline aanpassing Voorschrijfgedrag en microbiologie Incidentie van IE bijna verdubbeld in de periode Bij mannen grootste stijging in incidentie, bij vrouwen kleine stijging. Bij jonge patiënten daling van incidentie. Bij oudere patiënten (>50jaar) stijging, meest uitg sprok n bij patiënt n 80 jaar. De veranderde incidentie wordt niet rechtreeks gekoppeld aan een verandering in het profylaxiebeleid. Mogelijks andere redenen. De incidentieratio7 is niet significant gestegen in tegenover Voorschrijfgedrag niet vermeld. Verhoogde incidentie van IE door Staphylococcus Aureus Stijging in totaal aantal IE, vooral in de laatste 3 jaar. Incidentie steeg voornamelijk in de hoogrisicogroep 5. In de groep met matig 6 risico: vrijwel stabiele incidentie. Geen verandering van leeftijd van endocarditispatiënten. In de hoogrisicogroep: incidentiestijging. Bij de matige risicogroep (kreeg na de guidelines geen profylaxie meer en ervoor wel): incidentie ongeveer stabiel. Geen rechtstreeks effect van de guidelines vermeld. Mogelijkheid van andere oorzaken. Er is algemeen een stijgende trend van IE. Nederlandse artsen schreven profylaxie voor volgens de guidelines van 2009: enkel nog voor de hoogste risicogroep 5 eerder al IE gehad, aanwezigheid van een kunstklep of kunstmateriaal om klep te herstellen, onbehandeld of onhersteld cyanotisch congenitaal hartlijden 6 voorafgaande reumatische koorts, hartgeruis afkomstig van bewezen kleplijden 6 verhouding van de incidentie van die periode tegenover de incidentie van de referentieperiode

38 Studie 11 Keller et al. (33) 12 Gupta et al. (34) Land + periode Duitsland ; geen gegevens uit 2009 VS Bron gegevens Gehospitaliseerde patiënten in 1980 tot 2166 ziekenhuizen in Duitsland Nationale database van DESTATIS of 'the Federal Statistical Office of Germany' Healthcare Cost and Utilization Project van de Nationwide Inpatient Sample, database met gegevens van meer dan 1000 publieke ziekenhuizen over de VS Populatie Patiënten met een diagnose van acute of subacute IE door Streptococcus of Stafylococcus (volgens de ICD-10-GM 8 classificatie), bij ontslag uit het ziekenhuis 16,8-19,1 miljoen hospitalisaties (niet enkel voor IE) Aantal IE cases Geschat op 3840 Kinderen tot en met 19 jaar met een primaire diagnose van IE (volgens de ICD-9-CM classificatie), bij ontslag uit het ziekenhuis. Meer dan 8 miljoen hospitalisaties (niet enkel voor IE) Analyse Jaarlijkse hospitalisatiecijfers voor IE Jaarlijkse incidentie van hospitalisatie voor IE. Jaar verandering guideline 2009 ESC 2007 AHA Trends in incidentie van IE Verandering in IE incidentie na de guideline aanpassing Populatiegrootte Voorschrijfgedrag en microbiologie Licht stijgende incidentie in (van 9,5 naar 10,6 diagnoses per inwoners). Grotere stijging in (van 11,1 naar 14,4 diagnoses per inwoners). Grootste stijging in incidentie in periode Een lineaire regressie analyse toonde een significante stijging (p=0,006) na de herziening van de ESC guidelines in 2009 tegenover de periode daarvoor. Voorschrijfgedrag niet vermeld. In totaal waren 20.8% van de IE veroorzaakt door Streptococcus en 21.9% door Staphylococcus. De prevalentie steeg voor beide micro-organismen continu tussen 2005 en Jaarlijkse incidentie van hospitalisatie voor IE bij kinderen, namelijk 0,43 per , bleef gelijk. Geen significant stijgende of dalende trend terug te vinden. Het jaarlijks aantal hospitalisaties voor IE bleef gelijk, ook na de guidelineverandering. Het aandeel IE door Streptococci steeg wel en men koppelt dit aan de guidelineverandering. Voorschrijfgedrag niet vermeld. Bij de positieve culturen verminderde de proportie van IE door Staphylococci van 46.9% in 2000 naar 33.1% in 2010 en de proportie van IE door Streptococci species steeg van 35.1% in 2000 naar 45.0% in Enkel de trend voor de Streptococci species werd significant bevonden (P=0,04). 8 International Classification of Diseases, 10th Revision, with German Modification 30

39 BESPREKING VAN DE RESULTATEN UIT DEZE VOORGAANDE STUDIES Trends in incidentie van IE in het Verenigd Koninkrijk en impact van de NICE guidelines Er was een stijgende trend in IE incidentie te observeren in het Verenigd Koninkrijk tussen 2000 en Thornhill et al. (24) observeerde een verder stijgende trend na de restrictie in het profylaxiebeleid van de NICE guidelines in 2008 maar het stijgend karakter werd niet sterker dan voor deze verandering. Deze studie liep echter maar tot in 2010, 2 jaar na de nieuwe guidelines. De studie van Dayer et al. (27) volgde de trends op tot in 2013 en anders dan Thornhill meldde deze wel dat de trend licht maar significant sterker stijgend werd na Er kon geen extra verhoging van de mortaliteit na 2008 vastgesteld worden. (35, 36) Trends in incidentie van IE in de VS en de impact van de AHA guidelines Over de algemene trend in IE incidentie in de VS is er wat onenigheid. Een populatie-gebaseerde studie van Correa et al. (30) die de periode voor de guidelineverandering in 2007 beschrijft, zegt dat de algemene trend van IE incidentie stijgend is tot Volgens Pant et al. (29) stijgt de incidentie daarna aan hetzelfde tempo verder. Bikdeli et al. (25) dat de incidentie steeg tot 2005 maar daarna daalde. Pasquali et al. (26) en De Simone et al. (26, 28) menen dan weer dat er een dalend karakter is van IE, respectievelijk wat betreft hospitalisatie en incidentie. In de studie van Gupta et al. (34) zag men een constante incidentie van IE bij kinderen, ook over de guidelineverandering heen. Geen enkele studie in de VS zag dus impact van de guidelineverandering op de IE incidentie Trends in incidentie van IE in Europa en impact van de ESC guidelines In verband met de algemene trend in incidentie van IE zegt Duval et al. (4) dat deze licht dalend is maar Erichsen et al. (31) Krul et al. (4, 31, 32) en Keller et al. (33) zeggen dat ze een stijging observeerden. Bij de eerste twee studies wordt er geen impact van de guidelines gezien: in Frankrijk steeg de incidentie niet na de restrictie van het profylaxiebeleid in (4) In Denemarken steeg de incidentie ook niet sneller na de guidelineverandering van de ESC in (31) Krul et al. (32) en Keller et al. (33) meenden daarentegen wel dat de incidentie voornamelijk steeg ná de vernieuwde guidelines. Er moet opgemerkt worden dat de studie van Krul et al. een kleine studie is en dat deze stijging vooral plaatsgreep in de hoogste risicogroep, die volgens de nieuwe guidelines nog steeds profylaxie kreeg. Bij de groep met slechts een matig risico, voor wie het profylaxiebeleid wel aangepast werd, is de incidentie nagenoeg hetzelfde gebleven. Een causaal verband tussen de verandering in guidelines en verhoogde incidentie is hier dus weinig waarschijnlijk. De studie van Keller et al. (33) observeerde wel een echte stijging na de nieuwe guidelines. Men geeft zelf aan dat de causaliteit tussen de grotere stijging in incidentie na 2009 en de verandering van de guidelines in 2009 nog niet aangetoond kon worden. 31

40 Trends in microbiologie van IE De studie van Correa et al. (30) zag vóór de periode van guidelineveranderingen geen significante stijging in Streptococcus of Stafylococcus IE. Ook in de studies van Thornhill et al. (24) en Keller et al. (33) steeg geen van beide sneller in aantal ná de guidelineverandering. Erichsen et al. (31) observeerden dan weer een verhoogde incidentie van IE door Staphylococcus Aureus. Duval et al. rapporteerde ook een lichte maar niet statistisch significante stijging van IE door Staphylococcus Aureus bij patiënten met voorbeschikkende cardiale toestand maar deze stijging werd wél statistisch significant gevonden bij personen zonder voorbeschikkende cardiale toestand. Gupta et al. (34) daarentegen zagen bij kinderen een stijging in IE door Streptococci (alle species samen) en Pant et al. (29) stelde vast dat dit voor volwassenen voornamelijk gold ná 2007, het jaar waarin de guidelines werden aangepast. Pasquali et al. (26) zagen daarentegen een daling in IE veroorzaakt door orale Streptococci. Ook in de studie van Duval et al. (4) werd er geen stijging in incidentie van IE door Streptococci vastgesteld. Deze laatste studie schreef ook dat het aantal patiënten die IE met Streptococci kreeg en in de drie maanden daarvoor een interventie in de mond ondergingen, laag en niet verschillend was tussen 1999 en 2008, terwijl de guidelinewijziging er kwam in Dayer et al. vindt een stijging in IE door Streptococci na nieuwe guidelines, zoals in 2 studies gezien wordt, enigszins onrustwekkend aangezien deze misschien aantoont dat de verandering in guidelines toch enige invloed heeft gehad op het aantal Streptococci cases. (36) Toch wijst deze zelfde auteur ook op de moeilijkheid van het uitvoeren van goed onderzoek naar microbiologie, gezien het gevonden micro-organisme uit de hemocultuur niet met zekerheid datgene is wat de IE veroorzaakt. Ook wordt er soms helemaal geen oorzakelijk micro-organisme gevonden. (36) Hierdoor en ook door de variabiliteit van de resultaten van al deze voorgaande studies over de microbiologie van IE zijn dan ook geen samenvattende uitspraken mogelijk Conclusie Voor het Verenigd Koninkrijk is het niet mogelijk een uitspraak te doen omdat er slechts één studie is die een follow-up heeft die lang genoeg was. Voor de VS en de Europese studies zijn er wel een aantal bevindingen gelijklopend: de verschillende studies zijn het niet eens over het karakter en amplitude van de algemene trend in incidentie van IE. Echter, onafhankelijk van wat de geobserveerde algemene trend was, zagen bijna al deze voorgaande studies geen verandering van die trend na het invoeren van de nieuwe guidelines. IE steeg niet sneller of daalde niet minder snel na de restrictie in het profylaxiebeleid dan daarvoor. 32

41 EVALUATIE VAN DE KWALITEIT EN BEDENKINGEN BIJ DE BOVENSTAANDE STUDIES Sterktes en zwaktes bij de studies werden in de review van Khan et al. via de STROBE criteria (tabel 3 in bijlage) geëvalueerd. Hieronder wordt gewezen op het belang van enkele van deze criteria voor observationele studies rond endocarditisprofylaxie. STROBE criterium 14a: informatie over blootstelling (aan profylaxie) en mogelijke confounders Door de meeste studies wordt een stijging in de algemene trend van IE incidentie gerapporteerd, die al ingezet werd vóór de guidelineverandering. Dayer et al. veronderstelde dat deze stijging meerdere oorzaken had. (36) Waarschijnlijk zorgt de vergrijzing voor een groter aantal kwetsbare patiënten (meer kunstkleppen, meer degeneratief kleplijden, meer comorbiditeit). Ook doet men meer invasieve procedures dan vroeger, al is het relatieve belang van hun attributie tot het ontstaan IE betwistbaar gebleken. Indien er in werkelijkheid geen stijging is, kan deze ook nog geobserveerd worden doordat de diagnostiek van IE beter gebeurt dan vroeger. Het is daarnaast ook mogelijk dat patiënten meer dan één keer werden geteld door het coderen in de ziekenhuizen, omdat ze overgeplaatst werden naar een ander ziekenhuis of omdat ze na de hospitalisatie nog terugkwamen voor ambulante behandeling. Dit laatste is zeker mogelijk bij observationele studies die de incidentie op basis van ontslaggegevens van verschillende ziekenhuizen onderzoeken, zoals bijvoorbeeld bij Dayer et al. (27) en Pant et al. (29). Wellicht is het een combinatie van al deze voorgaande factoren die aan de basis ligt van geobserveerde stijging in incidentie van IE. (36) De hierboven samengevatte studies koppelden de trends in endocarditis aan een verandering in de guidelines. Een guideline uitbrengen betekent echter niet dat deze automatisch door alle clinici gebruikt wordt, zeker niet als het om een vermindering van profylaxie is na jaren nadruk erop. Veel studies hebben daarnaast ook geen gegevens kunnen verkrijgen over het voorschrijfgedrag bij de artsen waardoor het moeilijk is om de waargenomen incidentietrends te interpreteren als een gevolg van het profylaxiebeleid. Dayer et al. onderzochten in het Verenigd Koninkrijk het gebruik van de NICE guidelines die uitkwamen in 2008 en bevroegen in hun enquête ook het standpunt van de artsen van de artsen naar wie men een stuurde antwoordde. (37) Men leerde dat bijna alle artsen de NICE guideline van 2008 kenden maar dat ze deze niet allemaal toepasten. Wat het standpunt tegenover de nieuwe guidelines betrof: 87% van de tandartsen die antwoordden op de enquête gebruikten dan ook de nieuwe guidelines in de praktijk tegenover slechts 55% van de infectiologen en maar 39% van de cardiologen en cardiothoracale chirurgen. Deze laatste groep gebruikte veelal andere guidelines dan deze van de NICE omdat ze meenden dat antibiotische profylaxie nog steeds een plaats had. (37) Van de andere observationele studies werd er enkel door Thornhill et al. (24) een cijfer gegeven aan de vermindering van profylaxievoorschriften. 33

42 STROBE criterium nr. 5: follow-up De follow-up van de observationele studies moet lang genoeg doorgaan na de verandering van de guidelines gezien door het scepticisme van de zorgverleners de veranderde toepassing van profylaxie zich pas na enige tijd zal instellen. Thornhill et al. (24) stopten vrij vroeg na de guidelineverandering, namelijk twee jaar, en konden misschien om die reden ook geen effect op de incidentie vaststellen terwijl Dayer et al. (27), die een follow-up van 5 jaar deden, wel een stijging zagen na de guidelineverandering door NICE. De meeste studies hebben slechts een korte periode van follow-up na de nieuwe guidelines waardoor ze een eventueel effect dus kunnen missen. Het is nog maar de vraag hoe lang deze follow-up dan wel moet zijn. Het is ook belangrijk dat er continue monitoring van de incidentie gebeurt, of toch met een kleine tussentijd en geen steekproeven om de acht jaar zoals bij de studie van Duval. Wanneer er zo'n lange tussentijden zijn, mist men de trends ertussen. Zo kan een iets lagere incidentie acht jaar later evengoed een sterke stijging zijn na een nog sterkere daling. Gezien het continu veranderende klimaat van endocarditis (micro-organismen, eigenschappen van de patiënten,...) is het onzeker of de trend tussen twee tijdstippen die ver uiteen liggen als lineair mag gezien worden. (23) STROBE criterium nr. 5: settings en locatie Er moet ook vermeld worden dat sommige van deze observationele studies uitgevoerd worden op een geselecteerde populatie omwille van het ziekenhuis waarin deze zich aanmeldt. Wanneer het namelijk om een tertiair centrum gaat, zoals bij Krul et al., kunnen de meest ernstige gevallen overmatig gerepresenteerd zijn. (38) Ook de studies in Olmsted County zijn uitgevoerd binnen een beperkte regio en bevatten onder andere gegevens van the Mayo Clinic, dat een tertiair centrum is voor cardiologie. Deze bedenking wordt ook ondersteund door een observationele studie van een groot ziekenhuis uit Kortrijk dat geen verwijsziekenhuis is. Hun patiëntenpopulatie had andere eigenschappen dan deze van tertiaire centra, namelijk een oudere populatie, minder voorbeschikkende cardiale factoren (zoals bijvoorbeeld kunstkleppen en cardiac devices), minder druggebruik en ook het aandeel van IE door Staphylococcus aureus was kleiner. (39) Betere studies op dit vlak zijn deze waarin men gegevens verzamelt vanuit nationale registers met dus gegevens van verschillende types ziekenhuizen uit verschillende regio's. STROBE criterium nr. 6 en nr. 10: studiedeelnemers en grootte van de populatie Bij het interpreteren van elke observationele studie moet dus gekeken worden welke populatie zich aanbiedt en of de resultaten gestandaardiseerd zijn naar de algemene populatie. Is er enkel een subgroep van de populatie in de studie ingesloten, kunnen de eventuele gevolgen voor deze subgroep door het profylaxiebeleid niet zomaar doorgetrokken worden naar de algemene populatie. Bikdeli et al. sluit enkel 34

43 patiënten in vanaf 65 jaar die dan nog eens aangesloten zijn bij Medicaire. Bij Pasquali et al. en Gupta et al. zijn enkel kinderen in de studie ingesloten. Deze groepen hebben een andere gevoeligheid voor endocarditis dan de algemene volwassen bevolking en misschien is daardoor het effect van een verandering in profylaxie anders. Om diezelfde reden en om genoeg power te hebben om een eventueel effect te kunnen aantonen, moet de sample size van de studie groot genoeg zijn. Het aantal geregistreerde endocarditiscases bij de studies van De Simone et al., Correa de Sa et al. en Krul et al. is klein. Het probleem aan de andere kant met grote databases is dat deze vaak onnauwkeurigheden bevatten. Gezien de meeste studies post-hoc gebeuren, zijn er soms tekorten aan informatie omdat deze niet systematisch genoteerd werd in het kader van de studie. Dayer et al. beweren wel dat de bias waarschijnlijk klein is, omdat hij niet systematisch is, waardoor vele kleine foutjes elkaar kunnen opheffen. (36) STROBE criterium nr. 7: de outcome goed definiëren In dit geval komt de outcome overeen met het zich voordoen van IE bij de patiënt of eraan sterven. De diagnoses van IE zijn in de meeste studies onderworpen aan criteria. Dit is noodzakelijk wanneer men de incidentie voor IE nauwkeurig wil opvolgen. Op vlak van microbiologie moet de epidemiologie uitgedrukt worden in absolute aantallen en vergeleken worden met het absolute cijfer op een eerder tijdstip. Alleen zo kan men zien of er werkelijk een stijging of een daling is van IE veroorzaakt door het micro-organisme van interesse. Bij het rapporteren wordt vaak de proportie van het aantal cases door een welbepaald micro-organisme tegenover het totaal aantal cases van IE vemeld, waardoor een daling van de ene soort verwekker een stijging van een andere verwekker kan simuleren en omgekeerd. (38) Ook moet de microbiologie geëvalueerd worden op de verschillende species en deze moeten duidelijk gedefinieerd worden. De studie van Pant et al. evalueerde net als Gupta et al. de incidentie op het totaal aantal Streptococci IE. Binnen de categorie Streptococci zitten er echter veel verschillende species en profylaxie is voornamelijk gericht op orale Streptococci. Pericas et al. schrijft hierover dat de stijging in IE door Streptococci na de guidelines van 2007 van de AHA niet automatisch moet worden toegeschreven aan een slecht profylaxiebeleid. Door de verandering van de populatie patiënten kunnen ook minder voor de hand liggende micro-organismen zoals Enterococcus faecalis (een groep D Streptococcus) een groot aandeel in deze waargenomen stijging hebben. (40) 35

44 Deel 3 Resultaten uit het Endocarditisregister Deze database bevat gegevens van endocarditispatiënten uit het AZ Maria Middelares en het UZ Gent, opgenomen tussen 2006 en juni In totaal werden in die periode 270 patiënten geregistreerd, waarvan 72% mannen en 28% vrouwen. Dit ondersteunt de stelling uit de inleiding dat endocarditis mannen twee maal zo vaak treft als vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 63 jaar (standaardafwijking 15). In verband met de algemene gezondheidstoestand werd er vastgesteld dat 7% van de patiënten een LVEF 9 hadden die te laag was, namelijk minder dan of gelijk aan 50%. De verdeling over de verschillende NYHA klasses was als volgt: I : 47%, II : 13%, III : 19% en IV : 21%. Wat opvalt is dat er toch veel patiënten in klasse III en IV zitten. Bij 14% van de patiënten was er een device (pacemaker, intracardiac device of een device voor cardiale resynchronisatie) aanwezig dat daarom niet noodzakelijk geïnfecteerd was. Over de longfunctie kan gezegd worden dat 7% van de patiënten gediagnosticeerd waren met COPD. In verband met de nierfunctie had 29% een egfr 10 van 60 ml per minuut of minder. Endocarditis komt meer voor bij harten die structureel anders zijn en waarbij turbulente bloedstroom de afzetting van bacteriën op de wand bevordert. De groepen patiënten die men tot de hoogste risicocategorie rekent in de profylaxieguidelines komen ook in het Endocarditisregister in een grotere frequentie voor dan in de algemene populatie. Congenitaal hartlijden was bij 9% van de patiënten uit het Endocarditisregister aanwezig. Een vroegere IE is ook een risicofactor voor het ontwikkelen van een tweede episode en 7% van de patiënten had reeds één of meerdere episoden doorgemaakt. 22% had endocarditis van zijn klepprothese waarbij het in de helft van de gevallen ging om een mechanische klep en in de andere helft om een biologische klep. 11% van het totale aantal endocarditispatiënten had een cardiac device of cardiale catheter die geïnfecteerd was. Toch had 70% van de patiënten endocarditis van een natieve klep en deze worden niet tot de hoogste risicogroep gerekend volgens de guidelines voor profylaxie. Het totaal van voorgaande percentages komt op meer dan 100% aangezien sommige patiënten een endocarditis hadden van meer dan één structuur tegelijk. Gezien er toch 22% van de endocarditispatiënten een klepprothese heeft en dit percentage hoger is dan in de algemene bevolking, betekenen deze resultaten dat de aanwezigheid van kunstmateriaal het ontstaan van endocarditis faciliteert. Deze patiënten kwamen volgens de guidelines van de ESC in aanmerking voor profylaxietoediening in geval van een hoogrisicoprocedure. Of ze deze ook gekregen hebben en of hun endocarditis het gevolg was van een risicoprocedure is echter niet geanalyseerd kunnen worden. Het 9 Linker Ventrikel Ejectie Fractie 10 estimated Glomerular Filtration Rate gebaseerd op de MDRD-formule 36

45 is ook niet duidelijk hoeveel patiënten met een kunstklep géén endocarditis kregen juist doordat ze profylaxie kregen. Het is bijgevolg moeilijk om deze verhouding van endocarditis van een natieve klep versus endocarditis bij aanwezigheid van kunstmateriaal te interpreteren. Het is mogelijk dat er dankzij profylaxietoediening heel wat endocarditisgevallen zijn voorkómen en dat er zonder profylaxietoediening een veel groter aandeel patiënten met aanwezigheid van kunstmateriaal zou zijn. In de literatuur echter is het effect van profylaxie als miniem geëvalueerd en het aantal IE na risicoprocedures klein bevonden waardoor deze verhouding misschien toch vrij goed de werkelijke verhouding kan weerspiegelen. In de literatuur werden ook niet-cardiale factoren beschreven die het risico op endocarditis verhogen, namelijk hemodyalise (6% van de patiënten van het Register), diabetes (16%), HIV seropositiviteit (0,4%), intraveneus druggebruik (4,4%) en andere immunocompromitterende factoren (6,3%). De guidelines stellen dat profylaxie enkel aangeraden is in geval van hoogrisicoprocedures. Het was niet altijd mogelijk te achterhalen welke procedures de patiënten hadden ondergaan voorafgaand aan hun opname voor endocarditis. Voor 26,4% van de patiënten werd er een invasieve procedure geregistreerd die plaatsgreep in de 3 maanden voor de endocarditisepisode. Het is evenwel erg moeilijk te duiden of deze interventies ook de oorzaak waren van hun endocarditis. Daarbovenop is het aantal patiënten dat profylaxie kreeg voor deze interventies niet betrouwbaar. Er kan op basis van deze gegevens geen uitspraak gedaan worden over het feit of profylaxie wel of niet werkzaam is bij hoogrisicoprocedures. Bacteriemie komt altijd via een ingangspoort, die op basis van het soort micro-organisme kan verondersteld worden. Soms komt het micro-organisme geïdentificeerd uit de hemoculturen bij een endocarditis overeen met de bacteriemie verwacht bij een invasieve procedure uit de voorgeschiedenis. Dit is louter een overeenkomst en bewijst nog niet dat die procedure de echte oorzaak is. Nog veel moeilijker is het om een ingangspoort te ontdekken wanneer er geen procedure gebeurde in de periode voor de endocarditis of wanneer het micro-organisme uit de hemocultuur niet overeenstemt met dat verwacht bij de procedure. In het Endocarditisregister werd sinds 2014 gepoogd om de ingangspoort te noteren. Van de 89 patiënten zonder device die opgenomen werden in hadden 13 patiënten vermoedelijk een orale ingangspoort. 1 patiënt kreeg endocarditis waarschijnlijk door sinusitis. Bij 14 patiënten dacht men aan een gastro-intestinale oorsprong, bij 7 patiënten aan een urogenitale en bij 10 patiënten ontstond de bacteriemie waarschijnlijk via de huid. Er is grote onzekerheid hierover, gezien men nooit bacteriemie heeft gemeten ter hoogte van de vermoede ingangspoort wat de bevestiging ervan zou betekenen maar dit is praktisch niet mogelijk. Voor de overige 44 patiënten werd er geen ingangspoort gevonden. 37

46 Globaal stierven er 50 patiënten ofwel 18,5% van de 270 patiënten in het ziekenhuis. Er was geen verschil in sterfte tussen het AZ Maria Middelares en het UZ Gent. De mortaliteit in het hospitaal verschilde sterk (p < 0,001) tussen de 186 patiënten die chirurgie ondergingen en de 84 patiënten die geen chirurgie ondergingen. Deze was respectievelijk 10,2% en 36,9%. Chirurgie is dus van groot belang in de behandeling van endocarditis. Bij de AHA worden de patiënten met het hoogste risico gedefinieerd als deze die het hoogste risico hebben op een slechte outcome bij eventuele endocarditis. We stellen nu even louter hypothetisch dat profylaxie werkzaam is bij risicoprocedures waarvan het bewezen is dat ze vaak endocarditis veroorzaken (al is dit nog niet bewezen en wordt dit op dit moment weerlegd in de literatuur). Dan is het een optie om de drempel voor toediening van profylaxie te verlagen bij aanwezigheid van factoren die de outcome van een eventuele endocarditisepisode verslechten. Er is geprobeerd om uit het endocarditisregister factoren te identificeren die een hogere kans op slechte outcome geven. Sterfte is een duidelijk definieerbare variabele voor slechte outcome. Daarom werd er een analyse gedaan van welke factoren meer aanwezig waren bij de groep van de 50 overleden patiënten tegenover de groep van de 220 overlevenden. Dit gebeurde via een univariate analyse waarbij de cut-off gelegd werd op een p- waarde < 0,05. In de tabel hieronder worden alle factoren weergegeven die significant verschillend waren tussen de twee groepen. Overleden (n=50) Niet-overleden (n=220) p-waarde Leeftijd 70 (11) jaar 61 (15) jaar Vrouw 40% 25% Diabetes 28% 13% GFR 60 56% 23% Dialyse 14% 4% Staphylococcen 50% 34% NYHA klasse - I - II - III - IV 38% 4% 22% 36% 49% 15% 18% 18% EuroSCORE II (19) % 9 (12) % European System for Cardiac Operative Risk Evaluation: bevat heel wat criteria over comorbiditeit waardoor ze een inschatting kan geven van de kwetsbaarheid van de patiënt. 38

47 Volgens deze analyse hebben oudere patiënten een hoger risico om te sterven aan endocarditis. Proportioneel was het aantal vrouwen ook groter bij de overledenen dan bij de overlevenden. Er was meer comorbiditeit bij de overleden patiënten, met name diabetes, nierinsufficiëntie, nood aan dialyse en ook ernstig hartfalen (NYHA klasse III en IV). De overleden patiënten hadden ook systematisch een hogere EuroSCORE II wat wil zeggen dat de meer kwetsbare patiënten vaker sterven dan anderen. Toch is de EuroSCORE II voor de overlevende groep patiënten ook hoog. Dit wil zeggen dat IE een aandoening is die kwetsbaardere patiënten treft. Discussie en conclusie Guidelines en evidentie De guidelines van de ESC en de AHA gaan beiden volgens hetzelfde principe te werk voor de indicatiestelling voor profylaxietoediening, namelijk enkel bij de groep patiënten met het hoogste risico en bij procedures met een hoog risico. Beide voorwaarden moeten voldaan zijn. Voor de praktijk komen de guidelines grotendeels overeen, al lijkt de AHA wel in een iets groter aantal situaties nog profylaxie aan te raden. Het verschil zit vooral bij de urogenitale en respiratoire procedures. Daarbij meent de ESC dat profylaxie enkel te verkiezen is in de context van een infectie terwijl de AHA vindt dat een kolonisatie met bepaalde micro-organismen een voldoende reden is. De groep patiënten met het hoogste risico is bij de AHA dezelfde als bij de ESC maar wordt door de AHA nog uitgebreid met patiënten die een harttransplantatie ondergingen en daarna kleplijden ontwikkelden. Deze voorzichtigheid van de AHA om toch nog vrij vaak profylaxie toe te dienen heeft misschien meer te maken met hoe de gezondheidszorg opgebouwd is in de Verenigde Staten dan dat deze aanbevelingen op echte evidentie berusten. Wanneer men namelijk kijkt naar de levels van evidentie (legende in tabel 2 in bijlage) die de ESC en de AHA aan hun guidelines toekennen, is het duidelijk dat ze weinig wetenschappelijk onderbouwd zijn. Er wordt enkel level A teruggevonden bij de pre-operatieve eradicatie van nasaal dragerschap van Stafylococcus Aureus met mupirocine en chloorhexidine maar dit is niet echt wat men verstaat onder profylaxie. Men kent ook level A toe aan het antibioticum dat men kiest opdat een bepaald microorganisme gevoelig zou zijn, losstaand van het feit of deze profylaxie dan ook tot minder IE leidt. Alle andere aanbevelingen zijn level B en nog vaker level C. Er is nog geen enkele RCT uitgevoerd die het effect van profylaxie aantoont of ontkracht. Bij het op de markt brengen van een nieuw medicijn, moet men eerst de werkzaamheid ervan aantonen alvorens het goedgekeurd wordt. Bij de toepassing van endocarditisprofylaxie is de evolutie net omgekeerd gebeurd. Meer dan 50 jaar geleden diende men al 39

48 profylaxie toe bij een grote groep patiënten en in talrijke situaties, zonder enig bewijs van effectiviteit. Sindsdien heeft men proberen aantonen dat deze aanbevelingen terecht of onterecht waren en paste men zijn richtlijnen hieraan aan. Wanneer profylaxie onterecht bleek, werd deze afgeschaft maar wanneer er onvoldoende evidentie voor was dat deze wel zou werken, bleef de aanbeveling voor toediening meestal overeind. Het is voor een deel door deze historische verankering van profylaxietoediening dat ze nog zo vaak wordt toegepast. Er is zoals reeds vermeld geen enkele RCT die het rechtstreekse effect van profylaxie aantoont op de incidentie van IE. De evidentie, al is dit een sterk woord, waarmee de ESC en de AHA hun guidelines dan wél staven is gebaseerd op één of meerdere deelaspecten van de pathogenese van IE, namelijk patiënten met een beschadigd endocardium identificeren, mogelijke ingangspoorten bestrijden en bacteriëmie na risicoprocedures proberen uitschakelen. Of risicoprocedures de oorzaak zijn van een groot aandeel van de IE episodes, is betwistbaar. Volgens de ene studie zijn risicoprocedures vaker in de voorgeschiedenis van IE patiënten terug te vinden terwijl andere studies zeggen dat dit niet zo is. Dat dentale procedures en invasieve chirurgie kunnen verantwoordelijk gehouden worden voor een aantal IE gevallen, blijkt uit case-control reports maar in de meerderheid van de gevallen gebeurde de risicoprocedure niet in de zeer nabije voorgeschiedenis van de IE episode. Meer en meer denkt men dat dagelijkse laaggradige bacteriemie voor meer IE gevallen verantwoordelijk is dan de echte 'risico'procedures waar men profylaxie voor geeft. Deze veronderstelling wordt gestaafd door het veelvuldig gebrek van een risicoprocedure in de voorgeschiedenis van de patiënt met IE. Ook konden dierstudies aantonen dat men ongeveer evenveel IE kon uitlokken door continue laaggradige bacteriemie als door kortstondige hooggradige bacteriemie. Er is wel aangetoond dat bacteriemie ongeveer dubbel zo vaak voorkomt na risicoprocedures dan bij routine dagelijkse activiteiten. De routine activiteiten zijn daarentegen veel frequenter dan de risicoprocedures waardoor zij toch het overgrote deel van de bacteriemies veroorzaken en dus mogelijks ook het overgrote deel van de IE episodes. Daarom zetten zowel de ESC als de AHA nu ook in op goede mondhygiëne in de hoop zo de dagelijkse bacteriemie tot een minimum te beperken en dan zeker bij patiënten die voorbeschikkende cardiale factoren tot IE hebben. Antibiotica zijn effectief om de bacteriemie na een risicoprocedure verminderen maar brengen deze niet tot nul. Het is niet bewezen dat een reductie die geen volledige eliminatie van de bacteriemie is, het risico op endocarditis kan verkleinen. Bacteriemie is ook maar een surrogaat eindpunt. Wil dit daarom al zeggen dat profylaxie moet afgeschaft worden voor risicoprocedures? Neen. IE is een dermate ernstige 40

49 aandoening dat men elk geval moet proberen te voorkomen zolang de number needed to treat (NNT) lager blijft dan de number needed to harm (NNH) wanneer onder 'harm' de echt ernstige levensbedreigende effecten wordt verstaan. Het effect van profylaxie is ruw geschat een relatieve reductie van het aantal IE's na risicoprocedures met factor 3 maar het absolute risico op IE blijft extreem laag waardoor de NNT hoog is. Het is niet de bedoeling dat er meer patiënten sterven door de bijwerkingen van de profylaxie dan dat er IE episodes voorkomen worden. Bij een individuele patiënt moet het kleine effect van profylaxie dus opwegen tegen de mogelijke ernstige schade zoals een anafylactische shock op de bètalactamantibiotica. Het is aangetoond dat dit niet het geval was voor patiënten met een mitralisklepprolaps, die niet tot de categorie met het hoogste risico worden gerekend. Deze NNT en NNH moeten nog gekwantificeerd worden bij patiënten die wél nog onder de huidige profylaxieregeling vallen. Veel minder twijfelachtig dan de rol van risicoprocedures en hun bacteriemie in de pathogenese van IE is de voorbeschiktheid van bepaalde patiënten tot een slechte outcome van IE. De tweede voorwaarde voor endocarditisprofylaxie, namelijk dat de patiënten behoren tot de groep met het hoogste risico meer baat zouden hebben bij een mogelijk effect van profylaxie, is wel duidelijk aan te tonen in studies. Anders dan bij het evalueren van risicoprocedures, kan men namelijk op het moment van de eerste symptomen van de IE episode nog investigaties doen naar de medische voorbeschiktheid van de patiënt. Wanneer men de patiënten dan opvolgt, ziet men dat deze die volgens de richtlijnen in aanmerking komen voor profylaxie, ook de patiënten zijn die de slechtste outcome van IE hebben. Kenmerken en comorbiditeiten zoals hoge leeftijd, diabetes mellitus, immunosuppressieve toestand of therapie en dialyse geven nog eens een extra kans op een slechte afloop. Misschien is het voorkomen van deze factoren een reden tot drempelverlaging voor profylaxietoediening bij patiënten die louter op basis van hun hartaandoening volgens de huidige guidelines slechts een intermediair risico lopen op slechte outcome. De AHA en ESC zeggen zelf dat men weg moet van de idee van profylaxie bij risicoprocedures en meer moet focussen op algemene mondhygiene en dit zeker bij cardiale risicopatienten die het hoogste risico hebben op een foute afloop van IE. Waarom stelt men dan toch nog voor om profylaxie te geven, ondanks zijn vrijwel onbewezen effect bij de mens? Argumenten in het voordeel van profylaxie zijn dat de risicopatiënten wel goed te identificeren zijn en dat in dierstudies is aangetoond dat profylaxie de incidentie van IE wel degelijk kon verminderen. De jarenlange maatschappelijke inbedding van profylaxie zal ook wel een remmend effect hebben op het verminderen van het aantal indicaties. Ook een reden voor het blijvend gebruik is het ernstig karakter van IE dat maakt dat men toch liever geen risico's neemt door te weinig profylaxie toe te passen. 41

50 Incidentietrends van IE en guidelineveranderingen Er zijn een aantal studies die helemaal geen effect zien van de restrictie in de guidelines op de incidentie van IE. Enkele studies over de trends in IE incidentie zagen wel een congruentie in de tijd tussen de verandering van de guidelines en trends in IE incidentie. Geen van deze studies heeft echter aangetoond dat dit verband ook causaal is. Bijgevolg kan het ook toeval zijn dat deze twee trends samen voorkomen. Volgens Chirouze et al. (38) is de epidemiologie van IE sowieso aan het veranderen, losstaand van de profylaxieguidelines. Er zijn evoluties op vlak van microbiologie, ingangspoorten, onderliggende hartaandoeningen en de achtergrond van de patiënten. In zo'n veranderend klimaat is het bijna onmogelijk om de causaliteit van de verandering van de guidelines voor een verandering in incidentie van IE aan te tonen. Wat zijn de belemmeringen om goede studies te doen? Er stellen zich veel onderzoeksvragen in verband met het nut van profylaxie maar de toepasbaarheid ervan op databanken zoals het Endocarditisregister is vaak niet voor de hand liggend. IE is een vrij zeldzame ziekte waardoor er veel tijd over gaat vooraleer men een voldoende grote populatie patiënten heeft om genoeg power te kunnen geven aan een studie. Tot nu toe bestaan er enkel retrospectieve observationele studies terwijl het ideale scenario een RCT is om te weten of profylaxie nut heeft. Zo'n trial zou over vele jaren moeten lopen en de ethische afweging moet ook gemaakt worden of men bepaalde risicopatiënten profylaxie kan ontzeggen en of voor de andere groep enig beschermend effect van profylaxie opweegt tegen de mogelijke negatieve reacties op bètalactamantibiotica. En toch is er nood aan want artsen willen, zoals de studie van Dayer et al. (37) aantoonde, meer evidentie en liefst onder de vorm van een RCT om zich comfortabel te voelen bij de toepassing van een restrictief profylaxiebeleid. Om een incidentieverandering van IE aan het profylaxiebeleid te kunnen toeschrijven, is het nodig te weten hoeveel en welke patiënten precies profylaxie kregen en dit is moeilijk na te gaan. Het uitbrengen van nieuwe guidelines betekent namelijk niet automatisch ook hun implementatie in de praktijk. Doordat veel artsen nog niet overtuigd zijn dat de restrictie in het profylaxiebeleid een stap in de juiste richting was, is de toepassing van de nieuwe guidelines erg onregelmatig. De toediening van profylaxie aan een patiënt zou met oog op mogelijke studies altijd nauwkeurig geregistreerd moeten worden. Dit gebeurt op dit moment nog te weinig, zoals bleek uit de verschillende studies rond de incidentietrends opgenomen in onderdeel 2.2. In België is er een versnippering van patiëntendossiers over verschillende diensten en centra waardoor veel informatie ontbreekt. 42

51 Profylaxie is gericht op risicoprocedures. Bij deze eventuele risicoprocedure heeft de dagelijkse routinebacteriemie zich ook steeds tegelijkertijd voorgedaan en deze ontsnapt zeker aan de eventuele profylaxietrials in studies. Men kan in studies dus niet met zekerheid zeggen of de IE cases het gevolg zijn van de dagelijkse bacteriemie of van de risicoprocedures waarbij de profylaxie niet werkzaam was. Profylaxie heeft pas nut als deze risicoprocedures ook écht een groot extra risico vormen op ontwikkeling van IE. Het is tot op heden onduidelijk hoe groot het toegevoegde risico voor de ontwikkeling van IE van bepaalde procedures is. Hoe moet men dan de voor de IE oorzakelijke bacteriemie aanwijzen? Het tijdsvenster tussen de bacteriemie en de eerste symptomen van de IE is wellicht afhankelijk van talrijke factoren, zoals bijvoorbeeld de immuunstatus van de patiënt, waardoor men de oorzakelijke bacteriemie ook niet op een vast tijdstip in de voorgeschiedenis kan aanduiden. Mocht dit wel zo zijn dan zou men, indien risicoprocedures een groter risico inhielden voor IE, op een vast tijdstip in de voorgeschiedenis bij veel patiënten deze risicoprocedures kunnen terugvinden. Aan de hand van de microbiologie van de IE lukt het aanduiden van de oorzakelijke bacteriemie ook niet want heel vaak is het micro-organisme dat vrijkomt bij de risicoprocedures hetzelfde als dat wat bij routine bacteriemie te verwachten is. Omwille van de zeldzaamheid van IE worden studies momenteel meestal gedaan in grote centra. De studiecentra zijn echter meestal verwijsziekenhuizen waardoor het type patiënten niet altijd representatief is voor de algemene populatie van IE-patiënten. Door deze referral bias is de populatie geselecteerd, met eerder kwetsbaardere patiënten, ernstigere vormen en complicaties van IE en kennen ze een andere microbiologie. 43

52 Referentielijst 1. Camm AJ, Bunce NH. Infective endocarditis. In: Kumar P, Clark M, editors. Kumar & Clark's Clinical Medicine. 8th ed. China: Saunders Elsevier; p Hoen B, Duval X. Clinical practice. Infective endocarditis. N Engl J Med. 2013;368(15): Delahaye F, Harbaoui B, Cart-Regal V, de Gevigney G. Recommendations on prophylaxis for infective endocarditis: dramatic changes over the past seven years. Arch Cardiovasc Dis. 2009;102(3): Duval X, Delahaye F, Alla F, Tattevin P, Obadia JF, Le Moing V, et al. Temporal trends in infective endocarditis in the context of prophylaxis guideline modifications: three successive population-based surveys. J Am Coll Cardiol. 2012;59(22): Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, Lockhart PB, Baddour LM, Levison M, et al. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation. 2007;116(15): Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, Bongiorni MG, Casalta JP, Del Zotti F, et al ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J Glenny AM, Oliver R, Roberts GJ, Hooper L, Worthington HV. Antibiotics for the prophylaxis of bacterial endocarditis in dentistry. Cochrane Database Syst Rev. 2013;10:CD DeSimone DC, Tleyjeh IM, Correa de Sa DD, Anavekar NS, Lahr BD, Sohail MR, et al. Incidence of Infective Endocarditis Due to Viridans Group Streptococci Before and After the 2007 American Heart Association's Prevention Guidelines: An Extended Evaluation of the Olmsted County, Minnesota, Population and Nationwide Inpatient Sample. Mayo Clin Proc. 2015;90(7): Duval X, Leport C. Prophylaxis of infective endocarditis: current tendencies, continuing controversies. The Lancet infectious diseases. 2008;8(4): Lacassin F, Hoen B, Leport C, Selton-Suty C, Delahaye F, Goulet V, et al. Procedures associated with infective endocarditis in adults. European heart journal. 1995;16(12): Van der Meer J, Michel M, Valkenburg H, van Wijk W, Thompson J, Vandenbroucke J. Efficacy of antibiotic prophylaxis for prevention of native-valve endocarditis. The Lancet. 1992;339(8786): Duval X, Alla F, Hoen B, Danielou F, Larrieu S, Delahaye F, et al. Estimated risk of endocarditis in adults with predisposing cardiac conditions undergoing dental procedures with or without antibiotic prophylaxis. Clinical Infectious Diseases. 2006;42(12):e102-e Veloso T, Amiguet M, Rousson V, Giddey M, Vouillamoz J, Moreillon P, et al. Induction of Experimental Endocarditis by Continuous Low-Grade Bacteremia Mimicking Spontaneous Bacteremia in Human. Infection and immunity Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, Fox PC, Paster BJ, Bahrani-Mougeot FK. Bacteremia associated with toothbrushing and dental extraction. Circulation. 2008;117(24): Lockhart PB, Brennan MT, Kent ML, Norton HJ, Weinrib DA. Impact of amoxicillin prophylaxis on the incidence, nature, and duration of bacteremia in children after intubation and dental procedures. Circulation. 2004;109(23): Hall G, Heimdahl A, Nord CE. Bacteremia after Oral Surgery and Prophylaxis for Endocarditis. Clinical infectious diseases. 1999: Lockhart PB. An analysis of bacteremias during dental extractions: a double-blind, placebo-controlled study of chlorhexidine. Archives of internal medicine. 1996;156(5): Roberts GJ. Dentists are innocent!``everyday''bacteremia is the real culprit: A review and assessment of the evidence that dental surgical procedures are a principal cause of bacterial endocarditis in children. Pediatric cardiology. 1999;20(5): van der Meer JT, Thompson J, Valkenburg HA, Michel MF. Epidemiology of bacterial endocarditis in the Netherlands: II. Antecedent procedures and use of prophylaxis. Archives of internal medicine. 1992;152(9): Strom BL, Abrutyn E, Berlin JA, Kinman JL, Feldman RS, Stolley PD, et al. Dental and cardiac risk factors for infective endocarditis: a population-based, case-control study. Annals of Internal Medicine. 1998;129(10): Mylonakis E, Calderwood SB. Infective endocarditis in adults. New England Journal of Medicine. 2001;345(18):

53 22. Gersony W, Hayes C, Driscoll D, Keane J, Kidd L, O'Fallon W, et al. Bacterial endocarditis in patients with aortic stenosis, pulmonary stenosis, or ventricular septal defect. Circulation. 1993;87(2 Suppl):I Khan O, Shafi AM, Timmis A. International guideline changes and the incidence of infective endocarditis: a systematic review. Open Heart. 2016;3(2):e Thornhill MH, Dayer MJ, Forde JM, Corey GR, Chu VH, Couper DJ, et al. Impact of the NICE guideline recommending cessation of antibiotic prophylaxis for prevention of infective endocarditis: before and after study. BMJ. 2011;342:d Bikdeli B, Wang Y, Kim N, Desai MM, Quagliarello V, Krumholz HM. Trends in hospitalization rates and outcomes of endocarditis among Medicare beneficiaries. J Am Coll Cardiol. 2013;62(23): Pasquali SK, He X, Mohamad Z, McCrindle BW, Newburger JW, Li JS, et al. Trends in endocarditis hospitalizations at US children's hospitals: impact of the 2007 American Heart Association Antibiotic Prophylaxis Guidelines. Am Heart J. 2012;163(5): Dayer MJ, Jones S, Prendergast B, Baddour LM, Lockhart PB, Thornhill MH. Incidence of infective endocarditis in England, : a secular trend, interrupted time-series analysis. Lancet. 2015;385(9974): DeSimone DC, Tleyjeh IM, de Sa DDC, Anavekar NS, Lahr BD, Sohail MR, et al. Temporal trends in infective endocarditis epidemiology from 2007 to 2013 in Olmsted County, MN. American Heart Journal. 2015;170(4): Pant S, Patel NJ, Deshmukh A, Golwala H, Patel N, Badheka A, et al. Trends in infective endocarditis incidence, microbiology, and valve replacement in the United States from 2000 to J Am Coll Cardiol. 2015;65(19): Correa de Sa DD, Tleyjeh IM, Anavekar NS, Schultz JC, Thomas JM, Lahr BD, et al. Epidemiological trends of infective endocarditis: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin Proc. 2010;85(5): Erichsen P, Gislason GH, Bruun NE. The increasing incidence of infective endocarditis in Denmark, Eur J Intern Med Krul MM, Vonk AB, Cornel JH. Trends in incidence of infective endocarditis at the Medical Center of Alkmaar. Neth Heart J. 2015;23(11): Keller K, von Bardeleben RS, Ostad MA, Hobohm L, Munzel T, Konstantinides S, et al. Temporal Trends in the Prevalence of Infective Endocarditis in Germany Between 2005 and Am J Cardiol Gupta S, Sakhuja A, McGrath E, Asmar B. Trends, microbiology, and outcomes of infective endocarditis in children during in the United States. Congenit Heart Dis Geach T. Epidemiology: infective endocarditis rises as prophylactic antibiotic use falls. Nat Rev Cardiol. 2015;12(1): Dayer M, Thornhill M. Antibiotic Prophylaxis Guidelines and Infective Endocarditis: Cause for Concern? J Am Coll Cardiol. 2015;65(19): Dayer MJ, Chambers JB, Prendergast B, Sandoe JA, Thornhill MH. NICE guidance on antibiotic prophylaxis to prevent infective endocarditis: a survey of clinicians' attitudes. QJM. 2013;106(3): Chirouze C, Hoen B, Duval X. Infective endocarditis epidemiology and consequences of prophylaxis guidelines modifications: the dialectical evolution. Curr Infect Dis Rep. 2014;16(11): Poesen K, Pottel H, Colaert J, De Niel C. Epidemiology of infective endocarditis in a large Belgian nonreferral hospital. Acta Clin Belg. 2014;69(3): Pericas JM, Falces C, Moreno A, Marco F, Mestres CA, Miro JM. Neglecting enterococci may lead to a misinterpretation of the consequences of last changes in endocarditis prophylaxis American Heart Association guidelines. J Am Coll Cardiol. 2015;66(19): Von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Preventive medicine. 2007;45(4):

54 Bijlagen Figuur 1: Oorzakelijke micro-organismen gekoppeld aan de leeftijdsgroep (2)

55 Tabel 1: Niveaus van aanbeveling (6) Tabel 2: Graden van evidentie (6)

56 Tabel 3: STROBE criteria (41)