AANPAK VAN METABOLE ZIEKTEN MET ACUTE NEONATALE PRESENTATIE

Transcriptie

1 1 AANPAK VAN METABOLE ZIEKTEN MET ACUTE NEONATALE PRESENTATIE Claudine De Praeter, Linda De Meirleir, update 5 december 2006 Inleiding Erfelijke metabole ziekten (IMD) zijn een belangrijke oorzaak van neonatale morbiditeit en mortaliteit, doch de diagnose wordt vaak slechts laattijdig vermoed. Gebrek aan diagnostiek en laattijdig starten van een adequate therapie kan leiden tot ernstige hersenschade of overlijden. Indien het genetisch risico niet geïdentificeerd werd kunnen nog andere kinderen met dezelfde problemen geboren worden. Presentatie van een IMD in de neonatale periode Verschillende presentatievormen zijn mogelijk: 1. Diagnose op basis van neonatale screening (vb. phenylketonurie). 2. Acute ernstige aspecifieke ziekte, vaak geassocieerd met acidose en encephalopathie. En epileptische encephalopathie of status epilepticus. 3. Cardiomyopathie. 4. Acuut leverlijden. 5. Associatie met dysmorfe kenmerken of multipele congenitale afwijkingen. Sleutel tot de diagnose De belangrijkste vereiste om een metabole ziekte te vinden is een hoge graad van alertheid voor het vermoeden van een mogelijke IMD bij een ernstig zieke neonaat. Belangrijke informatie wordt bekomen via de anamnese, klinisch onderzoek en eenvoudige bedside testen. De diagnosestelling begint met een zorgvuldig uitpluizen van de antenatale gegevens. Volgende vragen dienen steeds gesteld te worden: 1. Was er reeds een vroegere neonatale sterfte of mors in utero? 2. Is er consanguiniteit? (overdracht meestal autosomaal recessief) 3. Was het neonataal verloop normaal? 4. Is de voeding veranderd sinds de geboorte? Nemen de symptomen toe sinds starten voeding?

2 2 5. Zijn er tekenen van infectie? 6. Werd de neonaat onderworpen aan vasten of een chirurgische interventie? 7. Verbeterde de neonaat bij onderbreken van de melkvoeding? 8. Was er een deterioratie na herstarten van de voeding? Identificatie van risico neonaten De klinische diagnose kan geschematiseerd worden in 3 stappen. 1. Eerste aanblik: schijnbaar niet specifieke symptomen. Respiratoire insufficiëntie, hypotonie, zwakke zuigreflex, braken, dehydratie, lethargie of convulsies. Deze symptomen kunnen veroorzaakt worden door infectie of andere neonatale ziekten. Braken met opgezet abdomen kan een obstructie mimeren. 2. Klinische context. De onverwachte en geheimzinnige deterioratie van een neonaat na een initiële normale periode is het belangrijkste signaal voor de aanwezigheid van een IMD van het intoxicatietype. 3. Herevaluatie van het kind. Neurologische deterioratie. Na een initiële symptoomvrije periode treden voedingsmoeilijkheden op met achteruitgang van het zuigreflex. Het kind wordt comateus ondanks ondersteunende maatregelen. Kunnen optreden: respiratoire insufficiëntie, de hik, apnoe, bradycardie, hypothermie. In het comateus stadium is er verandering van de musculaire tonus en treden onwillekeurige bewegingen op. Ook trappelen, boksbewegingen en trage lidmaatbewegingen zowel spontaan als na stimulatie worden gezien. Convulsies treden meestal later op en zijn niet constant. Het EEG toont soms een burst suppression patroon. Soms wordt een abnormale geur van de urine of van het lichaam vastgesteld (bv. zweetvoetgeur bij isovaleriaanacidemie of glutaaracidurie type II, verbrande kandijsuiker bij MSUD, ). In geval van energie deficiëntie (bv. respiratoire keten deficienties) is er meestal geen symptoomvrije periode. Men vindt ernstige veralgemeende hypotonie, hypertrofische cardiomyopathie, en snel progressieve neurologische deterioratie.

3 3 Soms zijn er dysmorfische kenmerken of malformaties. Hyperlactacidemie, met of zonder metabole acidose, is een frequent voorkomend teken. Uitzonderlijk kunnen lysosomiale stapelingsziekten zich uiten in de neonatale periode. Bij peroxysomale ziekten zijn symptomen aanwezig vanaf de geboorte, vooral dysmorfieën en ernstige neurologische dysfunctie (bv. Zellweger syndroom). Een andere groep vormen de neonaten met hypoglycaemie, leverstoornissen en hepatomegalie. Denk hier aan glycogenose type I of III, gluconeogenesedefecten, galactosemie, fructose intolerantie, tyrosinaemie type I, α 1 antitrypsinedeficiëntie of neonatale hemochromatose. In de Tabellen 1 tot 4 worden algoritmen voor screening, aanpak en differentiaal diagnostiek weergegeven.

4 4 Tabel 1: Zieke neonaat : algoritme voor screening van behandelbare metabole aandoeningen Preterm LBW à terme neonaat Niet suggestief maar mogelijke toevallige associatie Aangeboren metabole ziekte Trauma Hypoxie Cerebrale schade Infectie Elektrolytstoornissen hypo/hyper calcemie, natriëmie, kaliëmie Geïsoleerde / multipele Malformaties Polymalformatieve syndromen Denk eerst aan behandelbare aandoeningen Een dringende behandeling moet gebeuren paralel aan onderzoeken RX thorax Echo schedel Sepsisscreening Antibiotica Metabole, renale, hormonale, onderzoeken RX Echografie Genetisch advies Neurologische deterioratie intoxicatie type Voornamelijk stuipen Icterus Leverfalen Hartfalen Ritmestoornis Persisterende hypoglycemie MSUD MMA PA IVA MCD UCD Vitamine dependente stuipen: B6 en pyridoxaal fosfaat Biotine Folinezuur Magnesium Galactosemie Fructose - intolerantie Tyrosinemie CDG type Ib Galzuursynthese defecten Vetzuuroxidatiestoornissen Glycogenose Hyperinsulenisme Vetzuuroxidatiestoornissen MSUD = maple syrup urine disease; MMA = methylmalonzuur acidemie; PA = propionzuur acidemie; IVA = isovaleriaanzuur acidemie; MCD = multipele carboxylase deficiëntie; UCD = ureum cyclus defect

5 Tabel 2 Acute encephalopathie 5 Zuur-base evenwicht, lactaat, ammoniëmie, glycemie Metabole acidose ± hyperammoniëmie ± lactaat acidose Lactaat acidose Hyperammoniëmie Geen acidose Hypoglycemie Geen acidose Geen hyperammoniëmie Geen hypoglycemie Metabole onderzoeken: screening organische zuren urine, aminozuren in plasma, acylcarnitines profiel, enz. Mitochondriale-, lactaatstoornissen Ureumcyclus defecten THAN LPI PCD Organische zuren Vetzuuroxidatiestoornissen Vetzuuroxidatiestoornissen GSD, HFI, Galactosemie, F 1,6 diphosphaat deficiëntie MSUD F 1,6 diphosphaat = fructose 1,6 diphosphaat, GSD = glycogeen stapelingsziekte, HFI = hereditaire fructose intolerantie, LPI = lysinurische eiwit intolerantie, MSUD = maple syrup urine disease, NKHG = niet ketotische hyperglycinemie, PCD = pyruvaat carboxylase deficiëntie, PRS = pyridoxine dependente stuipen, SO =sulfietoxidase, THAN = transiënte hyperammoniëmie van de neonaat. Aminozuur stoornissen Convulsies NKH SO deficiëntie PRS

6 6 Tabel 3: Diagnostische aanpak Urine Basis onderzoeken Geur * Kleur * Aceton (acetest ) * Reducernde stoffen (clinitest ) * Ketozuren (DNPH test ** ) * ph * Sulfiet *** Brandreactie *** Electrolieten (Na, K) Urinezuur Specifieke onderzoeken Urine collectie in porties (in koelkast bewaren) Organische zuren Urine diepvriezen -20 C vóór behandeling en 24 uur tijdens behandeling Andere na overleg met metabolicus Bloed Lumbaal vocht Bloedgas PBO Electrolieten Glucose, calcium Urinezuur Prothrombinetijd Transaminasen Creatinine Ammoniëmie Lactaat, pyruvaat *** Ketolichamen *** (3-Hydroxybutyraat, acetoacetaat) Aminozuren *** Carnitine *** Acylcarnitine profiel (Guthrie) *** Vrije vetzuren (FFA) Eiwit, glucose Lactaat, pyruvaat *** Aminozuren *** Gehepariniseerd plasma 5 ml laten afcentrifugeren en serum aan 20 C bewaren Guthrie kaartje Vol bloed op EDTA invriezen 10 tot 15 ml (moleculair biologische studies) 1 ml invriezen Andere RX thorax EKG, echo cardio EEG, echo schedel Autopsie * Bedside testen ** Dinitrophenylhydrazine test (DNPH test): 1 ml urine + 1 ml gedestilleerd water + 1 ml reagens Positief : bij geel opalescent precipitaat *** Naar metabool labo kinderkliniek 3K5 Gent Labo 100 Lab Klinische Biologie 1P8 Huidbiopsie (fibroblasten kultuur) Postmortem: lever, spier biopten invriezen 80 C RX totaal skelet Klinische foto s

7 Differentiaal diagnostische aanpak 1 Tabel 4 7 Metabole acidose met gestegen aniongap * Normaal lactaat Gestegen lactaat ** Abnormale organische zuren Normale organische zuren Stoornis in de organische zuren Abnormale organische zuren Gestegen lactaat Pyruvaat* ratio Normale lactaat Pyruvaat* ratio Dicarboxyl acidurie Hypoglycemie Geen hypoglycemie PYRUVAAT- DEHYDROGENASE DEFICIËNTIE VETZUUR- OXIDATIE DEFECTEN Fructose 1,6-DP = Fructose 1,6-diphosphaat * De meting van pyruvaat is enkel betrouwbaar indien het staal onmiddellijk onteiwit wordt ** Indien lever ernstig aangetast kan wel hypoglycemie optreden METHYLMALONZUUR ACIDEMIE; PROPIONZUUR ACIDEMIE; MULTIPELE CARBOXYLASE DEFICIËNTIE; ANDERE GLYCOGENOSE TYPE I; FRUCTOSE 1,6-DP DEFICIËNTIE; PEP CARBOXYKINASE DEFICIËNTIE PYRUVAATCARBOXYLASE DEFICIËNTIE RESPIRATOIRE KETEN** * Anion gap = Na + - Cl - - HCO 3 - (no = 5 15 meq/l) ** Lactaat stijging = 2 lactaat > 20

8 Differentiaal diagnostische aanpak 2 Tabel 4 8 Neonatale hyperammoniëmie Tabel 4 Symptomen in de eerste 24 uur Symptomen na de eerste 24 uur Preterm à term Acidose Geen acidose Transiënte hyperammoniëmie van de neonaat INBORN ERROR OF METABOLISM (organische zuren of PC deficitëntie) STOORNIS IN ORGANISCHE ZUREN UREUM CYCLUS defecten AMINOZUREN in plasma Citulline afwezig Citrulline matig gestegen; ASA afwezig Citrulline sterk gestegen Geen ASA Orotisch zuur (urine) Argininosuccinyl acidurie Citrullinemie Laag Gestegen PC = pyruvaat carboxylase; ASA = argininosuccinyl acid; CPS = carbamylphosphaat synthetase; OTC = ornithine transcarbamylase CPS deficiëntie OTC deficiëntie

9 Differentiaal diagnostische aanpak 3 Tabel 4 9 Type Klinisch type Acidose/ketose Andere tekens Vermoedelijke diagnose Investigaties I II III Neurologische distress, Intoxicatie type Abnormale bewegingen Hypertonie Neurologische distress, Intoxicatie type Dehydratie Neurologische distress, Energiedeficiënt type met lever of cardiale symptomen Neurologische distress, Energiedeficiënt type Polypnoe Hypotonie Acidose 0 DNPH +++ Acetest 0/± Acidose ++ Acetest ++ DNPH 0/± Acidose ++/± Acetest 0 DNPH 0 Acidose +++/+ Acetest ++/0 Lactaat +++/+ NH 3 N of ± Lactaat N PBO N Glucose N Ca N NH 3 +/++ Lactaat N of ± PBO: leucopenie, thrombopenie Glucose N of + Ca N of + NH 3 ± /++ Lactaat ± /++ PBO N Glucose +++ Ca N of + NH 3 N of ± PBO N of anemie Glucose N of ± Ca N MSUD (speciale geur) Organische zuren pathologieën (MMA, PA, IVA (geur), MCD) Ketolytische defecten Vetzuuroxidatie en ketogenese defecten (GA II, CPT II,CAT, VLCAD, MCKAT, HMG-CoA lyase) HMGCoA synthetase Congenitale lactaat acidose (PC, PDH, Krebs cyclus, respiratoire keten) MCD Aminozuren chromatografie (plasma, urine) Bloedspot voor tandem-ms (Guthrie) Organische zuren chromatografie dmv GLCMS (urine, plasma) Carnitine (plasma) Carnitine esters (urine, plasma) Bloedspot voor tandem MS Idem als hierboven Vetzuuroxidatiestudies in lymfocyten of fibroblasten Redox status (L/P, OHB/AA ratio s) Organische zuren chromatografie (urine) Enzym studies (spier, lymfocyten of fibroblasten) N, normaal; ±, licht; +, matig; ++, uitgesproken; +++, significant/massief; gestegen; gedaald; 0, afwezig (acidose) of negatief (Acetest, DNPH test); AZ, aminozuren; CAT, carntine acylcarnitine translocase; CPT II, carnitine palmitoyltransferase II; GA II, glutaarzuur acidemie type II; HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A; IVA, isovaleriaanzuur acidemie; MCD, multipele carboxylase deficientie;mckat, medium-chain 3-ketoacylCoA A thiolase; MMA, methylmalonzuur acidemie; MSUD, maple syrup urine disease; PA, propionzuur acidemie; PC, pyruvaat carboxylase; PDH, pyruvaat dehydrogenase complex; VLCAD, lange keten acylcoa dehydrogenase; L, lactaat; P, pyruvaat; OHB, 3-hydroxybutyraat; AA, acetoacetaat; GLCMS, gas liquid chromatography mass spectrometry.

10 10 IVa IVb Neurologische distress, Intoxicatie type met matige lever symptomen Hypotonie Convulsies, coma Neurologische distress Convulsies Myoclonieën Ernstige hypotonie Acidose 0 (alkalose) Acetest 0 DNPH 0 Acidose 0 Acetest 0 DNPH 0 NH3 +/+++ Lactaat N of + PBO N Glucose N Ca N NH3 N Lactaat N PBO N Glucose N Ureum cyclus Triple H Vetzuur oxydatie defecten (GA II, CPT II, VLCAD, LCHAD, CAT) NKH, SO ± XO Pyridoxine- dependent Peroxisomale ziekten Trifunctioneel enzyme Respiratoire keten Neurotransmittor stoornissen CDG syndroom Cholesterol biosynthese AZ (plasma, urine) Orotisch zuur (urine) Lever, darm enzym studies (CPS, OTC) AZ (NKH, SO) VLCFA, fytaanzuur (plasma) Acylcarnitine profiel (plasma) Lactaat (plasma) Neurotransmittors (plasma, urine, CSF) Geglycolyleerd transferrine (plasma) Cholesterol (plasma) N, normaal; ±, licht; +, matig; ++, uitgesproken; +++, significant/massief; gestegen; gedaald; 0, afwezig (acidose) of negatief (Acetest, DNPH test); AZ, aminozuren; CAT, carntine acylcarnitine translocase ; CPS, carbamylphosphaat synthetase, CPT II, carnitine palmitoyltransferase II; LCHAD, 3-hydroxy lange keten acylcoa dehydrogenase; NKH, niet ketotische hyperglycinemie; OTC, ornithine transcarbamylase; VLCAD, lange keten acylcoa dehydrogenase; VLCFA, zeer lange vetzuren XO, xanthine oxidase.

11 11 V Recurrerende hypoglycaemie Met hepatomegalie Acidose ++/+ Acetest + NH 3 N Lactaat +/++ PBO N Onbehandelbare hypoglycemie Glycogenose types I (acetest -) en III (acetest +) Fructose diphosphatase deficientie Vetzuuroxidatiestoornissen Congenitaal hyperinsulinisme Vastentest, belastingstest Enzymstudies (lever, lymfocyten, fibroblasten) Organische zuren, acylcarnitine Insulinemie Hepatomegalie Icterus Lever falen Hepatocellulaire necrose Acidose +/0 Acetest +/0 NH 3 N of Lactaat +/++ PBO N Glucose N Fructosemie, galactosemie Tyrosinose type I Neonatale hemochromatose Respiratoire keten ziekten Enzym studies (fructosemie, galactosemie) Organische zuren en enzymstudies (Tyrosinemie type I) Hepatomegalie Cholestase ± Failure to thrive ± Chronische diarree Acidose 0 Ketose 0 NH 3 N Lactaat N Glucose N α 1 antitrypsine Galzoutenmetabolisme Peroxisomale ziekten CDG syndroom Niemann-Pick type C LCHAD Cholesterol metabolisme Mevalonzuur acidemie Eiwit electroforese Organische zuren chromatografie Acylcarnitineprofiel VLCFA, fytaanzuur, pipecolzuur Geglycolyseerd transferrine Fibrobast studie Organische zuren, acylcarnitine Cholesterol Hepatomegalie Stapelings tekens ± Failure to thrive ± Chronische diarree Acidose 0 Acetest 0 Ketose 0 DNPH 0 NH 3 N Lactaat N of PBO N Glucose N Lever symptomen ± GM1 gangliosidose ISSD (sialidose type II) I-cell ziekte Nieman-Pick type A MPS VII Galactosialidose CDG syndroom Oligosacchariden, siaalzuur Mucopolysacchariden Enzym studies (lymfocyten, fibroblasten) N, normaal; ±, licht; +, matig; ++, uitgesproken; +++, significant/massief; gestegen; gedaald; 0, afwezig (acidose) of negatief (Acetest, DNPH test); AZ, aminozuren; ISSD, infantiele siaalzuur stapelings ziekte; LCHAD, 3-hydroxy lange keten acylcoa dehydrogenase; MPS VII, mucopolysaccharidose type VII; VLCFA, zeer lange vetzuren.

12 12 Initiële aanpak in afwachting van de resultaten Na diagnosestelling van een erfelijke metabole ziekte van het intoxicatie type, wordt de therapie gericht op 1) onderdrukken van de productie van toxische metabolieten door katabolisme van endogene eiwitten en eiwitten uit voedingen 2) eliminatie van toxische producten stimuleren via extrarenale procedures en specieke alternatieve wegen, indien deze bestaan. DUS stop voeding en geef toch genoeg calorieën om anabolisme te bestrijden. Ondersteunende therapie De meeste van deze zieke neonaten zullen ventilatoire en circulatoire ondersteuning nodig hebben. Corrigeer stoornissen in electrolieten, calcium en phosphor. Hydratie Bij metabole decompensatie zal, als gevolg van voedingsmoeilijkheden en verhoogd renaal vochtverlies, een hypovolemie optreden met prerenale nierinsufficiëntie. Rehydratie en op peil houden van de vochtbalans is vaak noodzakelijk. Een efficiënte diurese is belangrijk in situaties met renale eliminatie van toxische producten en hun bijproducten zoals methylmalonaat, acylcarnitines. Zuur-base evenwicht Bij ernstige acidose (ph < 7.15) is intraveneuse correctie met natriumbicarbonaat (0,5-2 meq/uur of mmol/uur) noodzakelijk. Volg hierbij strikt de natriëmie om een hypernatriëmie te voorkomen. Infectie Bij neonaten in metabole crisis komt sepsis frequent voor. Dit resulteert in een persisterend katabolisme met therapiefalen. Men zal naar een geassocieerde infectie zoeken, deze behandelen of voorkomen. Centraal veneuse lijn Een centraal veneuse lijn moet voorzien worden om de hoge energie behoeften te kunnen nakomen.

13 13 Specifieke therapeutische interventies 1. Voeding We moeten zorgen voor anabolisme. Indien mogelijk wordt het liefst voor enterale voeding gekozen. Gezien de voedingsintolerantie en de nood aan invasieve technieken zullen we vaak totale parenterale nutritie moeten gebruiken. Gebruik hypertoon glucose (15-20%) en lipiden (2-3 g/kg/dag = C ml/kg/dag) behalve als een vetzuuroxidatiestoornis wordt vermoed. Start zo snel mogelijk opnieuw met eiwit (initieel 0,25-0,5 gr/kg/dag) om aminozuur deficiënties of langdurige negatieve stikstofbalans te voorkomen. Schakel zo snel mogelijk over naar enterale voeding. 2. Wisseltransfusie / peritoneaal dialyse / continue hemofiltratie / hemodialyse Wisseltransfusie is absoluut zinloos en gecontraïndiceerd bij de meeste metabole ziekten zoals organische aciduriën, hyperammoniëmie, ureumcyclus stoornis of MSUD. Het is absoluut ineffectief, en verslechtert meestal nog de toestand. Hemodialyse of hemofiltratie, en vooral counter current flow, zijn meest aangewezen (peritoneaal dialyse is 5-20 maal minder effectief). Adjuverende therapie 1. Zorg voor anabolisme Insuline inhibeert de endogene eiwitafbraak en zorgt voor anabolisme. Start insuline aan lage dosis 0,02 tot 0,05 E/kg/uur. 2. Vitamine therapie Sommige metabole ziekten reageren op vitamine therapie (vb. Vit B 12 bij methylmalonzuuracidemie, biotine bij propionzuuracidemie, carnitine bij organische abituriënt, pyridoxine of pyridoxaal fosfaat). Tijdens een metabole crisis is het blind gebruik van een multivitamine cocktail weinig succesvol. Het is beter de laboresultaten af te wachten en bij diagnosestelling het specifieke vitamine te gebruiken.

14 14 Bij vermoeden van een metabole ziekte blijft de belangrijkste boodschap: 1. Verzorging in een gespecialiseerd neonataal centrum. 2. Vraag advies aan een specialist in metabole ziekten. Procedure bij overlijden van een neonaat met vermoedelijke metabole ziekte 1. Huidbiopt en weefsels voor enzymatisch onderzoek. Huidbiopt voor fibroblasten kweek. Werk in steriele omstandigheden. Voor een huidbiopsie ontsmetten met alcohol 90 ; de huid vastgrijpen met een niet getand krom pincet waarbij 2-3 mm huid boven de bovenrand uitkomt over een lengte van 4-5 mm; snij met een wegwerp scalpel de uitstekende huid af langs het pincet; plaats het biopt onmiddellijk en steriel in het geschikte kultuurmedium ; in nood in steriel fysiologisch water voor 12 tot maximaal 24 uur en bewaren op kamertemperatuur. Weefsels (o.a. lever, skeletspier) onmiddellijk diepvriezen in vloeibare stikstof en bewaren bij 80 C (diepvries 3K5). In wachtsituatie vloeibare stikstof te verkrijgen op APD of spoedopname. Stalen in diepvries aan 20 C en tijdens werkuren zo snel mogelijk naar op diepvries 3K5 laten brengen. Optimem 1 (Gibco BRL) cataloognr Foetal Calf Serum (JRH Biosciences) cataloognr. S-00001aP Ultroser (Gibco BRL) cataloognr Penicillin-Streptomycin (Gibco BRL) (10000IU/ml) cataloognr L-Glutamine (Gibco BRL) cataloognr Kanamycin (Gibco BRL) cataloognr Mercaptoethanol (Gibco BRL) cataloognr Fungizone (Gibco BRL) cataloognr Procedure 1. Op aseptische wijze 25 ml FCS, 10 ml Ultroser, 5 ml L-Glutamine, 5 ml Penicillin-Streptomycin, 5 ml Kanamycin, 0,5 ml 2-Mercaptoethanol en 0,5 ml Fungizone toevoegen aan het Optimem. 2. Mengen zodat alles oplost.

15 15 2. Huidbiopt en weefsels voor chromosomen en/of DNA onderzoek. 3. Lichaamsvochten voor chemisch onderzoek. Liefst af te nemen vóór overlijden. Bloed: 10-20ml op heparine, onmiddellijk afcentrifugeren en plasma invriezen per 5 ml. Urine: 20 ml diepvriezen in porties van 5 ml. Lumbaal vocht: 1-2 ml invriezen. Bloed en galvochten voor carnitine en acylcarnitines profiel. 4. Foto s, RX, echografie 5. Volledige autopsie.

16