Dubbelblinde voedselprovocaties in een algemeen ziekenhuis

Transcriptie

1 Dubbelblinde voedselprovocaties in een algemeen ziekenhuis Nuttig en veilig, maar niet zonder valkuilen Cirsten J. Oole-Groen en Paul L.P. Brand Doel De resultaten beschrijven van dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocaties (DBPGVP s) voor koemelk, kippenei, soja, pinda en hazelnoot in een algemeen ziekenhuis. Opzet Retrospectief statusonderzoek. Methode De voedselprovocatietests werden uitgevoerd in de periode januari 2006-juni 2011 bij kinderen van 0-18 jaar tijdens 2 dagopnames met 1 week ertussen. De tests werden dubbelblind uitgevoerd volgens een gestandaardiseerd protocol en gevalideerde recepten. Resultaten Er waren 234 voedselprovocaties uitgevoerd met koemelk (160), pinda (35), kippenei (21), hazelnoot (11) en soja (7). De DBPGVP was in twee derde van de gevallen negatief (koemelk: 57,5%; pinda: 40,0%; kippenei: 66,7%; hazelnoot: 90,9%; soja: 100%). Er waren geen patiëntkenmerken die statistisch significant samenhingen met een positieve DBPGVP, met uitzondering van anamnestische klachten uit 3 verschillende orgaangebieden (p = 0,007). Bij 2 kinderen (0,9%) trad een ernstige systemische allergische reactie op. Bij 29,3% van de provocaties met placebo traden verschijnselen op. Bij een vijfde van de kinderen met een negatieve test (30/137) ontstonden klachten na herintroductie; deze waren meestal (66,7%) passagère. Van de 85 tests die door de behandelend arts als positief waren afgegeven, waren er 19 (22,4%) fout-positief, dat wil zeggen: niet positief volgens vooraf vastgestelde criteria; een fout-positieve uitslag trad vooral op bij vage en aspecifieke verschijnselen. Conclusie De DBPGVP kan veilig in een algemeen ziekenhuis worden uitgevoerd voor verschillende voedselallergenen. De uitslag is meestal negatief, behalve voor pinda. Het optreden van vage aspecifieke klachten tijdens de DBPGVP kan de interpretatie van de test bemoeilijken en resulteren in fout-positieve uitslagen. Isala klinieken, Amalia kinderafdeling, Zwolle. Cirsten J. Oole-Groen, coassistent (thans: aios jeugdgezondheidszorg); prof.dr. P.L.P. Brand, kinderarts (tevens: UMCG Postgraduate School of Medicine, UMC Groningen). Contactpersoon: prof.dr. P.L.P. Brand (p.l.p.brand@isala.nl). De diagnose voedselallergie is bij kinderen lastig te stellen vanwege de aspecifieke verschijnselen. Hoewel naar schatting 1-5% van de kinderen een voedselallergie heeft, 1-4 vermoedt circa 20-25% van de ouders dat hun kind allergisch is voor een voedingsmiddel. 3-7 De klachten van voedselallergie beslaan verschillende orgaansystemen huid, maag-darmkanaal, luchtwegen, algemene symptomen en kunnen variëren van licht tot levensbedreigend De anamnese is een belangrijk hulpmiddel in de diagnostiek. Voedselallergie geeft namelijk bij elke blootstelling aan het allergeen een reproduceerbaar klachtenpatroon dat volledig verdwijnt als er geen blootstelling is. 5 Bij de diagnostiek van voedselallergie is het niet zinvol sensibilisatieonderzoek te doen (huidpriktests, meting van specifiek immunoglobuline E (IgE) in het bloed). 5 De diagnose voedselallergie kan alleen betrouwbaar worden gesteld door eliminatie klachten verdwijnen als het voedingsmiddel wordt gemeden en provocatie klachten keren terug na blootstelling. 5 Er kleven grote nadelen aan het ten onrechte stellen van de diagnose voedselallergie, waaronder sociale isolatie van het kind, kans op voedingsdeficiëntie, verstoorde groei en onvoldoende aandacht voor de werkelijke onder- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5834 1

2 liggende oorzaak van de klachten. 5,7,14-17 Daarom is het zorgvuldig stellen van de diagnose belangrijk. Internationaal wordt hiervoor de dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatietest (DBPGVP) als de gouden standaard beschouwd, 5,18,19 omdat bij de open provocatietests een grote kans op fout-positieve uitslagen bestaat. 7,9-11,18 Waarschijnlijk speelt hier vooral de vooringenomenheid van de onderzoeker een rol, waardoor aspecifieke verschijnselen te snel worden geïnterpreteerd als verschijnselen van een voedselallergie. 7 Maar ook de DBPGVP kent nadelen. De test is arbeidsintensief, tijdrovend en daardoor kostbaar. 7 Eerder beschreven wij in dit tijdschrift de uitkomsten van dubbelblinde placebogecontroleerde koemelkprovocaties in ons ziekenhuis. 11 In dit artikel bespreken wij onze ervaring met de DBPGVP voor een breder pakket aan voedingsmiddelen die zijn uitgevoerd in de periode Patiënten en methoden Dit retrospectieve onderzoek werd uitgevoerd op de Amalia-kinderafdeling van de Isala klinieken. Volgens het vigerende protocol op deze afdeling was de DBPGVP de aanbevolen methode voor de diagnostiek van voedselallergie gedurende de studieperiode, ook voor kinderen met anamnestisch verschijnselen van de luchtwegen of de circulatie. Alle DBPGVP s met koemelk, kippenei, soja, pinda of hazelnoot uitgevoerd in de periode januari 2006-juni 2011 bij kinderen van 0-18 jaar, werden geanalyseerd. De DBPGVP werd uitgevoerd volgens een gestandaardiseerd protocol en bestond uit 2 maal een dagopname, met 1 week tussenpoos, waarbij 1 maal placebo- en 1 maal verumvoeding in willekeurige volgorde werd aangeboden, in opklimmende hoeveelheden tot een zodanige dosis voedselallergeen dat alle patiënten met een allergie voor dat voedingsmiddel een reactie laten zien. 19 Wij gebruikten gevalideerde recepten, waarbij de verumen placebovoeding identiek waren voor wat betreft smaak, geur en kleur. 19 Wanneer het kind niet meer dan 50% van de aangeboden dosis had ingenomen en er nog geen duidelijke reactie was opgetreden, werd de test als mislukt beschouwd en niet geanalyseerd. 1 observator, een speciaal hiervoor getrainde kinderverpleegkundige, registreerde alle klachten en verschijnselen die het kind vertoonde tijdens de beide testdagen. Deze observator was geblindeerd voor de sleutel van de test en wist dus niet welke testdag de verum- en welke de placebodag was. Bij objectieve klachten (erytheem, urticaria, angio-oedeem, inspiratoire stridor, piepen of braken) werd de provocatie gestaakt. Bij subjectieve of lichte verschijnselen (huilen, onrust, buikpijn, prikkelend gevoel in de mond) werd de laatst gegeven dosis testvoeding herhaald. Als de klachten opnieuw ontstonden, werd de provocatie gestaakt. Als dit niet het geval was, werd de test vervolgd. Het personeel betrokken bij de DBPGVP was in staat eventuele ernstige verschijnselen te herkennen en te behandelen, samen met de altijd beschikbare dienstdoende kinderarts. Bij lichte allergische verschijnselen werd zonodig een niet-sederend antihistaminicum gegeven; bij dyspneu en piepen zonder andere aanwijzingen voor anafylaxie gaven wij salbutamol per inhalatie; bij verschijnselen van anafylaxie werd adrenaline intramusculair toegediend. 20 De sleutel waarin vermeld stond welke voeding het kind op welke testdag had gekregen, werd minimaal 1 week na de laatste testdag geopend en geïnterpreteerd door de behandelend arts. Volgens het gehanteerde DBPGVP-protocol kon de test als positief worden beschouwd en dus de diagnose voedselallergie worden gesteld als er verschijnselen optraden op de verumdag en niet op de placebodag, én deze verschijnselen identiek waren aan de oorspronkelijke verschijnselen op grond waarvan aan voedselallergie werd gedacht, of wanneer er duidelijke allergische verschijnselen optraden op de verumdag maar niet op de placebodag. 11,21,22 In alle andere gevallen diende de diagnose voedselallergie te worden verworpen. Wanneer subtiele klachten optraden waarbij het niet duidelijk was of deze werden veroorzaakt door het toegediende voedingsmiddel, werd de test dubieus verklaard en niet verder geanalyseerd. De gegevens werden geanalyseerd met SPSS 17.0, met gebruikelijke statistische technieken (t-toets en gepaarde t-toets voor onafhankelijke respectievelijk gepaarde waarnemingen, en χ 2 -toets). Resultaten Populatie Wij analyseerden 275 DBPGVP s, waarvan 37 mislukt waren door inname van te weinig testvoeding en 4 niet werden meegenomen in de analyse wegens gebrek aan informatie in het medisch dossier. In totaal waren 234 volledige voedselprovocaties uitgevoerd (149 jongens, 85 meisjes; mediane leeftijd: 22 maanden; 69% was 4 jaar). Na uitsluiting van 12 kinderen met een dubieuze uitslag analyseerden wij 222 DBPGVP s, verricht bij 200 kinderen (125 jongens en 75 meisjes). Van deze 200 kinderen hadden 106 (53,0%) een atopische ziekte (eczeem, astma, allergische rinitis) in de voorgeschiedenis, en bij 131 kinderen (65,5%) was er sprake van een atopische ziekte in het gezin. Bij 180 kinderen was 1 DBPGVP verricht. Bij 18 kinderen vond 2 maal een provocatietest plaats; bij 15 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5834

3 van hen om na verloop van tijd het ontstaan van tolerantie te onderzoeken, bij 3 vanwege verdenking op allergie voor meerdere voedingsmiddelen. Bij 2 kinderen werd 3 maal een provocatietest uitgevoerd, vanwege verdenking op allergie voor meerdere voedingsmiddelen. Verschijnselen tijdens de provocatietest Tijdens de DBPGVP werden 111 keer (50%) verschijnselen gezien bij blootstelling aan verumvoeding en 65 keer (29,3%) bij placebovoeding (p < 0,001) (tabel 1). Er waren 34 kinderen (15,3%) met klachten op beide testdagen, van wie 14 kinderen (6,3%) zowel na placebo- als na verumvoeding dezelfde verschijnselen vertoonden. 80 kinderen (36,0%) hadden op geen van beide testdagen verschijnselen. Ernstige verschijnselen waren zeldzaam. Aan slechts 2 kinderen (0,9%) werd op de verumdag meer medicatie dan alleen een antihistaminicum gegeven: 1 keer salbutamol voor piepen tijdens een koemelkprovocatie bij een 11-jarige jongen bekend met astma; en 1 keer adrenaline i.m. en salbutamol per inhalatie vanwege een anafylactische reactie tijdens een pindaprovocatie bij een 4-jarig meisje met een anafylaxie na het eten van een koekje in de voorgeschiedenis. Overeenstemming oorspronkelijke klachten en provocatie Bijna alle kinderen hadden meerdere klachten. Bij slechts 1 kind kwamen de klachten tijdens de voedselprovocatietest volledig overeen met de klachten genoemd in de anamnese. De meeste klachten op de placebodag (38; 58,5%) en de verumdag (72; 64,9%) kwamen slechts gedeeltelijk overeen met de oorspronkelijke klachten. Geen van de klachten genoemd in de anamnese hing significant samen met een positieve DBPGVP (tabel 2). Resultaat van de DBPGVP De resultaten van de DBPGVP voor de verschillende allergenen staan vermeld in tabel 3. De meeste DBPGVP s waren negatief, behalve voor pinda (p = 0,007, zie tabel 3). De kans op een positieve DBPGVP hing niet samen met de leeftijd of het geslacht van de patiënt, atopische ziekte in de voorgeschiedenis of in het gezin, of de aard van de klachten (ook niet indien gegroepeerd als subjectief of objectief); alle p-waarden waren > 0,3. Kinderen met klachten van 3 of meer orgaansystemen in de anamnese (huid, maag-darmkanaal, luchtwegen of algemeen) hadden vaker een positieve DBPGVP (38 van de 75; 50,7%) dan kinderen met verschijnselen van 1 of 2 orgaansystemen (47 van de 147; 32,0%; p = 0,007). TABEL 1 Verschijnselen die optraden tijdens dubbelblinde voedselprovocaties bij 222 kinderen verschijnsel testconditie; n (%) verschijnselen op beide testdagen placebodag verumdag bij dezelfde persoon; n (%) geen verschijnselen 157 (70,7) 111 (50) wel verschijnselen* 65 (29,3) 111 (50) 14 (6,3) eczeem urticaria erytheem angio-oedeem braken diarree buikpijn of koliekpijn rinitis stridor piepen of benauwdheid excessief huilen prikkelbaar gedrag of onrust anafylaxie voedselweigering * Bijna alle kinderen vertoonden meerdere verschijnselen na blootstelling aan verumvoeding. Herintroductie na negatieve provocatietest Na alle 137 negatieve tests werd herintroductie van het betreffende allergeen geadviseerd. 5 ouderparen weigerden dit omdat zij de negatieve uitslag van de test niet accepteerden. Bij 30 kinderen (21,9%) ontstonden hernieuwde, geringe en aspecifieke klachten na herintroductie. Bij de meeste kinderen (n = 20) waren deze klachten passagère bij aanhoudende blootstelling aan het voedingsmiddel, maar bij sommigen (n = 10) waren de klachten voor ouders aanleiding om het betreffende allergeen opnieuw te mijden in de voeding van hun kind. Er waren geen klinische kenmerken (leeftijd, geslacht, verschijnselen, persoonlijke en gezinsanamnese voor atopie, aard van het allergeen) die statistisch significant samenhingen met het al of niet slagen van herintroductie na een negatieve provocatietest (alle p-waarden > 0,1). Deze hernieuwde klachten traden te laat op en waren te aspecifiek om ze te duiden als late allergische reacties op de voedselprovocatie. Ten onrechte als positief beoordeelde testuitslagen Van alle 85 tests die door de behandelend arts als positief waren beoordeeld, kon de uitslag van 19 kinderen (22,4%) niet worden bevestigd wanneer de vooraf vastgestelde criteria voor een positieve test werden toegepast. 5 kinderen maakten tijdens de provocatietest een intercurrente infectieziekte door die de klachten tijdens de test mogelijk kon verklaren, 8 kinderen hadden op de pla- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5834 3

4 TABEL 2 Samenhang tussen tekenen van voedselallergie gemeld in de anamnese en het resultaat van dubbelblind placebogecontroleerde voedselprovocatietesten oorspronkelijke klacht (anamnese) cebo- en de verumdag vergelijkbare klachten, en 6 kinderen hadden op de verumdag subjectieve klachten die onvoldoende overeenkwamen met de oorspronkelijke klachten. Beschouwing aantal keren dat klacht genoemd was in anamnese (%) (n = 222)* aantal positieve DBPGVP s (%) eczeem 75 (33,8) 23 (10,4) urticaria 40 (18,0) 13 (5,9) erytheem 65 (29,3) 26 (11,7) angio-oedeem 43 (19,4) 22 (9,9) braken 72 (32,4) 34 (15,3) diarree 58 (26,1) 22 (9,9) buikpijn of koliekpijn 48 (21,6) 24 (10,4) rinitis 14 (6,3) 8 (3,6) stridor 7 (3,2) 2 (0,9) piepen of benauwdheid 37 (16,7) 1 (0,5) excessief huilen 63 (28,4) 27 (12,2) prikkelbaar gedrag of onrust 78 (35,1) 31 (14,0) anafylaxie 10 (4,5) 2 (0,9) voedselweigering 15 (6,8) 6 (2,7) slechte groei 17 (7,7) 9 (4,1) DBPGVP = dubbelblind placebogecontroleerde voedselprovocatie. * Bij bijna alle kinderen werd meer dan 1 klacht vermeld. Dit onderzoek bevestigt eerdere bevindingen dat DBPG- VP s veilig in een algemeen ziekenhuis kunnen worden uitgevoerd, mits aan enkele basisvoorwaarden voor kwaliteit en veiligheid is voldaan, ook voor andere voedingsmiddelen dan koemelk. Het bevestigt tevens de bevinding dat de diagnose voedselallergie in de meerderheid van de gevallen met deze test wordt uitgesloten; 9,11,23 herintroductie van het betreffende voedingsmiddel blijkt in de grote meerderheid van de gevallen te slagen. De vooraf opgestelde criteria voor een positieve test werden in de praktijk niet altijd consequent toegepast, waardoor de uitslag van provocatietests soms ten onrechte als positief was afgegeven. Voor het succesvol toepassen van DBPG- VP s in de praktijk is daarom zorgvuldige standaardisering en kwaliteitsmonitoring aangewezen. Ondanks de grote studiepopulatie (n = 222) waren er geen patiëntkenmerken die significant samenhingen met de kans op een positieve DBPGVP. Hoewel de kans op een positieve uitslag van de provocatietest groter was bij verschijnselen van meerdere orgaansystemen, was de voorspellende waarde van deze factor onvoldoende om praktisch toepasbaar te zijn. Voedselallergie kan dus niet worden uitgesloten of vastgesteld op grond van de aard van de klachten. 11,21,24 Daarom blijft de DBPGVP de meest betrouwbare methode voor de diagnostiek van voedselallergie, ook in de algemene praktijk. 6 De geringe kans op ernstige verschijnselen tijdens DBP- GVP in ons onderzoek is in overeenstemming met eerdere bevindingen, zowel van onszelf als van anderen. 11,12,25 Dit illustreert de veiligheid van de DBPGVP; een anafylactische reactie tijdens een DBPGVP is uitzonderlijk en kan met goed getraind personeel adequaat behandeld worden. In ons onderzoek kwamen hernieuwde klachten na herintroductie bij een negatieve testuitslag vaker voor (42,9%) dan in eerder onderzoek (maximaal 3%). 10,11,21,25,26 Hoewel eerdere studies terugkeer van klachten na een negatieve DBPGVP weten aan een fout-negatieve uitslag van de test, is dat in onze ervaring slechts zelden het geval. Bij de meerderheid van de patiënten (20/30, 66,7%) bleken de klachten na herintroductie passagère te zijn en slaagde de herintroductie uiteindelijk wel; de ouders van deze kinderen waren ook tevreden over de test. Wanneer ouders hernieuwde klachten melden na een negatieve DBPGVP is een zorgvuldige vervolganamnese belangrijk. Daarbij dient nogmaals duidelijk naar de reproduceerbaarheid te worden gekeken, evenals naar het type klachten en naar de impact van de klachten. Bij ongeveer 10% van de kinderen met een negatieve DBP- GVP in ons onderzoek mislukte herintroductie van het betreffende voedingsmiddel. Sommige ouders interpreteren de verschijnselen tijdens de test of de terugkeer van geringe en aspecifieke verschijnselen bij herintroductie TABEL 3 Uitslagen van dubbelblind placebogecontroleerde voedselprovocatietests bij kinderen, per allergeen allergeen aantal provocatietesten; n uitslag positief (n) negatief (n) dubieus (n) koemelk kippenei soja pinda hazelnoot totaal NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5834

5 als een uiting van voedselallergie, ook als deze mening niet gedeeld wordt door de behandelend arts. Hoewel vaker klachten op de verumdag werden geregistreerd dan op de placebodag, was er geen significant verschil tussen de beide dagen in het optreden van individuele specifieke klachten. Dit bevestigt niet alleen dat klachten van voedselallergie aspecifiek zijn, maar wijst tevens op 2 mogelijke valkuilen bij de beoordeling van de DBPGVP, met name bij vage en aspecifieke symptomen. Valkuilen bij de interpretatie Als een aspecifieke klacht op de placebodag optreedt, wordt deze beschouwd als toevallig, maar als dezelfde klacht op de verumdag optreedt, kan deze worden beoordeeld als een uiting van voedselallergie. Het is goed mogelijk dat hierdoor fout-positieve uitslagen ontstaan, waarbij net als bij de open provocatietest vooringenomenheid van de arts van invloed kan zijn. 7,9 Deze vooringenomenheid zou kunnen ontstaan als de arts de sleutel van de test opent voordat verschijnselen op de beide testdagen zijn beoordeeld en geïnterpreteerd. Dit heeft in ons onderzoek mogelijk een rol gespeeld bij de meer dan 20% ten onrechte als positief geïnterpreteerde testuitslagen. Deze valkuil bij de beoordeling van de DBPGVP is tot nu toe onderbelicht gebleven in de literatuur. Wij raden aan om bij de beoordeling van een DBPGVP eerst de verschijnselen op beide testdagen te interpreteren, en pas dan de sleutel te verbreken. Een tweede mogelijke valkuil heeft te maken met het spectrum van klachten van voedselallergie. Doordat dit spectrum breed is, is niet eenduidig vast te stellen wanneer verschijnselen tijdens een DBPGVP voldoende overeenkomen met de oorspronkelijke klachten. 11,21,22 Bijna alle kinderen hebben verschillende klachten in de anamnese, waarvan er regelmatig 1 of meer optreden na de gegeven testvoeding (zie tabel 2). Vrijwel nooit bestond volledige overeenstemming tussen de klachten in de anamnese en die tijdens de voedselprovocatie. De beoordelaar bepaalt of de symptomen tijdens de voedselprovocatie voldoende overeenkomen met de verschijnselen uit de anamnese, en dus als een reactie moeten worden beschouwd. Ook objectief vastgestelde en duidelijk waargenomen verschijnselen kunnen soms moeilijk te interpreteren zijn, bijvoorbeeld wanneer het patiëntendossier vermeldt dat een kind subtiel diarree heeft gehad of een mondje gespuugd heeft. Zelfs bij de gouden standaard van de diagnostiek van voedselallergie, de DBPGVP, bestaan dus verschillende valkuilen bij de interpretatie. Zorgvuldig verder onderzoek naar de impact van deze valkuilen op de diagnostische betrouwbaarheid van de DBPGVP is aangewezen. De waarde van ons onderzoek ligt naar onze mening vooral in het bevestigen van het nut en de veiligheid van de DBPGVP voor een reeks aan voedselallergenen in de algemene praktijk, en in het identificeren van mogelijke valkuilen bij de beoordeling van de test, met name bij vage en aspecifieke verschijnselen. De belangrijkste beperking van ons onderzoek is de retrospectieve aard, waardoor we afhankelijk waren van notities uit patiëntendossiers, die met name voor de presenterende klachten niet altijd volledig waren. Conclusie De dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatietest kan bij kinderen veilig in een algemeen ziekenhuis worden uitgevoerd voor een scala aan voedselallergenen. De meerderheid van DBPGVP s is negatief, met uitzondering van die voor pinda. Artsen die werken met de DBPGVP moeten zich er van bewust zijn dat het optreden van vage aspecifieke klachten tijdens de DBPGVP de interpretatie van de test kan bemoeilijken en kan resulteren in fout-positieve uitslagen. Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 30 januari 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5834 > Kijk ook op Leerpunten De klachten van voedselallergie zijn aspecifiek en beslaan verschillende orgaansystemen (huid, maag-darmkanaal, luchtwegen, algemene symptomen). De dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie (DBPGVP) wordt internationaal beschouwd als de gouden standaard voor de diagnostiek van voedselallergie. De DBPGVP kan bij kinderen veilig in een algemeen ziekenhuis worden uitgevoerd voor een scala aan voedselallergenen. Aspecifieke klachten tijdens de DBPGVP maken de interpretatie van de test moeilijk en vergroten de kans op fout-positieve uitslagen. Bij de beoordeling van een DBPGVP dient men eerst de verschijnselen op beide testdagen te interpreteren, en pas dan de sleutel van de blindering te verbreken. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5834 5

6 Literatuur 1 Chafen JJ, Newberry SJ, Riedl MA, et al. Diagnosing and managing common food allergies: a systematic review. JAMA. 2010;303: Sicherer SH. Epidemiology of food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2011;127: Venter C, Pereira B, Voigt K, et al. Prevalence and cumulative incidence of food hypersensitivity in the first 3 years of life. Allergy. 2008;63: Eggesbo M, Botten G, Halvorsen R, Magnus P. The prevalence of CMA/ CMPI in young children: the validity of parentally perceived reactions in a population-based study. Allergy. 2001;56: Boyce JA, Assa ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Summary of the NIAID-Sponsored Expert Panel Report. J Allergy Clin Immunol. 2010;126: Lucassen PLBJ, Albeda FW, van Reisen MT, Silvius AM, Wensing C, Luning-Koster MN. NHG-standaard Voedselovergevoeligheid. Eerste herziening. Huisarts Wet. 2010;53: Brand PLP, Dubois AEJ. Diagnostiek van voedselallergie bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Niggemann B, Sielaff B, Beyer K, Binder C, Wahn U. Outcome of doubleblind, placebo-controlled food challenge tests in 107 children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 1999;29: Kaila M, Isolauri E. Diagnosis of cow s milk allergy: open or blinded? J Allergy Clin Immunol. 1997;100: Schade RP, Meijer Y, Pasmans SG, Knulst AC, Kimpen JL, Bruijnzeel- Koomen CA. Dubbelblinde placebogecontroleerde koemelkprovocatie voor de diagnostiek van koemelkallergie bij zuigelingen en kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146: Hospers IC, de Vries-Vrolijk K, Brand PLP. Dubbelblinde placebogecontroleerde koemelkprovocaties bij kinderen met vermeende koemelkallergie, in een algemeen ziekenhuis: diagnose verworpen bij twee derde van de kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Perry TT, Matsui EC, Conover-Walker MK, Wood RA. Risk of oral food challenges. J Allergy Clin Immunol. 2004;114: Brand PLP. Nadelen van het liberaal stellen van de diagnose voedselovergevoeligheid. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144: Fleischer DM, Bock SA, Spears GC, et al. Oral food challenges in children with a diagnosis of food allergy. J Pediatr. 2011;158: Flammarion S, Santos C, Romero D, Thumerelle C, Deschildre A. Changes in diet and life of children with food allergies after a negative food challenge. Allergy. 2010;65: Isolauri E, Sutas Y, Salo MK, Isosomppi R, Kaila M. Elimination diet in cow s milk allergy: risk for impaired growth in young children. J Pediatr. 1998;132: Bouman DE, Kneepkens CM. Groeiachterstand als gevolgd van vermeende voedselovergevoeligheid. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144: Richtlijn diagnostiek van koemelkallergie bij kinderen in Nederland. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde; Vlieg-Boerstra BJ, Bijleveld CM, van der Heide S, et al. Development and validation of challenge materials for double-blind, placebo-controlled food challenges in children. J Allergy Clin Immunol. 2004;113: Brand PLP. Anafylaxie: feiten en fabels. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Vlieg-Boerstra BJ, van der Heide S, Bijleveld CM, Kukler J, Duiverman EJ, Dubois AE. Placebo reactions in double-blind, placebo-controlled food challenges in children. Allergy. 2007;62: Brand PLP, Dubois AEJ. Dubbelblinde voedselprovocaties in de praktijk. Praktische Pediatrie. 2007;1: Van der Gugten AC, den Otter M, Meijer Y, Pasmans SG, Knulst AC, Hoekstra MO. Usefulness of specific IgE levels in predicting cow s milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;121: Niggemann B, Beyer K. Pitfalls in double-blind, placebo-controlled oral food challenges. Allergy. 2007;62: Vlieg-Boerstra BJ, Duiverman EJ, van der Heide S, Bijleveld CM, Kukler J, Dubois AE. Should children with a history of anaphylaxis to foods undergo challenge testing? Clin Exp Allergy. 2008;38: Caffarelli C, Petroccione T. False-negative food challenges in children with suspected food allergy. Lancet. 2001;358: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5834