nederlandse vereniging voor klinische neurofysiologie KNF dagen 2015 KNF innoveert!

Transcriptie

1 nederlandse vereniging voor klinische neurofysiologie KNF dagen 2015 KNF innoveert! donderdag 26 en vrijdag 27 maart 2015

2 Niets uit deze syllabus mag worden verveelvoudigd en/of openbaar gemaakt worden door middel van druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze dan ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de Nederlandse vereniging voor Klinische Neurofysiologie (NvKNF). De teksten zijn met grote zorgvuldigheid vastgesteld. De NvKNF kan echter geen aansprakelijkheid gesteld worden voor eventuele fouten, vergissingen of andere onvolkomenheden Nederlandse vereniging voor Klinische Neurofysiologie

3 Programma Programma Donderdag 26 maart uur Cursus uur Pauze uur Vervolg cursus uur Lunch uur Ledenvergadering NvKNF uur Pauze uur Introductie Vrije voordrachten en uitleg procedure prijzen uur Vrije voordrachten uur Uitreiking assistenten/onderzoekersprijs uur Borrel en diner Vrijdag 27 maart uur Opening uur Intraoperatieve neuromonitoring; spinale bewaking Prof. dr. W.H. Mess uur STER studie: status epilepticus na reanimatie: effect van behandeling Mw. Dr. J. Horn, Mw. Dr. A.F. van Rootselaar en Mw. Dr. A Bouwes uur Pauze uur Sessie 1 Workshop A-B-C-D uur Sessie 2 Workshop A-B-C-D uur Lunch uur Sessie 1 Workshop A-B-C-D uur Sessie 2 Workshop A-B-C-D uur Pauze uur Diagnostiek bij dunnevezelneuropathie Mw. Prof. dr. C.G. Faber, Dr. M.R. Tannemaat en Mw. G.J. Hoeijmakers uur Harvey in een nieuw jasje: theorie van arteriële acceleratie Dr. A. Schaafsma uur Quiz door nascholingscommissie uur Einde programma

4

5 Inhoud Inhoud Intraoperatieve neuromonitoring; spinale bewaking Prof. dr. W.H. Mess blz. 7 STER studie: status epilepticus na reanimatie, effect van behandeling Mw. Dr. J. Horn, Mw. Dr. A.F. van Rootselaar en Mw. Dr. A. Bouwes 17 Diagnostiek bij dunnevezelneuropathie Mw. Prof. dr. C.G. Faber, Dr. M.R. Tannemaat en Mw. G.J. Hoeijmakers 25 Harvey in een nieuw jasje: theorie van arteriële acceleratie Dr. A. Schaafsma De kantelproef Dr. M.R. Tannemaat en Prof. dr. J.G. van Dijk 53 EEG en SSEP na reanimatie Prof. dr. ir. M.J.A.M. van Putten en Dr. J.H.T.M.Koelman 63 Pitfalls bij polysomnografie Mw. Dr. R.M. Rijsman en Mw. Dr. L.L. Teunissen 71 Cerebrale oxymetrie: een nieuw instrument voor de KNF! Dr. R.W.M. Keunen en Mw. Dr. S.C. Tromp 81 EEG en benigne fenomenen Dr. M.J. Zwarts en Dr. F.S.S. Leijten 93 Zenuwechografie Prof. dr. L.H. Visser, Drs. H.S. Goedee en Dr. G.J.F. Brekelmans 101 EMG bij ALS en ALS mimics Dr. H. Franssen en Dr. C. Verhamme 119 Terminologie van het EEG Dr. G.H Visser en Mw. Dr. F.M.E. Cox 129

6

7 Intraoperatieve neuromonitoring: spinale bewaking Intraoperatieve neuromonitoring: spinale bewaking Prof. dr. W.H. Mess, neuroloog/klinisch neurofysioloog UMC+, Maastricht Inleiding "This being said, we strongly believe in the value of MEP monitoring..." (Sala et al., 2014). Intraoperatieve Neuromonitoring (IONM) van het ruggenmerg tijdens diverse operaties is een sinds tientallen jaren bekend fenomeen en wordt door sommige chirurgen omarmd, door anderen daarentegen genegeerd. Kennelijk zijn er "believers" en "non-believers". In dit hoofdstuk zal op diverse aspecten van spinale bewaking worden ingegaan. Alvorens de implicatie van neuromonitoring in deze context te bespreken en daarmee ook in te gaan op de vraag naar zin en onzin van spinale bewaking zal eerst in het kort de praktische toepassing van motorisch en sensibel geëvoceerde potentialen (MEP en SEP) toegelicht worden. MEP en SEP in de praktijk De keuze voor MEP of SEP wordt door meerdere factoren bepaald. Een daarvan is de interactie met de diverse narcosemiddelen. Over het algemeen zijn MEP's gevoeliger voor de invloed van anesthetica. Wij gebruiken voor ingrepen aan de wervelkolom alsmede het ruggenmerg zelf maar ook aan de aorta ketamine (Ketanest ) eventueel in combinatie met een lage dosering propofol (Diprivan ), in bijzondere gevallen alleen propofol. Bij een MEP wordt bij ingrepen aan de aorta partiële spierverslapping met vecuronium bromide (Norcuronium ) gegeven, bij de overige ingrepen (operaties aan de wervelkolom of het ruggenmerg zelf) wordt zonder spierverslapping gewerkt. Dit heeft gevolgen voor de stimulus intensiteit. Er worden altijd 5 pulsen met een interstimulus interval van 2ms (eventueel 1 of 3 ms) toegediend. Alleen zal in het eerste geval met 500V (voltage constant stimulator) en ca A per stimulus gewerkt worden, in het tweede geval is de voltage vaak V (ca A), afhankelijk van het bewegingseffect. De duur van een enkele stimulus is zeer kort (0.05ms). De stimulatiefrequentie varieert sterk en is afhankelijk van het type operatie en het tijdstip. Het al dan niet kunnen accepteren van een (gering) bewegingseffect speelt daarbij een grote rol evenals de momenten van kritische handelingen zoals het afklemmen van de aorta of het plaatsen van een staaf en aansluitende corrigeren van de wervelkolom. Bij operaties ter scoliosecorrectie passen wij SEP's en MEP's toe. Voor de SEP wordt de n. tibialis beiderzijds ter hoogte van de binnenzijde van de enkel met ca mA gestimuleerd (3.7 Hz; pulsduur 0.2ms) en er wordt corticaal van Cz' naar Fz afgeleid. Afhankelijk van de signaalkwaliteit wordt ca keer gemiddeld alvorens een nieuwe meting te starten. Voor de MEP wordt bij alle operaties behalve de aortachirurgie een C3-C4 montage toegepast, en worden de responsies over de m. abductor pollicis brevis, de m. rectus femoris en de m. tibialis beiderzijds gemeten. Bij aortachirurgie wordt met een Cz'-nasion + doorverbonden mastoid montage gewerkt. Het resulterende bewegingseffect is relatief groot maar in combinatie met partiële spierverslapping niet storend. Figuur 1 (a en b) laat een voorbeeld van een registratie van een monitoring tijdens scoliose correctie zonder complicatie of EP verandering zien

8 Intraoperatieve neuromonitoring: spinale bewaking Figuur 1a. MEP en SEP monitoring tijdens scoliose OK 3 voorbeelden MEP-amplitude [uv] P40 latentie [ms] MEP-SEP monitoring dd MEP-amplituden - SEP-latentie Tijd [uur:min] Figuur 1b. TA en BF ampl / APB amp (mean van R en L) MEP-SEP monitoring dd TA en BF amplituden vergeleken met APB amplituden Tijd [uur:min] Afbeelding a laat de amplitudes van de MEP responsies van de m. abductor pollicis brevis, de m. tibialis anterior en de m. rectus femoris beiderzijds op de linker Y-as zien, de latentie van de SEP na stimulatie van de n. tibialis beiderzijds is op de rechter Y-as weergegeven. De x-as geeft de tijd weer. Afbeelding b tonen de ratio van elk van de vier been MEP's en het gemiddelde van beide hand MEP's. Deze figuren laten een complicatievrije monitoring zien

9 Intraoperatieve neuromonitoring: spinale bewaking Toepassing bij aortachirurgie De resultaten van een serie van 130 patiënten die tijdens een open reconstructie van een thoraco-abdominaal aneurysma van de aorta (TAAA) een MEP monitoring* ondergingen illustreren goed de betekenis die monitoring voor de controle van de functie van het ruggenmerg kan hebben (Greiner et al. 2012; figuur 2). Ten eerste (1) valt de hoge incidentie van MEP veranderingen tijdens de ingreep op (50%). Vervolgens (2) kon in alle gevallen een maatregel getroffen worden die naar verwachting tot een verbetering van de MEP's zou leiden. Bij nagenoeg alle patiënten (3) lukte dat dan ook (60/65). De 5 patiënten die ondanks interventie geen normalisatie van de MEP's lieten zien, hadden onmiddellijk na het ontwaken een paraparese of paraplegie (4). Niemand van de patiënten zonder MEP verandering tijdens de OK liet onmiddellijk postoperatief neurologische uitval zien (1 en 5). Figuur 2. Overzicht van 130 consecutieve MEP monitorings tijdens aortachirurgie (uit Greiner et al., 2012) Table II Incidence and management of motor-evoked potential (MEP) changes and neurologic outcome Variable MEP change No Yes MEP management Clamp removal Restart extracorporal circulation Antegrade perfusion of left subclavian artery Rewarming Reattachment of lumbar artery Occlusion of back-bleeding ICA Raise blood pressure Reattachment to ICA Total No. Normalization of MEPs Paraplegia/paraparesis Immediate 0/ / /130 ICA = intercostal artery. De grote getallen verwijzen naar commentaar in de tekst, de rode pijlen naar de 5 patiënten zonder MEP's aan het einde van de operatie en een postoperatieve paraparese/-plegie. Dit is een voorbeeld waarbij het nut van monitoring makkelijk naar voren komt. De incidentie van afwijkingen bij de meting is zeer hoog (ca. 1 op de 2), het zogenaamde 'number needed to diagnose' is daarom zeer laag. Door gepaste interventie was het in bijna alle gevallen mogelijk een terugkeer van de MEP's op normaal niveau te realiseren. De informatie verstrekt door de neurofysioloog leidde dus tot een doelgerichte en succesvolle reactie van het OK-team. Niemand van de patiënten waarbij de MEP's herstelden vertoonde postoperatief neurologische uitval en alle patiënten waarbij de MEP's niet herstelden wel. Er ontbreken weliswaar studies waarbij de chirurg blind was voor de MEP monitoring, oftewel waarbij niet gereageerd werd op significante MEP veranderingen. Strikt genomen is dus niet aangetoond dat het noodzakelijk is om intraoperatief op significante MEP dalingen te reageren. Theoretisch zou het immers kunnen dat de MEP's spontaan herstellen. Echter, de sensitiviteit en specificiteit van de MEP's voor het al dan niet postoperatief verlamd zijn is telkens 100%. Het is dus kortom zeer aannemelijk dat een *Wij gebruiken uitsluitend MEP monitoring gezien de zeer hoge betrouwbaarheid en de naar verhouding trage reactie en het hoge percentage fout-positieve SEP bevindingen bij een vergelijkende studie van beide EP modaliteiten (Meylaerts et al., 1999)

10 Intraoperatieve neuromonitoring: spinale bewaking maatregel die tot herstel van de MEP leidt het neurologisch resultaat postoperatief gunstig zal beïnvloeden. Dit gebeurde bij de helft van de patiënten op basis van de MEP monitoring. Rest de vraag of de MEP monitoring in een lager neurologisch complicatiecijfer resulteerde. Aangezien er geen prospectief vergelijkend onderzoek (wél of niet monitoring) is, kan slechts vergeleken worden met andere grote series. Greenberg et al. publiceerden in 2008 de resultaten van een groot Amerikaans centrum. De patiënten uit de serie van Greiner hadden òf een ernstig òf een matig ernstig thoraco-abdominaal aneurysma van de aorta (Crawford type II, III of I). De resultaten van Cleveland werden gerapporteerd voor alle patiënten samen, maar ook voor ieder Crawford type apart. Mits voor het Crawford type gecorrigeerd en de hoeveelheid patiënten aangepast wordt aan het onderzoek van Greiner et al. zouden in de serie van Greenberg et al. 21 paraplegieën of pareses zijn opgetreden. Een aanzienlijk hoger getal dan 5 zoals gerapporteerd door Greiner et al. Zoals gezegd betreft het hier geen gerandomiseerd prospectief onderzoek, maar een vergelijking van de resultaten van twee grote series. Die vergelijking toont echter wel een duidelijk verschil ten gunste van de gemonitorde patiënten. Het reageren op MEP veranderingen blijkt daarmee effectief. Zin en onzin van spinale monitoring De MEP monitoring tijdens open aortachirurgie voldoet aan meerdere voorwaarden voor een zinvolle neuromonitoring. Het number needed to diagnose is zeer laag, er is een duidelijke correlatie tussen MEP afwijkingen en postoperatieve complicaties, door middel van doelgerichte interventie kunnen de MEP afwijkingen gecorrigeerd worden en is het ten slotte aannemelijk dat de prognose van gemonitorde patiënten beter is dan die zonder monitoring. In een systematische review van Fehlings et al. uit 2010 worden vier belangrijke vragen gesteld. De antwoorden op deze vragen moeten bepalen in hoeverre spinale bewaking een zinvolle bijdrage levert aan de patiëntenzorg. De eerste vraag is hoe sensitief en specifiek een bepaalde diagnostische test is. Daarmee hangt vraag twee naar de test met de beste nauwkeurigheid samen. Het antwoord op deze twee vragen is na analyse van 32 gepubliceerde studies tweeledig. Ten eerste lijkt multimodale monitoring met MEP en SEP een betere voorspeller voor het al dan niet optreden van postoperatieve neurologische complicaties te zijn dan één techniek alleen. Ten tweede lijkt MEP een duidelijk betere voorspeller te zijn dan SEP. SEP's hebben bij patiënten met een traumatische ruggenmergslesie een uitstekende correlatie met de mate van neurologische uitval (Caizhong, 2014). Hoe ernstiger het klinisch beeld, hoe langer de corticale latenties bij SEP. Bovendien bleken de latentietijden ook goed met een verbetering van het klinisch beeld na intensieve revalidatie te correleren. Kortom, de corticale SEP latentie weerspiegelt de functionele integriteit van het ruggenmerg. Toch komen Fehlings et al. tot voornoemde conclusie. De basis hiervoor is de naar verhouding lagere sensitiviteit van de SEP in vergelijking met de MEP (Hilibrand et al., 2004; Li et al., 2012). Voor een recent overzicht en discussie zie ook Epstein De derde vraag uit het overzicht van Fehlings et al. (2010) gaat over het nut van spinale monitoring om de hoeveelheid postoperatieve neurologische complicaties te verlagen. De auteurs concluderen dat er een lage evidentie is voor deze bewering. Er zijn dan wel meerdere studies die consistent een samenhang aantonen, alleen is de studiekwaliteit vaak matig. Nuwer et al. (2012) deden een vergelijkbaar literatuuronderzoek naar deze vraag. Zij analyseerden in totaal 12 studies, waarvan vier aan de normen van een Class I studie van de AAN voldeden. In totaal betrof dit 261 patiënten. Bij ca. 3/4 van hun werd IONM toegepast. Niemand in deze groep vertoonde postoperatief nieuwe neurologische uitvalsverschijnselen. In de niet gemonitorde

11 Intraoperatieve neuromonitoring: spinale bewaking groep daarentegen traden 19 neurologische complicaties op. De auteurs concluderen dan ook dat IONM een effectieve methode is om een verhoogd risico op een postoperatieve paraparese of paraplegie te voorspellen. Vraag vier van het artikel van Fehlings et al. (2010) gaat nog een stap verder, namelijk of een reactie op intra-operatieve afwijkingen van de EP's postoperatieve neurologische complicaties kan voorkomen. In feite is dit de meest relevante vraag. Het antwoord op deze vraag wordt door diverse factoren belemmerd. Ten eerste is er geen onderzoek bij mensen waarbij direct het klinische effect van een interventie gemeten is. Dit is praktisch onmogelijk. Ten tweede wordt een gerandomiseerd prospectief onderzoek, waarbij soms wèl en soms niet op afwijkende EP's gereageerd wordt, als onethisch ervaren. Tenslotte interfereert een interventie gericht op het herstellen van een EP met de analyse van de sensitiviteit en specificiteit van de monitoring. Fehlings et al. vonden dan ook maar één artikel dat een (gedeeltelijk) antwoord op vraag vier geeft. Wiedemayer et al. (2002) reageerden maar op een deel van de waarschuwingen van de neurofysioloog over SEP veranderingen omdat de oorzaak hiervoor niet duidelijk was of omdat het technisch niet mogelijk was. Het neurologische complicatiepercentage was aanzienlijk lager in de groep waar wèl op de SEP veranderingen gereageerd werd. Er dient hierbij vermeld te worden dat slechts een derde van de patiënten uit deze serie een operatie van het ruggenmerg onderging. De overige patiënten werden aan hersenstam of cerebrum geopereerd. Gezien deze bevindingen niet gereproduceerd zijn en het hier een vrij gemengde patiëntengroep betreft, beoordelen Fehlings et al. de evidentie dat een reactie op intraoperatieve afwijkingen van de EP's postoperatieve neurologische complicaties kan voorkomen dan ook als zeer laag. Figuur 3 (a-d) laat twee voorbeelden van een monitoring tijdens scoliose OK zien waarbij telkens een chirurgische handeling tot een forse afname of zelfs verlies van de MEP's leidde. Figuur 3a. P40 latentie [ms] MEP-amplitude [uv] MEP-SEP monitoring dd MEP-amplituden - SEP-latentie Tijd [uur:min]

12 Intraoperatieve neuromonitoring: spinale bewaking Figuur 3b. TA en BF ampl / APB amp (mean van R en L) MEP-SEP monitoring dd TA en BF amplitudes vergeleken met APB amplitudes Tijd [uur:min] Figuur 3c. P40 latentie [ms] MEP-amplitude [uv] MEP-SEP monitoring dd MEP-amplituden - SEP-latentie Tijd [uur:min]

13 Intraoperatieve neuromonitoring: spinale bewaking Figuur 3d. TA en BF ampl / APB amp (mean van R en L) MEP-SEP monitoring dd TA en BF amplitudes vergeleken met APB amplitudes Tijd [uur:min] De afbeeldingen 3a en 3c laten de amplitudes van de MEP responsies van de m. abductor pollicis brevis, de m. tibialis anterior en de m. rectus femoris beiderzijds op de linker Y-as zien, de latentie van de SEP na stimulatie van de n. tibialis beiderzijds is op de rechter Y-as weergegeven. De x-as geeft de tijd weer. De afbeeldingen 3b en 3d tonen de ratio van elk van de vier been MEP's en het gemiddelde van beide hand MEP's. Bij de eerste patiënt (a en b) wordt tijdens de rode balk een thoracale staaf geplaatst en onder spanning gebracht. Er is een forse afname van de MEP's van de linker m. tibialis anterior en eveneens van de m. rectus femoris beiderzijds te zien. Omstreeks 13:38 uur wordt de spanning van de staaf gehaald. De MEP's keren gestaag weer naar hun uitgangsniveau terug. De SEP's blijven onveranderd. Bij de tweede patiënt (afbeeldingen 3c en 3d) worden diverse schroeven geplaatst (rode balk). Onmiddellijk daarna dalen de MEP's van de m. tibialis anterior (er kon bij deze patient geen MEP van de m. rectus femoris, noch een SEP worden verkregen) tot zij helemaal verdwijnen. Vervolgens wordt de laatstgeplaatste schroef teruggedraaid (sterretje) en de MEP's herstellen meteen. Er kon in beide gevallen een gepaste maatregel genomen worden hetgeen een herstel van de MEP's tot gevolg had. Beide patiënten hadden postoperatief geen neurologische uitvalsverschijnselen. Tethered cord als bijzonder geval Tethered cord operaties zijn strikt genomen geen ingrepen van het ruggenmerg. De meest belangrijke neuromonitoring techniek is dan ook een volledig andere. Er wordt namelijk vooral zogenaamde "mapping" toegepast. Soms is het ter plaatse van de cauda equina macroscopisch niet mogelijk om een onderscheid te maken tussen zenuwen en (vergroeid) bindweefsel. De structuren in kwestie worden dan rechtstreeks door de neurochirurg elektrisch gestimuleerd. De daarna al dan niet optredende spiercontractie geeft onmiddellijke feedback aan de neurochirurg over de aard van de gestimuleerde structuur. In een serie van 47 patiënten werd bij 6 van hen op deze manier onverwachts zenuwweefsel geïdentificeerd en derhalve gespaard (Sala et al., 2013). Omdat bij deze techniek de functionele integriteit slechts op lokaal niveau onderzocht wordt, maar niet naar proximaal toe, werd in de voornoemde groep onder andere ook een MEP monitoring verricht. Dit was technisch bijna altijd mogelijk. Eén enkele patiënt vertoonde MEP

14 Intraoperatieve neuromonitoring: spinale bewaking veranderingen, die gepaard gingen met nieuwe postoperatieve uitvalsverschijnselen. In een andere serie van 65 patiënten (Hoving et al., 2011) was MEP monitoring eveneens altijd mogelijk. Mogelijk verhoogt MEP monitoring dus de veiligheid van tethered cord operaties. Incidentie van postoperatieve spinale complicaties De getallen over de hoeveelheid patiënten die na een spinale ingreep nieuwe neurologische klachten hebben variëren sterk. In een recente analyse naar het verband tussen IONM en postoperatieve neurologische complicaties wordt voor alle acht studies met een zogenaamde Class II evidentie een bereik van letterlijk 1-100% genoemd (Nuwer et al., 2012). De incidentie van neurologische complicaties voor alle vier z.g. Class I evidentie studies was gemiddeld 7.3%, maar er zijn ook berichten van incidenties onder de 1% (Cramer et al., 2009). De incidentie van neurologische complicaties na tethered cord operaties varieert eveneens en kan oplopen tot 5 à 10% (Sala et al., 2014). Dit alles maakt een kosten/baten analyse voor spinale monitoring nagenoeg onmogelijk. Slotbeschouwing Indien strikte criteria worden toegepast is er weinig evidentie dat intra-operatieve handelingen bij operaties aan het ruggenmerg, de wervelkolom of de aorta, die gebaseerd zijn op veranderingen van de IONM bevindingen, tot minder postoperatieve neurologische complicaties leiden. Daar staat tegenover dat vooral de MEP monitoring een zeer hoge sensitiviteit en specificiteit voor zulke complicaties kent en bovendien in hoge mate gecorreleerd is aan een gunstige postoperatieve afloop. Het ontbreken van voldoende bewijs voor doelgerichte reacties betekent tegelijkertijd ook dat er geen bewijs is om het na te laten. In de praktijk verdient het daarom aanbeveling om wèl spinale monitoring uit te voeren, bij voorkeur door middel van MEP's of in combinatie met SEP's

15 Literatuur 1. Caizhong X, Chunlei S, Beibei L, Zhiqing D, Qinneng D, Tong W. The application of somatosensory evoked potentials in spinal cord injury rehabilitation. NeuroRehabilitation Jan 1;35(4): Cramer DE, Maher PC, Pettigrew DB, Kuntz C 4th. Major neurologic deficit immediately after adult spinal surgery: incidence and etiology over 10 years at a single training institution. J Spinal Disord Tech Dec;22(8): Epstein NE. The need to add motor evoked potential monitoring to somatosensory and electromyographic monitoring in cervical spine surgery. Surg Neurol Int Oct 29;4 (Suppl 5):S Fehlings MG, Brodke DS, Norvell DC, Dettori JR. The evidence for intraoperative neurophysiological monitoring in spine surgery: does it make a difference? Spine (Phila Pa 1976) Apr 20;35 (9 Suppl):S Greenberg RK, Lu Q, Roselli EE, Svensson LG, Moon MC, Hernandez AV, Dowdall J, Cury M, Francis C, Pfaff K, Clair DG, Ouriel K, Lytle BW. Contemporary analysis of descending thoracic and thoracoabdominal aneurysm repair: a comparison of endovascular and open techniques. Circulation Aug 19;118(8): Greiner A, Mess WH, Schmidli J, Debus ES, Grommes J, Dick F, Jacobs MJ. Cyber medicine enables remote neuromonitoring during aortic surgery. J Vasc Surg May;55(5): ; discussion Hilibrand AS, Schwartz DM, Sethuraman V, Vaccaro AR, Albert TJ. Comparison of transcranial electric motor and somatosensory evoked potential monitoring during cervical spine surgery. J Bone Joint Surg Am Jun;86-A(6): Hoving EW(1), Haitsma E, Oude Ophuis CM, Journée HL. The value of intraoperative neurophysiological monitoring in tethered cord surgery. Childs Nerv Syst Sep;27(9): Li F(1), Gorji R, Allott G, Modes K, Lunn R, Yang ZJ. The usefulness of intraoperative neurophysiological monitoring in cervical spine surgery: a retrospective analysis of 200 consecutive patients. J Neurosurg Anesthesiol Jul;24(3): Meylaerts SA, Jacobs MJ, van Iterson V, De Haan P, Kalkman CJ. Comparison of transcranial motor evoked potentials and somatosensory evoked potentials during thoracoabdominal aortic aneurysm repair. Ann Surg Dec;230(6): Nuwer MR, Emerson RG, Galloway G, Legatt AD, Lopez J, Minahan R, Yamada T, Goodin DS, Armon C, Chaudhry V, Gronseth GS, Harden CL; Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology; American Clinical Neurophysiology Society. Evidence-based guideline update: intraoperative spinal monitoring with somatosensory and transcranial electrical motor evoked potentials: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Clinical Neurophysiology Society. Neurology Feb 21;78(8): Sala F, Squintani G, Tramontano V, Arcaro C, Faccioli F, Mazza C. Intraoperative neurophysiology in tethered cord surgery: techniques and results. Childs Nerv Syst Sep;29(9): Sala F, Tramontano V, Squintani G, Arcaro C, Tot E, Pinna G, Meglio M. Neurophysiology of complex spinal cord untethering. J Clin Neurophysiol Aug;31(4): Wiedemayer H, Fauser B, Sandalcioglu IE, Schäfer H, Stolke D. The impact of neurophysiological intraoperative monitoring on surgical decisions: a critical analysis of 423 cases. J Neurosurg Feb;96(2):

16 Aantekeningen

17 STER studie: status epilepticus na reanimatie, effect van behandeling STER studie: status epilepticus na reanimatie, effect van behandeling Mw. dr. J. Horn, neuroloog/intensivist AMC, Amsterdam Mw. dr. A.F. van Rootselaar, neuroloog/klinisch neurofysioloog AMC, Amsterdam Mw. dr. A. Bouwes, docent Verpleegkunde Instituut voor Verpleegkundige Studies, Faculteit Gezondheidszorg, Hogeschool Utrecht Inleiding Na een succesvolle reanimatie blijkt bij veel patiënten ernstige hersenschade te zijn ontstaan. Daardoor overlijdt alsnog ongeveer 50% van de patiënten die opgenomen zijn [1,2]. Bij 9-35% van hen is een zogenaamde postanoxische status epilepticus (PSE) aanwezig, die mogelijk bijdraagt aan het coma [3-5]. Patiënten met een PSE hebben vrijwel altijd een slechte uitkomst, maar sporadisch is een goede uitkomst gerapporteerd [5-8]. Er is onduidelijkheid en discussie of een PSE behandeld moet worden en hoe dat het beste kan gebeuren [9,10]. In de STER studie, een prospectieve cohort studie in patiënten met een PSE, werd dit onderzocht. Voor deze studie werd een behandelschema ontwikkeld, gebaseerd op bestaande richtlijnen voor de behandeling van een status epilepticus (zie figuur 1). De STER studie includeerde 36 patiënten met een PSE die in meer of mindere mate volgens het schema behandeld werden (zie figuur 2). Aan het einde van de follow-up, na 6 maanden, waren 3 patiënten in leven. Eén van hen was in een vegetatieve toestand, dit werd gescoord als een slechte uitkomst. Twee patiënten hadden een goede uitkomst (zie tabel 1 voor informatie). Alle overige patiënten in deze studie overleden, vaak nadat behandelbeperkingen waren afgesproken of over was gegaan tot een abstinerend beleid (28 van de 36 patiënten). De STER studie laat zien dat een goede uitkomst bij patiënten met een PSE mogelijk is, maar dat dit slechts in een zeer beperkt percentage (6%) gevonden wordt. Dit is vergelijkbaar met andere cohort studies die patiënten met PSE hebben onderzocht [3-5,11-13]. In tegenstelling tot de resultaten van cohort studies zijn de uitkomsten van PSE patiënten die beschreven zijn in casereports vaak veel beter (zie tabel 2). In de literatuur vonden we 10 case reports, waarvan 8 patiënten herstelden uit coma en een redelijk goede uitkomst hadden [7,8,14-21]. Behandeling en duur van follow-up in deze patiënten was wisselend. Mogelijk speelt publicatiebias een rol in deze veel betere uitkomst. Een bekend probleem bij het stellen van de diagnose PSE is de verschillende interpretaties van EEGs van IC patiënten. Er is een voortdurende discussie over welke patronen voldoen aan de vereisten voor het stellen van de diagnose status epilepticus op basis van alleen het EEG [22,23]. In 2012 heeft de American Clinical Neurophysiology Society een voorstel gedaan om IC-EEGs op een gestandaardiseerde manier te beschrijven ( Er is ook een trainingsmodule uitgebracht welke te vinden is op Gebruik van deze terminologie maakt het mogelijk om op een gestandaardiseerde wijze de IC EEGs te beschrijven en te vergelijken met de wetenschappelijke studies waarin dezelfde nomenclatuur aangehouden wordt. Naast de onduidelijkheid over de betekenis van de verschillende EEG patronen bij een patiënt met een postanoxisch coma is er sprake van interobserver variabiliteit bij het interpreteren van EEG patronen bij IC patiënten [22,24-26]. Het unaniem gebruik van bepaalde terminologie en

18 STER studie: status epilepticus na reanimatie, effect van behandeling Figuur 1. Behandelprotocol postanoxische status epilepticus Status epilepticus (SE) na reanimatie Start behandeling (bolus/opladen + onderhoud): midazolam + fenytoïne Alternatieve benzodiazepine: clonazepam Status epilepticus bestreden? Nee Ja Start propofol voor inductie en continue burstsuppressie op EEG (24 uur) + start 2e onderhoudsaed; continueer fenytoïne + onderhoudsbehandeling benzodiazepine; controleer spiegels; zo nodig dosering aanpassen Continueer fenytoïne + onderhoudsbehandeling benzodiazepine NB: Bij propofol dosering 8 mg/kg/uur, en nog geen burstsuppressie: start/verhoog midazolam tot maximaal mg/kg/uur Na minimaal 24 uur burstsuppressie EEG: staken propofol (+ midazolam) Status epilepticus bestreden na uitwerken propofol (+ midazolam)? CAVE: onderhoudsbehandeling met clonazepam of midazolam wel continueren! CAVE: onderhoudsbehandeling met AEDs wel continueren! Ja Nee Controleer spiegels onderhoudsaeds voor start pentobarbital; zo nodig dosering aanpassen Continueer onderhoudsbehandeling van AEDs + benzodiazepine; controleer spiegels; zo nodig dosering aanpassen Start pentobarbital voor inductie en continue burstsuppressie op EEG (72 uur); continueren onderhoudsbehandeling AEDs; stop tijdelijk de onderhoudsbehandeling met benzodiazepine Controleer spiegels onderhoudsaeds 48 uur na start pentobarbital; zo nodig dosering aanpassen Na 72 uur burstsuppressie EEG: staken pentobarbital en tegelijkertijd herstarten onderhoudsbehandeling benzodiazepine Status epilepticus bestreden na uitwerken pentobarbital? Nee Bespreek sombere prognose met familie en bepaal verder beleid Ja Continueer onderhoudsbehandeling van AEDs + benzodiazepine; controleer spiegels 48 uur na staken pentobarbital

19 STER studie: status epilepticus na reanimatie, effect van behandeling Figuur 2. Behandeling en uitkomst na 6 maanden 36 patiënten behandeld - 35 patiënten kregen benzodiazepine(s) en anti-epileptica - 1 patiënt kreeg anti-epileptica, geen benzodiazepine Na evaluatie - 11 patiënten kregen geen verdere behandeling 11 overleden - 25 patiënten kregen op z'n minst een tweede AED Na evaluatie - 9 patiënten kregen geen verdere behandeling 8 overleden, 1 had goede uitkomst - 16 patiënten kregen aanvullende anti-epileptica en inductie van burst-suppressie-eeg Ÿ 5 patiënten kregen propofol Ÿ 4 patiënten kregen propofol en midazolam Ÿ 1 patiënt kreeg barbituraten Ÿ 6 patiënten werden behandeld met propofol en midazolam, later gevolgd door barbituraten Uitkomst - 14 patiënten overleden, 1 patiënt in vegetatieve toestand, 1 patiënt met goede uitkomst training hierin kan de interobserver variabiliteit verkleinen. Deze bovengenoemde terminologie is inmiddels gevalideerd [23]. De interobserver variatie verschilt voor de verschillende items. EEG-patronen die vrij unaniem geduid worden als elektro-encefalografische aanvallen, bestaande uit ten minste 3/sec gegeneraliseerde piekgolf complexen, liefst met opbouw en eventueel klinisch correlaat, worden slechts in een minderheid van de gevallen gezien. Veel vaker is er bij patiënten met een postanoxisch coma sprake van periodieke ontladingen en/of ritmische delta-activiteit. Het is onduidelijk of deze patronen bij deze patiëntengroep ook een epileptische betekenis hebben, of eerder een uiting zijn van uitgebreide neuronale schade ten gevolge van de anoxie. Daarmee samenhangend is het ook onduidelijk of behandeling met antiepileptica geïndiceerd is, of dat deze patronen een aanwijzing zijn voor een uitermate slechte prognose en een aanleiding kunnen vormen voor een terughoudend beleid. Naast de periodieke/ritmische activiteit die zou kunnen passen bij een status epilepticus, worden ook wel andere aspecten van het EEG gezien als mogelijke voorspeller van een goede of slechte uitkomst. Deze aspecten zijn onder andere het wel of niet voorkomen van een achtergrondpatroon en de aanwezigheid van reactiviteit. Ook hebben het tijdstip waarop de periodieke/ ritmische patronen optreden, de duur hiervan, het optreden van klinische verschijnselen, het tijdstip van behandelen met anti-epileptica en de reactie op medicatie, mogelijk een voorspellende waarde. In de STER studie is met betrekking tot EEG-patronen vrij ruim geïncludeerd. Een verband tussen de verschillende EEG patronen en de reactie op behandeling

20 STER studie: status epilepticus na reanimatie, effect van behandeling Tabel 1. Karakteristieken van 2 patiënten met een goede uitkomst Patiënt 1 Patiënt 2 Leeftijd en geslacht 31, man 38, man Eerste ritme, duur reanimatie VF, 20 min Asystolie, 40 min Epilepsie in voorgeschiedenis Nee Nee Pupil reacties Onbekend Aanwezig Cornea reflexen Aanwezig Aanwezig Motorische reactie Onbekend Geen reactie Dagen tussen opname en diagnose PSE 2 2 Klinische tekenen epilepsie Dwangstand ogen, ritmische trekkingen in gelaat en ledematen Herhaalde periodes van kauwen SE op EEG Ja Nee Reactiviteit achtergrondpatroon Op eerste EEG Op follow up EEG Nee Ja Nee Ja clonazepam, fenytoine, levetiractam, propofol, propofol BS-EEG ( 1 dag), thiopental BS-EEG valproïnezuur, fenytoine, levetiracetam Opnieuw PSE op dag 8: fenytoine, levetiracetam, clonazepam Anti-epileptica Ontwaakt, dagen na reanimatie VF = ventrikel fibrilleren; PSE = postanoxische status epilepticus; BS-EEG = burst-suppressie EEG met anti-epileptica en de mate waarin deze een voorspeller voor een bepaalde uitkomst vormen is (nog) niet bekend. Een beperking van de STER studie is het relatief kleine aantal patiënten dat strikt volgens het hele protocol behandeld werd. Daarnaast was geen controle groep aanwezig wat de interpretatie lastig maakt. Momenteel loopt in Nederland de TELSTAR studie, een gerandomiseerde gecontroleerde trial, waarin bij patiënten met een PSE geloot wordt tussen wel of geen behandeling van de PSE. Deze studie, die hetzelfde behandel algoritme gebruikt als de STER studie, zal verder inzicht geven in de toegevoegde waarde van behandeling (clinicaltrials.gov NCT ). Voor nadere informatie zie

21 STER studie: status epilepticus na reanimatie, effect van behandeling Tabel 2. Overzicht van cohort studies in patiënten met PSE Studie Populatie Behandeling Uitkomst Zandbergen Niet omschreven 33 overleden 1 x ernstig gehandicapt Rossetti Benzodiazepine, levetiracetam, valproïnezuur, fenytoine en propofol 57 overleden 1 x minimally conscious, overleden aan multipel orgaan falen 1 x ernstige cognitieve stoornissen 4 x matig gehandicapt of goed hersteld Rundgren Niet omschreven 24 overleden 1 x ernstig gehandicapt 1 x matig gehandicapt Rittenberger , waarvan 21 status myoclonus Benzodiazepine, fenytoine Zo nodig levetiracetam en valproïnezuur. Als refractair midazolam of pentobarbital 32 overleden 1 x persisterend vegetatief Cloostermans Fenytoine, evt levetiracetam toegevoegd 7 overleden 1 x goede uitkomst. Geen behandeling bij gegeneraliseerde periodieke ontladingen die vanzelf stopten binnen 2 uur Mani Benzodiazepinen, propofol, levetiracetam, fenytoine 5 overleden 1x persisterend vegetatief 1x ernstig gehandicapt Legriel Benzodiazepines, propofol of thiopental voor bereiken burstsuppressie. Daarnaast verschillende anti-epileptica 31 overleden 2 x matig gehandicapt of goed hersteld STER Zie figuur 1 34 overleden 2 goed hersteld

22 Referenties 1. Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Targeted temperature management at 33 degrees C versus 36 degrees C after cardiac arrest. N Engl J Med 2013 Dec 5;369: Bouwes A, Binnekade JM, Kuiper MA, et al. Prognosis of coma after therapeutic hypothermia: a prospective cohort study. Ann Neurol 2012 Feb;71: Zandbergen EGJ, Hijdra A, Koelman JHTM, et al. Prediction of poor outcome within the first 3 days of postanoxic coma. Neurology 2006;66: Rittenberger JC, Popescu A, Brenner RP, Guyette FX, Callaway CW. Frequency and timing of nonconvulsive status epilepticus in comatose post-cardiac arrest subjects treated with hypothermia. Neurocrit Care 2012 Feb;16: Rossetti AO, Oddo M, Liaudet L, Kaplan PW. Predictors of awakening from postanoxic status epilepticus after therapeutic hypothermia. Neurology 2009 Feb 24;72: Rossetti AO, Logroscino G, Liaudet L, et al. Status epilepticus: an independent outcome predictor after cerebral anoxia. Neurology 2007 Jul 17;69: Kaplan PW, Morales Y. Re: Status epilepticus: an independent outcome predictor after cerebral anoxia. Neurology 2008 Apr 8;70: Kranenborg H, Meinders AJ, Frequin SFTM, Teunissen LL, Mauser HW, Vogels OJM. Bepalen van de prognose van een coma na reanimatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152: Bouwes A, Kuiper MA, Hijdra A, Horn J. Induced hypothermia and determination of neurological outcome after CPR in ICUs in the Netherlands: results of a survey. Resuscitation 2010 Apr;81: Geocadin RG, Ritzl EK. Seizures and status epilepticus in post cardiac arrest syndrome: therapeutic opportunities to improve outcome or basis to withhold life sustaining therapies? Resuscitation 2012 Jul;83: Rundgren M, Westhall E, Cronberg T, Rosen I, Friberg H. Continuous amplitude-integrated electroencephalogram predicts outcome in hypothermia-treated cardiac arrest patients. Crit Care Med 2010 Sep;38: Cloostermans MC, van Meulen FB, Eertman CJ, Hom HW, van Putten MJ. Continuous electroencephalography monitoring for early prediction of neurological outcome in postanoxic patients after cardiac arrest: a prospective cohort study. Crit Care Med 2012 Oct;40: Legriel S, Hilly-Ginoux J, Resche-Rigon M, et al. Prognostic value of electrographic postanoxic status epilepticus in comatose cardiac-arrest survivors in the therapeutic hypothermia era. Resuscitation 2013 Mar;84: Goh WC, Heath PD, Ellis SJ, Oakley PA. Neurological outcome prediction in a cardiorespiratory arrest survivor. Br J Anaesth 2002 May;88: Hovland A, Nielsen EW, Kluver J, Salvesen R. EEG should be performed during induced hypothermia. Resuscitation 2006 Jan;68: Sunde K, Dunlop O, Rostrup M, Sandberg M, Sjoholm H, Jacobsen D. Determination of prognosis after cardiac arrest may be more difficult after introduction of therapeutic hypothermia. Resuscitation 2006 Apr;69: Fernandez-Torre JL, Santos-Sanchez C, Casariego-Pola F, Calleja J. Stimulus-sensitive post-anoxic focal motor seizures evolving into generalised myoclonic status epilepticus: a video-eeg study. Epileptic Disord 2010 Mar;12: de Pont AC, de Jager CP, van den Bergh WM, Schultz MJ. Recovery from near drowning and postanoxic status epilepticus with controlled hypothermia. Neth J Med 2011 Apr;69: Ko SB, Ortega-Gutierrez S, Choi HA, et al. Status epilepticus-induced hyperemia and brain tissue hypoxia after cardiac arrest. Arch Neurol 2011 Oct;68: Lucas JM, Cocchi MN, Salciccioli J, et al. Neurologic recovery after therapeutic hypothermia in patients with post-cardiac arrest myoclonus. Resuscitation 2012 Feb;83:

23 STER studie: status epilepticus na reanimatie, effect van behandeling 21. Westhall E, Rundgren M, Lilja G, Friberg H, Cronberg T. Postanoxic status epilepticus can be identified and treatment guided successfully by continuous electroencephalography. Ther Hypothermia Temp Manag 2013 Jun;3: Brenner RP. Is it status? Epilepsia 2002;43 Suppl 3: Gaspard N, Hirsch LJ, Laroche SM, Hahn CD, Westover MB. Interrater agreement for Critical Care EEG Terminology. Epilepsia 2014 Sep;55: Jirsch J, Hirsch LJ. Nonconvulsive seizures: developing a rational approach to the diagnosis and management in the critically ill population. Clin Neurophysiol 2007 Aug;118: Chong DJ, Hirsch LJ. Which EEG patterns warrant treatment in the critically ill? Reviewing the evidence for treatment of periodic epileptiform discharges and related patterns. J Clin Neurophysiol 2005 Apr;22: Ronner HE, Ponten SC, Stam CJ, Uitdehaag BM. Inter-observer variability of the EEG diagnosis of seizures in comatose patients. Seizure 2009 May;18: Ruijter BJ, van Putten MJ, Horn J, et al. Treatment of electroencephalographic status epilepticus after cardiopulmonary resuscitation (TELSTAR): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2014;15:

24 Aantekeningen

25 Diagnostiek bij dunnevezelneuropathie Diagnostiek bij dunnevezelneuropathie Mw. Prof. dr. C.G. Faber, neuroloog UMC+, Maastricht, afdeling neurologie Dr. M.R. Tannemaat, neuroloog/klinisch neurofysioloog LUMC, Leiden, afdeling neurologie/klinische neurofysiologie G.J. Hoeijmakers UMC+, Maastricht, afdeling neurologie Inleiding Dunnevezelneuropathie (DVN) is een perifere polyneuropathie waarbij selectief de dungemyeliniseerde Aδ- en ongemyeliniseerde C-vezels zijn aangedaan. Deze dunne zenuwvezels zijn verantwoordelijk voor het gevoel van pijn en temperatuur, en maken daarnaast deel uit van het autonome zenuwstelsel. Klinisch wordt het beeld van een DVN gekenmerkt door neuropathische pijnklachten en autonome disfunctie, wat zich bijvoorbeeld uit in orthostatische klachten, palpitaties of gastro-intestinale klachten (Hoeijmakers et al., 2012a; Hoeijmakers et al., 2012b). Geïsoleerde DVN (dus niet in combinatie met neuropathie van de dikke vezels) heeft een prevalentie van minimaal 53 per inwoners, en is dus geen zeldzame aandoening (Peters et al., 2013). Daarbij heeft het ziektebeeld een grote impact op de kwaliteit van leven (Bakkers et al., 2014a). Volgens de internationaal geldende definitie wordt de diagnose DVN gesteld op basis van het klinisch beeld in combinatie met een afwijkende intraepidermale zenuwvezeldichtheid in het huidbiopt en/of afwijkende temperatuurdrempels bij het temperatuurdrempelonderzoek (TDO) (Hoeijmakers et al., 2012b; Tesfaye et al., 2010). Bij een geïsoleerde DVN mogen er daarnaast geen aanwijzingen zijn voor betrokkenheid van dikke zenuwvezels bij het neurologisch onderzoek (verminderde spierkracht, verlaagde/afwezige spierrekkingsreflexen, gestoorde vibratie- en/of positiezin) en bij zenuwgeleidingsonderzoek. Op dit moment is er helaas nog geen diagnostische test die als gouden standaard geldt voor het stellen van de diagnose DVN. Zowel op het gebied van zenuwvezelkwantificatie als op het gebied van het functioneren van de dunne zenuwvezels, zijn er verschillende onderzoeken beschikbaar. Echter de exacte waarde van veel van deze tests voor het stellen van de diagnose DVN zal in de toekomst nog aangetoond moeten worden. Diagnostische tests voor kwantificatie van dunne zenuwvezels Huidbiopt Het huidbiopt is een betrouwbare, minimaal invasieve en veilige manier om het aantal ongemyeliniseerde dunne zenuwvezels dat de basaalmembraan in de huid passeert te kwantificeren (Lauria et al., 2010b). Na lokale anesthesie middels lidocaïne wordt een stansbiopt van 3 mm ongeveer 10 cm boven de laterale malleolus afgenomen. De zenuwvezeluiteinden worden met het neuronspecifieke eiwit 'protein-gene-product 9.5' (PGP 9.5) gekleurd, waarna het aantal dunne zenuwvezels in de epidermis onder de lichtmicroscoop wordt geteld. Op deze manier kan de intraepidermale zenuwvezeldichtheid (IENFD) worden bepaald (Lauria et al., 2010b). De afgelopen jaren zijn door middel van een multicenter studie leeftijds- en geslachtsgebonden referentiewaarden verzameld (Lauria et al., 2010a). Een IENFD onder het 5e percentiel wordt als afwijkend en passend bij de diagnose DVN beschouwd. De IENFD bij mannen is lager dan die bij vrouwen en neemt af met de leeftijd (Bakkers et al., 2009; Lauria et al., 2010a)

26 Diagnostiek bij dunnevezelneuropathie Naast het bepalen van de IENFD kan met het huidbiopt naar eventuele axonale zwellingen en autonome structuren (zoals bijvoorbeeld de zweetklieren) worden gekeken (Lauria et al., 2011). Tevens kan het aantal dermale zenuwvezels worden geteld (Lauria et al., 2010b; Tschachler et al., 2004; Vlckova-Moravcova et al., 2008). Aangezien bij ongeveer 12% van de patiënten met symptomen van DVN de IENFD normaal is, zou een combinatie van IENFD en dermale zenuwvezeldichtheid de sensitiviteit en specificiteit van het huidbiopt bij het stellen van de diagnose DVN mogelijk kunnen vergroten (Devigili et al., 2008; Lauria et al., 2011). Een minder invasieve wijze voor het bepalen van de IENFD is de skin blister techniek waarbij middels een soort zuignap de epidermis van de huid wordt gescheiden (Kennedy et al., 1999; Panoutsopoulou et al., 2009). Hiervoor zijn echter nog geen normaalwaarden vastgesteld die bruikbaar zijn bij de diagnostiek van DVN. Cornea confocale microscopie Een niet invasieve en minder tijdrovende techniek voor het kwantificeren van dunne zenuwvezels is de cornea confocale microscopie (CCM). Met deze techniek wordt een klein deel van het weefsel verlicht met een puntbron (meestal een laser) en gelijktijdig met een microscopische camera vastgelegd. Door achtereenvolgens meerdere punten op deze manier te scannen kan een tweedimensionale reconstructie gemaakt worden van een vlak binnen een weefsel met zeer hoge resolutie. Net als de huid, wordt de cornea door de dunne Aδ- en C-vezels geïnnerveerd (Jalbert et al., 2003; Oliveira-Soto and Efron, 2001). Door middel van CCM kunnen de epitheliale cellaag, het membraan van Bowman, de subbasale zenuwplexus, stroma en endotheel worden onderzocht (Jalbert et al., 2003). In de meeste polyneuropathie studies wordt de subbasale zenuwvezeldichtheid bepaald en uitgedrukt als aantal vezels per mm2 (Edwards et al., 2012; Tavakoli et al., 2013). Er zijn aanwijzingen voor een verband tussen een lage zenuwvezeldichtheid in de cornea en een afgenomen IENFD in het huidbiopt (Gemignani et al., 2010; Hossain et al., 2005; Malik et al., 2003; Quattrini et al., 2007). Echter ook voor CCM geldt dat goede normaalwaarden nog ontbreken; binnenkort worden normaalwaarden uit een multicenter studie uit Engeland gepubliceerd. Diagnostische tests ter bepaling van de dunnezenuwvezel-functie Temperatuurdrempelonderzoek Met kwantitatieve sensorische testen kunnen drempels voor verschillende soorten stimuli, zoals mechanische stimuli, druk, vibratie, kou, warmte, hitte, koude pijn en hitte pijn worden bepaald. Wereldwijd worden hiervoor verschillende apparaten en protocollen gebruikt (Bakkers et al., 2013). Recent zijn er tijdens een internationale consensus meeting criteria opgesteld voor het gebruik en de interpretatie van deze testen bij neurologische en pijn aandoeningen (Backonja et al., 2013). Het temperatuurdrempelonderzoek, waarbij de temperatuurdrempels voor warmte en koude worden bepaald, is van waarde bij het stellen van de diagnose DVN (Backonja et al., 2013; Devigili et al., 2008; Hoeijmakers et al., 2012b; Hoitsma et al., 2003). De IENFD lijkt omgekeerd gecorreleerd te zijn met zowel de drempels voor koude als warmte. Echter een correlatie met specifieke sensorische modaliteiten is niet duidelijk (Devigili et al., 2008; Lauria et al., 2010b). Bij het temperatuurdrempelonderzoek worden twee manieren van testen gebruikt: de 'method of levels' en de 'method of limits' (Reulen et al., 2003; Yarnitsky and Sprecher, 1994). Bij de 'method of levels' krijgen patiënten een stimulus met een bepaalde temperatuur aangeboden waarbij ze met een knop aan moeten geven of ze de temperatuurverandering wel of niet voelen. Door het veranderen van de temperatuur van de stimulus kan de drempel worden bepaald voor het voelen van warmte en koude. Deze methode is niet afhankelijk van de reactietijd van de patiënt

27 Diagnostiek bij dunnevezelneuropathie Bij de 'method of limits' wordt de temperatuur geleidelijk veranderd met 1 C/s. Op het moment dat de verandering wordt gevoeld moet de patiënt dit aangeven (Hoitsma et al., 2003; Reulen et al., 2003; Yarnitsky and Sprecher, 1994). Met behulp van geslacht- en leeftijdsgebonden normaalwaarden kan worden bepaald wat binnen de normaalgrenzen valt. Een Z-waarde groter of gelijk aan 2,5 wordt als afwijkend beschouwd (Hoitsma et al., 2003; Yarnitsky and Sprecher, 1994). De 'method of levels' lijkt de voorkeur te hebben bij het stellen van de diagnose DVN (Bakkers et al., 2014b; Pertovaara et al., 1996; Yarnitsky and Ochoa, 1991). Een recente studie heeft aangetoond dat het combineren van bilaterale warmte- en koudedrempels aan handen en voeten met de 'method of levels' de hoogste sensitiviteit en specificiteit heeft, met daarbij de minste belasting voor de patiënt (Bakkers et al., 2014b). Er zijn echter ook nadelen aan het TDO verbonden. Voor betrouwbare resultaten moet de patiënt alert en coöperatief zijn. De uitslag kan beïnvloed worden door 'malingering' of andere nietorganische factoren (Shy et al., 2003; Verdugo and Ochoa, 1993; Yarnitsky et al., 1994). Daarnaast is de test niet specifiek voor het testen van de perifere zenuw functie. Ook laesies van het centrale zenuwstelsel blijken een afwijkende uitslag te kunnen veroorzaken (Maier et al., 2010). Daarom is enkel een afwijkend TDO onvoldoende voor het stellen van de diagnose DVN. De uitslag moet altijd worden gerelateerd aan de klinische context (Hoeijmakers et al., 2012a; Hoeijmakers et al., 2012b; Tesfaye et al., 2010). Evoked potentials Met nociceptieve evoked potentials kunnen de geleidingseigenschappen van de dunne Aδ- en C-vezels worden onderzocht, onafhankelijk van de coöperatie en alertheid van de patiënt (Le Pera et al., 2002). Zowel laser-evoked potentials (LEPs) als contact heat-evoked potentials (CHEPs) zijn gebaseerd op de selectieve activatie van Aδ- en C-vezels. Bij pain related evoked-potentials (PREPs) zijn met name de Aδ-vezels betrokken (Katsarava et al., 2006). Er wordt een verband beschreven tussen slechte nociceptieve evoked potentials en de mate van IENFD afname (Atherton et al., 2007; Casanova-Molla et al., 2011; Obermann et al., 2008). Laser-evoked potentials (LEPs) In de praktijk worden met name CO2 lasers gebruikt om de huid met kortdurende pulsen te stimuleren. Aan de vertex worden de cerebrale potentialen opgevangen. Late LEPs (latentietijd ms) duiden de Aδ-activatie aan, en ultra-late LEPs (latentietijd 1000 ms) de C-vezel activatie (Bromm et al., 1984; Magerl et al., 1999), waarbij de amplitude van de cerebrale respons samenhangt met de gerapporteerde pijnintensiteit (Dotson, 1997) en negatief is gecorreleerd met de leeftijd (Truini et al., 2005). Een afwijkende LEP kan veroorzaakt worden door een laesie op ieder niveau van het sensibele system voor pijn- en temperatuurzin: van de perifere zenuw tot aan de hersenstam (Cruccu et al., 2008). De techniek lijkt bruikbaar in de diagnostiek van DVN (Agostino et al., 2000; Lefaucheur and Creange, 2004; Truini et al., 2004), maar wordt in de klinische praktijk nog niet veel toegepast. Contact heat-evoked potentials (CHEPs) CHEPs worden opgewekt door een hitte-folie stimulator, waarbij een extreem snelle stijging van temperatuur kan worden bereikt (70 C/s) (Granovsky et al., 2005). In vergelijking met LEPs wordt een groter oppervlak van de huid gestimuleerd, waardoor het risico lager is dat er helemaal geen respons komt als er nog maar enkele zenuwvezels functioneel zijn (Casanova-Molla et al., 2011). Bovendien is het risico op huidirritatie bij CHEPS lager dan bij LEPs (Atherton et al., 2007)