Citation for published version (APA): Bouwes, A. (2012). Postanoxic coma: prognosis after therapeutic hypothermia.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Postanoxic coma: prognosis after therapeutic hypothermia Bouwes, A. Link to publication Citation for published version (APA): Bouwes, A. (2012). Postanoxic coma: prognosis after therapeutic hypothermia. General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 18 Jun 2019

2 Chapter 12 Samenvatting 153

3 Chapter 12 Introductie Post-anoxisch coma, of anoxisch-ischemisch coma, is een vorm van bewusteloosheid die wordt veroorzaakt door globale anoxie of ischemie van de hersenen. De meest voorkomende oorzaak van post-anoxisch coma is een hartstilstand. Andere, minder vaak voorkomende, oorzaken zijn ademhalingsstilstand, bijna-verdrinking, wurging en langdurige periodes met een zeer lage bloeddruk. In sommige gevallen herstelt het bewustzijn van patiënten na korte of langere duur van de bewusteloosheid, in andere gevallen gebeurt dit niet en blijven patiënten voor altijd in coma. Het hoofdonderwerp van dit proefschrift is in hoeverre deze uitkomst valt te voorspellen bij patiënten met een post-anoxisch coma die na reanimatie worden gekoeld. Tevens wordt aandacht geschonken aan andere, en tot nu toe weinig onderzochte, neurologische fenomenen na reanimatie, zoals myocloniëen en status epilepticus. Proefschrift Hoofdstuk 1 vormt de introductie van dit proefschrift. Het beschrijft de kans op overleving en de mate van neurologisch herstel na reanimatie, de mogelijkheden van het vroeg kunnen voorspellen van de neurologische uitkomst en bediscussieert de problematiek rondom het wetenschappelijk onderzoek dat zich richt op het voorspellen van de uitkomst bij patiënten met een post-anoxisch coma na reanimatie. Het is voor de dagelijkse klinische praktijk belangrijk om prognostische factoren te hebben die in een zo vroeg mogelijk stadium de uitkomst van patiënten na reanimatie kunnen voorspellen. Dit kan immers de onzekerheid over het toekomstige herstel bij zowel familieleden als behandelend artsen wegnemen, en voorkomt het onnodig lang voortzetten van medisch zinloos handelen of het onterecht staken van de behandeling. Op dit moment is de American Academy of Neurology Practice Parameter een veelgebruikte internationale richtlijn om de uitkomst bij comateuze patiënten na reanimatie te voorspellen. Een belangrijke beperking van deze richtlijn is echter dat deze is gebaseerd op onderzoeksgegevens uit de tijd dat patiënten na reanimatie nog niet werden gekoeld. Inmiddels wordt koelen na reanimatie, ook wel hypothermie na reanimatie geheten, toegepast in veel landen en maakt het onderdeel uit van internationale behandelingsrichtlijnen voor patiënten opgenomen na een hartstilstand. Bij het verrichten van wetenschappelijk onderzoek dienen veelgebruikte onderzoeksuitkomstmaten, zoals goede uitkomst en slechte uitkomst, ook klinisch relevant te zijn. Ernstig gehandicapt mag, samen met dood en vegetatieve toestand, 154

4 Samenvatting pas als slechte uitkomst worden gecategoriseerd indien de follow-up van het onderzoek minstens zes maanden bedraagt. Tot die tijd bestaat er immers nog de mogelijkheid van neurologisch herstel. Wetenschappelijk onderzoek op dit gebied dient derhalve een follow-up van ten minste zes maanden te hanteren om uiteindelijk klinisch relevante resultaten te kunnen genereren. Een ander bekend probleem bij het doen van onderzoek dat zich richt op het voorspellen van een slechte uitkomst is de zogenaamde selffulfilling prophecy : de tendens in de dagelijkse klinische praktijk om de behandeling te beperken bij patiënten met kenmerken die waarschijnlijk correleren met een slechte uitkomst vergroot de kans dat deze patiënten behandelbeperkingen krijgen, en daarmee de kans om abusievelijk te concluderen dat deze kenmerken dus inderdaad correleren met een slechte uitkomst. Een hieraan gerelateerd probleem is het blinderen van de behandelende artsen voor de resultaten van diagnostische testen die geëvalueerd worden op hun voorspellende waarde. Idealiter zouden de resultaten niet bekend moeten zijn bij de behandelende artsen, om te voorkomen dat deze tot behandelbeperkingen leiden. In de praktijk is dit echter vaak niet het geval. We hebben twee onderzoeken verricht die zich richtten op de behandeling met hypothermie na reanimatie. Hoofdstuk 2 bespreekt de resultaten van een internetenquête uit 2008 over de toepassing van behandeling met hypothermie op Intensive Care (IC) afdelingen in Nederland. In totaal participeerde 76% van alle IC s. Behandeling met hypothermie na reanimatie werd toegepast op 92% van de IC s, hetgeen in vergelijking met onderzoek uit andere landen, een zeer hoog percentage was. Het voorspellen van de neurologische uitkomst gebeurde voornamelijk middels het klinisch neurologisch onderzoek (92%) en de somatosensorische evoked potentials (SSEP) (94%). In mindere mate werden electro-encephalografie (EEG) (56%) en de serum-bepaling van neuronspecifieke eiwitten (5%) toegepast. De gekozen methoden varieerden aanzienlijk tussen de verschillende IC s. In Hoofdstuk 3 worden de resultaten gepresenteerd van ons retrospectieve onderzoek naar de effecten van actief opwarmen, de snelheid van opwarmen en het optreden van koorts op de uitkomst van patiënten behandeld met hypothermie na reanimatie. Actief opgewarmde patiënten bleken een slechtere prognose te hebben dan niet-actief opgewarmde patiënten, maar dit statistische verschil verdween na correctie voor de confounders leeftijd en initieel hartritme. De snelheid van opwarmen en het ontwikkelen van koorts leken ook geen invloed te hebben op de neurologische uitkomst. 155

5 Chapter 12 In de volgende twee hoofdstukken worden de resultaten gepresenteerd van twee onderzoeken die zich richtten op het voorspellen van een slechte uitkomst bij patiënten na reanimatie en behandeling met hypothermie. Hoofdstuk 4 beschrijft het pilot onderzoek, dat van 2006 tot 2008 werd verricht in het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis en het Academisch Medisch Centrum, te Amsterdam. We onderzochten of een afwezige SSEP tijdens koelen een betrouwbare voorspeller vormt voor enerzijds een afwezige SSEP na opwarmen, en voor anderzijds een slechte uitkomst. De resultaten toonden dat als de corticale N20 respons van de nervus medianus SSEP beiderzijds afwezig is tijdens de fase waarin de patiënt gekoeld wordt, deze afwezig blijft nadat de patiënt weer opgewarmd is. Bovendien hadden alle patiënten met een beiderzijds afwezige SSEP gedurende koelen een slechte neurologische uitkomst. In Hoofdstuk 5 worden de resultaten beschreven van de PROgnosis after PostAnoxic Coma II (PROPACII)-studie, een multicenter, prospectief cohortonderzoek dat plaatsvond van 2007 tot 2009 op tien Nederlandse IC s. We onderzochten de prognostische waarde van het neurologisch onderzoek, de biochemische marker neuron-specifiek enolase (NSE) en de SSEP bij 391 volwassen patiënten die werden behandeld met hypothermie na reanimatie. Ongeveer de helft van alle patiënten had na zes maanden een slechte neurologische uitkomst: het overgrote deel hiervan was overleden, slechts 4% was ernstig gehandicapt en er waren geen patiënten in een vegetatieve toestand. Voor het voorspellen van een slechte uitkomst bleken volgende variabelen, in tegenstelling tot de geldende internationale richtlijnen, niet betrouwbaar te zijn: (1) motorische score van het neurologisch onderzoek 72 uur na reanimatie, en (2) de serumconcentratie van NSE. Dit zou dus kunnen betekenen dat er momenteel bij sommige patiënten op basis van inadequate gronden wordt besloten de behandeling te staken. De volgende waarden bleken wel betrouwbare voorspellers van slechte neurologische uitkomst: (1) beiderzijds afwezige pupilreacties op licht of beiderzijds afwezige corneareflexen 72 uur na reanimatie, (2) beiderzijds afwezige corticale N20 responsen van de nervus medianus SSEP. Een belangrijke beperking van het onderzoek was dat een afwezige SSEP na opwarmen leidde tot het instellen van behandelbeperkingen door het medisch team. Mogelijk heeft dit een negatieve invloed gehad op de uiteindelijke neurologische uitkomst, eerder beschreven als de selffulfilling prophecy. Dit onderstreept het belang van een buitengewoon zorgvuldige analyse van de aan- of afwezigheid van de SSEP na reanimatie. Temeer omdat dit neurofysiologische onderzoek gevoelig is voor storing ten gevolge van IC-apparatuur. Aangezien SSEPs in de dagelijkse medische praktijk rondom reanimatie-patiënten vaak zo n beslissende rol spelen, worden in de Hoofdstukken 6 en 7 een aantal aspecten van dit 156

6 Samenvatting onderzoek opgehelderd. In Hoofdstuk 6 worden de effecten van hypothermie op de amplitude en geleidingstijden van het SSEP onderzoek in reanimatie-patiënten geanalyseerd. De latentietijden en amplitudes van de N9 (=perifere geleidingstijd), N13 en corticale N20 responsen van de nervus medianus SSEP werden gemeten in dezelfde patiënt tijdens hypothermie en na opwarmen. De centrale geleidingstijd werd gedefinieerd als N13-N20. Tijdens hypothermie waren de gemiddelde latentietijden van de N9, N13 en N20 responsen en de gemiddelde centrale geleidingstijd significant langer dan na opwarmen. Tevens bleven de latentietijden van de N20 ook na opwarmen langer dan bij de normale populatie. Neurologen en neurofysiologen dienen op de hoede te zijn voor dit fenomeen indien zij SSEPs beoordelen van reanimatie-patiënten. Wat betreft de amplitudes werden geen consistente verschillen gevonden. Hoofdstuk 7 beschrijft de associatie tussen klinische variabelen en de aan- of afwezigheid van SSEPs in reanimatie-patiënten die niet gekoeld werden. Hiervoor werden de data geanalyseerd van het eerder uitgevoerde multicenter, prospectieve cohortonderzoek PROgnosis in PostAnoxic Coma (PROPAC) uit Tijdens dit onderzoek werden het neurologisch onderzoek (Glasgow Coma Score en hersenstamreflexen) en SSEP onderzoek 24, 48 en 72 uur na reanimatie verricht. De data-analyse toont dat het neurologisch onderzoek geen betrouwbare voorspeller is voor het aan- of afwezig zijn van de corticale N20 responsen van de nervus medianus SSEP. In de laatste twee onderzoeken worden twee klinische variabelen bestudeerd waarvan de prognostische waarde vooralsnog controversieel is, namelijk myoclonus en status epilepticus. Hoofdstuk 8 behelst de vraag of acute posthypoxische myoclonus (PHM) in de cortex of vanuit subcorticale structuren ontstaat. Hiertoe werden de SSEPs en EEGs geanalyseerd van patiënten uit het PROPACII onderzoek die binnen 72 uur na reanimatie acute PHM (focale myoclonus of status myoclonus) ontwikkelden. De criteria voor corticale origine van acute PHM waren reuzenpotentialen bij de SSEP of epileptische activiteit, status epilepticus of gegeneraliseerde periodieke ontladingen op het EEG (er werd geen back-averaging gebruikt). De resultaten van dit onderzoek toonden dat acute PHM in zowel subcorticale als corticale structuren ontstaat. In vergelijking met de medische literatuur, was de neurologische uitkomst van dit cohort reanimatie-patiënten met acute PMH overigens beter. De optimale behandeling van acute PHM na reanimatie is vooralsnog onbekend, hetgeen wordt geïllustreerd door de vele verschillende medicamenteuze therapieën die in dit cohort werden gegeven. Hoofdstuk 9 beschrijft de klinische eigenschappen en neurologische uitkomst van patiënten met een post-anoxische status epilepticus (PSE), die langdurig en intensief werden behandeld volgens een protocol. Het onderzoek werd verricht in twee ziekenhuizen, het Sint Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein en het Academisch Medisch 157

7 Chapter 12 Centrum in Amsterdam. Er werden 36 reanimatie-patiënten geïncludeerd met een elektroencefalografisch of klinische PSE. Twee patiënten hadden een goede uitkomst (6%). Het behandelprotocol bestond uit stapsgewijze toediening van benzodiazepines en antiepileptica, en het induceren van een burst-suppressie patroon op het EEG met propofol (en midazolam) en barbituraten. De meerderheid van de patiënten kreeg meer dan één anti-epilepticum, bij minder dan de helft van de patiënten werd een burst-suppressie patroon op het EEG geïnduceerd. Het bleek in dit onderzoek niet mogelijk om specifieke patiënteigenschappen te identificeren die een goede neurologische uitkomst voorspelden. Onze resultaten waren vergelijkbaar met de medische literatuur, ongeveer 6% van de patiënten heeft een goede uitkomst. Toekomstig onderzoek op dit gebied dient zich te richten op de vraag of bepaalde patiënteigenschappen en/of aanvullende diagnostische testen kunnen helpen bij het selecteren van de patiënten die het meest baat hebben bij een dergelijk intensief behandelprotocol. Conclusie De in dit proefschrift beschreven onderzoeken tonen aan dat het mogelijk is om op betrouwbare wijze een slechte neurologische uitkomst te voorspellen bij patiënten in een post-anoxisch coma, die behandeld zijn geweest met hypothermie na reanimatie. Echter, de huidige internationale richtlijnen dienen aangepast te worden, omdat anders het risico bestaat dat de behandeling wordt gestaakt bij patiënten die een kans hebben op goede uitkomst. Bovendien zijn er meerdere valkuilen waar de behandelend artsen die betrokken zijn bij het inschatten van deze neurologische uitkomst voor moeten waken. In het afsluitende Hoofdstuk 10 van dit proefschrift wordt uitgebreid stilgestaan bij de huidige inzichten en toekomstige uitdagingen rondom het voorspellen van de neurologische uitkomst bij patiënten met post-anoxisch coma na behandeling met hypothermie na reanimatie. De reeds eerder genoemde variabelen zoals het neurologisch onderzoek, SSEP, EEG en NSE komen aan bod, evenals andere biomarkers en beeldvormende technieken. Ook verschillende aspecten van het bereiken van de juiste temperatuur en andere mogelijke neuroprotectieve technieken worden bediscussieerd. Nieuwe behandeltechnieken zullen niet alleen het klinisch beloop van patiënten in een post-anoxisch coma beïnvloeden, maar ook de voorspellende waarde van de huidige toegepaste variabelen veranderen; in dit proefschrift toonden wij immers aan dat een slechte motorische respons in patiënten behandeld met hypothermie niet meer betrouwbaar bleek. Toekomstig onderzoek op het gebied van post-anoxisch coma zou idealiter bestaan uit prospectief klinisch onderzoek waarin nieuwe behandelingstechnieken en prognostische variabelen in dezelfde patiëntengroepen wordt bestudeerd. Het opleggen van behandelbeperkingen zou zoveel mogelijk beperkt dienen 158

8 Samenvatting te worden, om de eerdere genoemde selffulfilling prophecy te voorkomen. Een ander aandachtpunt is het up-to-date houden van internationale prognose-richtlijnen. De huidige methoden zijn gebaseerd op resultaten van onderzoeken die dateren van de periode toen reanimatie-patiënten nog niet gekoeld werden. Sommige van de geadviseerde methoden zijn inmiddels niet meer betrouwbaar en kunnen resulteren in het onterecht staken van de medische behandeling. In 2011 is een nieuwe Nederlandse richtlijn verschenen over prognose-bepaling in post-anoxische patiënten, Prognose van post-anoxisch coma. Deze richtlijn bediscussieert de betrouwbare prognostische variabelen voor een slechte neurologische uitkomst in zowel ongekoelde als gekoelde reanimatie-patiënten. Beslissingen over de prognose van individuele patiënten dienen in de dagelijkse medische praktijk niet te gebeuren op basis van één enkele test, maar bij voorkeur op basis van meerdere modaliteiten. Bij patiënten voor wie ook na genoemde neurologische en neurofysiologische testen onzekerheid blijft bestaan over de uitkomst, dienen aanvullende variabelen zoals leeftijd, comorbiditeit, aanwezigheid van multipel orgaan falen, pre-existente klinische conditie, etc. meegewogen te worden als behandelbeperkingen overwogen worden. De zoektocht naar een perfecte test voor het voorspellen van de uitkomst in patiënten na reanimatie lijkt een utopie. Elk onderzoek heeft zijn eigen beperkingen, door de techniek, artefacten, invloeden van toegediende medicatie, of door een niet-optimale interobserver betrouwbaarheid en staken van behandeling bij patiënten met een slechte prognose. 159