Lymfadenopathieën veroorzaakt door niet-tuberculeuze mycobacteriën bij kinderen: behandeling en outcome.

Transcriptie

1 Lymfadenopathieën veroorzaakt door niet-tuberculeuze mycobacteriën bij kinderen: behandeling en outcome. Bram Meertens Hannah-Aïman De Baerdemaeker Studentennummer: Promotor: Prof. dr. Petra Scheltraete Copromotor: Prof. dr. Katrien Bonte Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad Master of Medicine in de richting Geneeskunde Academiejaar:

2

3 Voorwoord Graag willen we onze promotor, Prof. Dr. Petra Schelstraete en copromotor, Dr. Katrien Bonte bedanken voor hun begeleiding tijdens het afgelopen anderhalf jaar bij het schrijven van deze masterproef. Zij waren ondanks hun drukke schema steeds bereikbaar om samen te zitten en op een constructieve manier feedback te geven. Bedankt ook om ons mee te nemen naar de consultatieruimte en het operatiekwartier waar we kennis konden maken met de klinische praktijk van de niet-tuberculeuze mycobacterie. Dit was voor ons ook een welkome afwisseling na de vele uren dataverzameling uit het EPD. Het schrijven van deze masterproef was onze eerste kennismaking met wetenschappelijk onderzoek. Hierbij moesten we oplossingen zoeken voor problemen waar we nog niet eerder mee waren geconfronteerd. We appreciëren het dat jullie ons in deze zoektocht hebben gestuurd zonder zelf een methode op te dringen. Het was een zeer boeiende ervaring om deel uit te maken van een wetenschappelijk proces en te proberen om door middel van voortschrijdend inzicht in een complexe problematiek een optimale therapie uit te werken voor deze patiënten. Daarnaast willen we ook Prof. Dr. Jerina Boelens en Dr. David Creytens bedanken voor hun geduldige introductie in de complexiteit van de diagnostiek. Hierdoor werden de abstracte laboprocedures voor ons heel erg concreet gemaakt.

4 Inhoudstabel Abstract... 1 Inleiding Wat zijn mycobacteriën Wat zijn niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) Pathogenese van NTM Diagnose infectie met NTM Klinische presentatie Diagnostische uitwerking Differentiaal diagnose Behandeling Chirurgie Medicatie Combinatie van chirurgie en medicatie Observatie Belang en opzet van deze studie...17 Methodologie Literatuurstudie Patiënten en dataverzameling Ethisch comité Statistische analyse Outcomes...20 Resultaten Beschrijving van de patiëntenpopulatie Klinische presentatie Diagnostische procedures Preoperatieve onderzoeken Postoperatieve onderzoeken...25

5 4. Therapie Chirurgische behandeling UZ Gent Medicamenteuze behandeling...27 Discussie Beschrijving van de patiëntenpopulatie Klinische presentatie Diagnostiek Preoperatieve onderzoeken Postoperatieve onderzoeken Therapie Chirurgische behandeling Medicamenteuze behandeling Combinatietherapie Beperkingen van de studie...41 Conclusie...42 Referentielijst...44

6 Abstract Doelstelling Niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) kunnen aanleiding geven tot een chronische gelokaliseerde cervicofaciale lymfadenopathie bij kinderen. In de literatuur bestaat er geen eenduidige consensus omtrent de behandeling hiervan. Binnen het UZ Gent worden deze patiënten reeds jaren succesvol behandeld. Het doel van deze studie is om de resultaten die de afgelopen jaren bereikt werden met deze therapie te beschrijven en af te wegen tegenover de literatuur. Methodologie Deze retrospectieve studie bevat een patiëntenreeks, bestaande uit 30 kinderen, opgenomen in het Universitair Ziekenhuis Gent (UZG) met de diagnose van infectie met NTM tijdens de periode januari 2000 tot juni Resultaten De patiëntenpopulatie bestaat uit 30 kinderen (16 jongens). Bijna alle patiënten (96,7%) ontvingen bij doorverwijzing al een medicamenteuze behandeling (waarvan bij 19 patiënten (65,5%) een behandeling actief t.o.v. NTM). Daarnaast onderging 16,7% reeds een chirurgische ingreep in een regionaal ziekenhuis. De mediane duur van klachten voor doorverwijzing was 31 dagen (spreiding: dagen). Van de 30 patiënten die geopereerd werden in het UZ Gent, onderging 93,3% in eerste instantie een curettage en slechts 2 patiënten (6,7%) een complete excisie. De lymfadenopathie van deze laatste twee patiënten bevond zich in stadium II en de klieren bleken eenvoudig en ongecompliceerd te reseceren. Er vielen geen complicaties te melden bij deze procedures. Bij 15 patiënten (50%) was de eerste operatie succesvol. De overige 15 patiënten ondergingen een tweede curettage waarvan twee nog een derde curettage moesten ondergaan. Bij 3 patiënten was na de curettage een littekenresectie geïndiceerd om esthetische redenen. Deze ingreep was geassocieerd met een vergevorderd stadium van de lymfadenopathie (I-II t.o.v. III-V). De mediane tijd tot genezing voor de groep die een complete excisie onderging, bedroeg 13 dagen. Bij de patiënten die een curettage ondergingen, werd een mediane genezingsduur van 10,9 weken vastgesteld. Alle patiënten kregen na de ingreep een lokale behandeling. Bij 28 patiënten werd op het einde van de operatie een wiek gedrenkt in een rifamycine oplossing (Rifocine ) geplaatst, bij de overige 2 patiënten een isobetadine wiek. Bijkomend ontvingen 12 patiënten (40%) bij 1

7 de start van de therapie een orale medicamenteuze behandeling gericht tegen NTM (neomacrolide samen met rifampicine). Bijwerkingen werden gerapporteerd bij 41,7% van de patiënten. Conclusie Een vroegtijdige diagnose van een lymfadenopathie veroorzaakt door NTM is belangrijk. Niet alleen bepaalt dit welke behandeling er wordt uitgevoerd, maar ook de mate van slagen van de behandeling. In aansluiting op bevindingen in de literatuur toonde onze studie aan dat complete excisie in een vroeg stadium de hoogste genezingsgraad en kortste genezingsduur opleverde (genezingsgraad: 100%). Bij meer vergevorderde stadia (klierverweking of vasthechting aan het omliggend weefsel) opteert men beter voor een curettage (genezingsgraad: 46,4%). Ondanks de lagere genezingsgraad kan men binnen afzienbare tijd volledige genezing bekomen en geeft deze behandelingsoptie ook goede resultaten op vlak van wondheling. Eventuele residuele ziekte kan worden aangepakt door middel van een medicamenteuze therapie. Hierbij kan gekozen worden voor een lokale antibioticatherapie onder de vorm van een rifamycine wiek. Dit is een veilige optie die systemische bijwerkingen vermijdt. Bij therapieresistente gevallen kan ook een neomacrolide samen met rifampicine oraal worden toegediend. 2

8 Inleiding 1. Wat zijn mycobacteriën Mycobacteriën zijn een verzameling van bacteriën die gekarakteriseerd worden door de aanwezigheid van een hydrofobe buitenste membraan (1). Deze membraan speelt een prominente rol bij 1) biofilm vorming, 2) vasthechting aan oppervlakten en 3) weerstand tegen antibiotica, ontsmettingsmiddelen en het aangeboren immuunsysteem (de aanwezigheid van deze membraan verhindert namelijk de lyse door middel van macrofagen) (1, 2) 2. Wat zijn niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) De verschillende soorten mycobacteriën worden gegroepeerd in complexen met gelijkaardige bacteriologische kenmerken en DNA. Het M. tuberculosis complex en het M. avium complex zijn hier voorbeelden van. Tot het M. tuberculosis complex behoren de soorten: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti, M. ulcerans en Bacille Calmette- Guerin (BCG). Tabel 1: Classificatie mycobacteriën Mycobacterium tuberculosis complex Niet-tuberculeuze mycobacteriën M. tuberculosis M. avium M. simiae M. bovis M. intracellulare M. celatum M. africanum M. scrofulaceum M. interjectum M. microti M. haemophilum M. marinum M. ulcerans M. mantennii M. gordonae Bacille Calmetter Guerin (BCG) M. malmoense M. lentiflavum M. kansasii M. heidelbergense M. chelonea M. bohemicum M. fortuitum M. xenopi Mycobacteriën die niet tot het M. tuberculosis complex behoren, zijn gekend als niettuberculeuze mycobacteriën (NTM) of atypische mycobacteriën. Correcter is om over NTM te spreken en deze term zal dan ook doorheen deze bespreking gebruikt worden (3, 4) Vroeger werden de NTM geordend volgens de classificatie van Runyon die gebaseerd was op kenmerken bij de kweek van deze bacteriën, maar met de komst van DNA analyse is deze classificatie overbodig geworden (1, 4). Op basis van hun groeisnelheid in cultuur worden de NTM opgesplitst in enerzijds snel groeiende en anderzijds traag groeiende bacteriën. Geïsoleerde NTM die in subcultuur een kolonie vormen in minder dan 7 dagen, worden gerekend tot de snelgroeiende NTM. Voorbeelden hiervan zijn M. fortuitum en M. chelonea. Indien de kolonievorming langer dan 7 dagen duurt, behoort de bacterie tot de 3

9 groep van traag groeiende NTM waarvan M. avium en M. lentiflavum voorbeelden zijn. Deze opsplitsing is nuttig als een inleidende, ruime classificatie van de NTM (5) Er zijn meer dan 130 soorten van NTM gekend (6, 7). Ze omvatten hoofdzakelijk omgevingsbacteriën en kunnen geïsoleerd worden uit water, bodem- en plantenmateriaal. De meerderheid van deze soorten zijn niet pathogeen voor mensen, maar ze kunnen vrijwel allemaal in predisponerende omstandigheden opportunistische infecties uitlokken (7). Infecties met NTM werden voor het eerst beschreven rond 1950 (4, 8, 9). Voor 1980 werd dit zelden gerapporteerd in de literatuur, waarna de incidentie gestaag steeg over de jaren heen (10). De significante stijging van de globale incidentie vanaf de jaren 1980 en 1990 loopt gelijktijdig met de stijging van het aantal AIDS gevallen. Het percentage AIDS patiënten die een infectie met NTM doormaken, bleef echter constant (5,5%) (6). Het groeiende aantal AIDS patiënten kan de stijging van infecties met NTM slechts gedeeltelijk verklaren, want ook bij immuuncompetente patiënten is de incidentie gestegen. Deze stijging van infecties met NTM kan te wijten zijn aan ofwel een werkelijke stijging van de incidentie, ofwel een gestegen alertheid en betere diagnostische technieken. De jaarlijkse incidentie van lymfadenopathieën bij kinderen (0 tot 18 jaar) veroorzaakt door NTM varieert tussen 0,8 en 3,5 per per jaar. Kinderen tussen de leeftijd van 0 tot 4 jaar zijn het vaakst getroffen (10-12). 3. Pathogenese van NTM NTM kunnen een verscheidenheid aan ziektebeelden veroorzaken bij zowel immuuncompetente als immuungecompromitteerde patiënten (6, 7, 13, 14). Bij immuungecompromitteerde patiënten varieert het ziektebeeld van asymptomatische kolonisatie tot gelokaliseerde viscerale of soms zelfs veralgemeende aantasting (van de huid en weke delen, het respiratoir stelsel, het gastro-intestinaal stelsel en het locomotorisch stelsel) (14). Bij immuuncompetente patiënten stelt men vast dat cervicofaciale lymfadenopathie het frequentst voorkomt en dit bij kinderen tussen de leeftijd van 1 en 5 jaar oud. Dit ziektebeeld wordt vaak veroorzaakt door M. avium, M. intracellulare of M. scrofulaceum. Deze soorten worden in sommige studies besproken als het MAI-complex (M. avium en M. intracellulare) of het MAIS-complex wat M. avium, M. intracellulare en M. scrofulaceum omvat (4, 11, 14). De meest waarschijnlijke routes van infectie zijn via de mucosae van de mond en oropharynx alsook via de conjunctivae van de ogen. Kinderen hebben de gewoonte om mogelijks gecontamineerde voorwerpen in de mond te steken en vertonen dus een hogere blootstelling 4

10 aan de eerder vernoemde biotopen van de mycobacteriën (water, bodem- en plantenmateriaal). Daarnaast kunnen de mycobacteriën kinderen tussen 1 en 5 jaar oud makkelijker infecteren door de vaak voorkomende orale laesies bij het doorbreken van tanden (4, 15). Horizontale transmissie tussen mensen onderling is bij deze bacteriën niet mogelijk. Het thuis houden van geïnfecteerde kinderen en het opsporen en behandelen van mensen die in contact zijn gekomen met deze kinderen is dan ook onnodig (1, 4, 7-9). 4. Diagnose infectie met NTM 4.1. Klinische presentatie De voornaamste regio s waar de lymfadenopathie zich voordoet zijn 1) submandibulair of submentaal, 2) ter hoogte van de parotisregio en 3) cervicaal. Uitzonderlijk presenteert de ziekte zich in de inguinale of axillaire regio (6, 14, 15). De aandoening doet zich meestal unilateraal voor en wordt slechts occasioneel bilateraal gezien. Een bilaterale lymfadenopathie is meer suggestief voor andere aandoeningen zoals een virale bovenste luchtweginfectie of tuberculose (TB). De afmetingen van de lymfeknoop opzettingen variëren van 1 tot 7 cm, met een gemiddelde grootte van 3,5 cm. Het is niet eenvoudig om op klinische basis het aantal geïnfecteerde lymfeknopen te identificeren, maar meestal blijft de ziekte beperkt tot slechts één lymfeknoop. Het is evenwel mogelijk dat er satellietlaesies ontstaan in aangrenzende lymfeknopen of in de huid wanneer de infectie onbehandeld blijft en zich verspreidt (1). De lokale symptomen bij presentatie zijn afhankelijk van het stadium van de infectie waarin de patiënt zich bevindt. Algemeen bestaan deze uit opzetting, erytheem en huidverkleuring. De opzetting is normaal gezien niet pijnlijk, noch is deze gevoelig bij palpatie. Meestal ontbreken systemische symptomen zoals koorts en algemene malaise en verkeert de patiënt in goede gezondheid (15). Het verloop van de lymfadenopathie wordt onderverdeeld in verschillende stadia volgens de Georgetown classificatie (4, 6, 15). Tabel 2: Georgetown stadium Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Pijnloos, stevig Vast in bovenliggende huid Toegenomen vascularisatie Fluctuatie Georgetown stadia Huidveranderingen - purperen verkleuring Verdunning van de huid, perkamentachtige verandering, blinkend uitzicht Fistulisatie 5

11 Stadium I wordt gekenmerkt door een pijnloze, stevige opzetting vaak met erytheem van de overliggende huid door de toegenomen vascularisatie. In dit beginstadium wordt de opzetting bij evaluatie vaak toegeschreven aan een respiratoire infectie. Vervolgens wordt daarom een antibioticum voorgeschreven. Het is vaak maar door het persisteren van de opzetting ondanks de antibioticakuur dat de ongerustheid toeneemt en de patiënt uiteindelijk wordt doorverwezen (15). Panesar et al. (2003) toonde aan dat er in 44% van de patiënten een vertraging van meer dan 8 weken was vooraleer deze werden verwezen naar een specialist. Eenmaal de patiënt echter verwezen is naar een ziekenhuis, wordt de diagnose in de meerderheid van de gevallen correct gesteld bij de eerste consultatie (16). In stadium II is er na vergroting ook liquefactie van de lymfeknoop wat resulteert in fluctuatie van de laesie. Daaropvolgend treedt er in stadium III ook verdunning van de omliggende epidermis op. De huid wordt dunner en kwetsbaarder en wordt daarom vaak met perkament vergeleken. Deze transformatie wordt toegeschreven aan de inflammatoire mediatoren die aanwezig zijn door de necrose. De huid wordt niet enkel dunner, maar krijgt ook een glanzende schijn en een purperen kleur. Uitzonderlijk presenteren patiënten zich in stadium IV waarbij er fistelvorming optreedt die de necrotiserende, granulomateuze ontsteking draineert. (4, 14, 15) Diagnostische uitwerking De klinische presentatie bij een infectie met NTM vertoont enkele typerende kenmerken, welke reeds suggestief kunnen zijn voor de diagnose. Bij de diagnostische uitwerking is het belangrijk om deze benigne aandoening zo vroeg mogelijk te onderscheiden van andere infectieuze of niet infectieuze aandoeningen. Differentiaal diagnostisch is tuberculose de belangrijkste ziekte die moet worden weerhouden. Daarom worden vaak meteen een Mantoux test geplaatst en een RX thorax aangevraagd. Verder is het ook belangrijk om het onderscheid te maken met een pyogeen abces. In het volgende deel zal worden beschreven hoe dit onderscheid in de praktijk wordt gemaakt. Eerst wordt besproken welke diagnostische testen worden aangewend om tot een definitieve diagnose te komen en dus met zekerheid te kunnen spreken van een infectie met NTM. Vervolgens wordt dieper ingegaan hoe, op basis van deze testen en het klinisch onderzoek, een onderscheid kan worden gemaakt met andere vergelijkbare ziekten. 6

12 Mantoux test Bij de diagnostische uitwerking wordt vaak eerst een Mantoux test geplaatst om zo vroeg mogelijk het onderscheid te maken met TB. Deze test, ook wel de Tuberculin Skin Test (TST) genoemd, is bij kinderen positief voor TB bij een induratie van minstens 10 mm 72 uur nadat de huid aangeprikt werd (via een intradermale injectie). Het is belangrijk om deze test steeds in de klinische context van de patiënt te interpreteren. Ook bij een infectie met NTM kan deze test positief zijn. Dit fenomeen wordt verklaard door verlate kruisreacties tegen mycobacteriële antigenen. Meestal is dit echter niet het geval en vertoont de intradermale test slechts twijfelachtige reacties, wat gelijk staat aan een induratie van 5 tot 9 mm. Ook een negatieve test (<5mm) behoort tot de mogelijke uitkomsten. Dit wijst op een gebrek aan tuberculine sensitisatie. Bij twijfel kan de test opnieuw worden uitgevoerd. Bij een infectie met NTM zal de reactie op tuberculine bij herhaalde testen steeds verder afzwakken, terwijl de reactie bij TB stabiel zal blijven of toenemen. Ondanks het gebrek aan consistente uitkomsten, is het belangrijk om deze test uit te voeren omdat deze reeds in een vroeg diagnostisch stadium TB kan uitsluiten (3, 17). Intermezzo PPD s van niet-tuberculeuze mycobacteriae Tot 2002 was er een commercieel purified protein derative (PPD) op de markt voor M. avium, M. kansasii, M. scrofulaceum en M. fortuitum. Indien de induratie meer dan 10 mm bedroeg na 72 uur werd de test als positief beschouwd (14). Volgens Olson (1981) was de test positief als er een sterkere positieve reactie was op de antigenen van NTM ten opzichte van tuberculine. Dit werd de dubbele Mantoux test genoemd (4). Ook al was er dus geen algemene consensus over de test in de literatuur, hij bewees wel nuttig te zijn als diagnosticum (15). Uiteindelijk werd de test van de markt gehaald wegens ernstige bijwerkingen zoals blaarvorming en schilfering van de huid. Hierdoor werd het moeilijker om diagnostische zekerheid te verkrijgen en kwam de nood aan een meer invasieve benadering tot stand (14). Fijne Naald Aspiratie (FNA) Het geaspireerde specimen kan gebruikt worden voor Ziehl-Neelsen kleuring, bacteriologische cultuur en histologie (18). Aan de hand van deze technieken kan diagnostische zekerheid worden bekomen zonder tot chirurgie te moeten overgaan. Er is echter geen evaluatie van de structuur van de lymfadenopathie mogelijk (histologische analyse). Een ander nadeel is dat er niet steeds voldoende materiaal wordt afgenomen om te kweken. De techniek staat ter discussie omdat er een verhoogd risico is op chronische sinusvorming (14). 7

13 Beeldvorming Om beter zicht te krijgen op de lymfadenopathie wordt er in de praktijk meestal overgegaan tot echografie. Hierop zijn steeds één of meerdere hypo-echogene lymfeklieren zichtbaar. Deze echografische waarneming wordt gezien bij alle Georgetown stadia (I-IV). Vanaf stadium II, dat gekenmerkt wordt door fluctuatie, is liquefactie zichtbaar met intranodale cystische necrose, matte lymfeklieren, weke delen oedeem en ettervorming. Deze echografische kenmerken wijzen op lymfekliernecrose. Deze kenmerken zijn afzonderlijk niet uniek voor een mycobacteriële infectie, maar bewijzen hun nut in een vroege herkenning van een necrotiserende NTM lymfadenopathie. Wel typisch voor een infectie met NTM zijn de multipele calcificaties in de lymfeklier na genezing bij een uitsluitend medicamenteuze behandeling. Verder kan ook een colour-flow Doppler nuttig zijn om de angioarchitectuur van de lymfeklier in beeld te brengen. Dit is voornamelijk nuttig bij de differentiatie tussen een benigne en een maligne proces. Een onregelmatige, diffuse bloedflow en een complex patroon van hyperechogene, kleine structuren in de lymfeklier zijn typisch voor een maligniteit (19). In geval van een afwijkende Mantoux test dient een RX thorax te worden uitgevoerd om TB uit te sluiten. Een ander onderzoek dat kan gebruikt worden, is de CT met intraveneuze contrasttoediening. Hierop is een asymmetrische adenopathie zichtbaar. Meestal zijn er meerdere vergrote lymfeknopen te zien, waarvan de meest prominente zich submandibulair en in de parotisregio bevinden en een grootte hebben van 1 tot 4 cm, afhankelijk van het stadium (20, 21). De adenopathie presenteert zich als een centraal hypodense massa, wat wijst op necrose, met perifeer een ringvormige versterking. Deze laesies zijn subcutaan, maar breiden zich in het verloop van de ziekte uit tot vlak onder de huid. Dit proces gaat gepaard met beperkte inflammatoire veranderingen in de directe omgeving. Zo wordt er subcutaan relatief weinig fat stranding gezien. Dit is een verandering in de attenuatie van het vetweefsel in kader van een ontstekingsproces. Er wordt wel vaak betrokkenheid van de huid gezien. Dit gebrek aan inflammatoire reactie in de omgeving van de lymfadenopathie maakt het onderscheid mogelijk met acute bacteriële abcesvorming (15). MR onderzoek wordt relatief weinig uitgevoerd. Perifeer Bloedonderzoek (PBO) Bij het bloedonderzoek wordt er gekeken naar inflammatoire parameters zoals CRP, bloedbezinkingssnelheid (BSE) en witte bloedcellen en hun differentiatie. Bij een infectie met 8

14 NTM wordt soms een lichte verhoging van CRP en BSE vastgesteld. Het verschil is echter groot met een acute bacteriële infectie waarbij deze parameters veel duidelijker gestegen zijn. Daarnaast geeft deze laatste ook een leukocytose met linksverschuiving (6). Cultuur, PCR en de zuurvaste kleuring Een positieve cultuur is de enige volledig betrouwbare diagnostische standaard om een infectie met NTM aan te tonen (4). Hierna wordt ook een Polymerase Chain Reaction (PCR) test uitgevoerd in een referentielabo om de oorzakelijke kiem verder te identificeren. Er zijn vandaag twee verschillende histolgische kleuringen, namelijk de Ziehl-Neelsen en de auramine kleuring. Tijdens de Ziehl-Neelsen kleuring tracht men, na aankleuring van het preparaat, de bacteriën te ontkleuren door middel van een zuur. Het membraan van de mycobacteriën verhindert echter het effect van dit zuur. Om deze reden worden mycobacteriën ook wel zuurvaste staven genoemd. De auramine kleuring maakt gebruik van fluorescentiemicroscopie (1). Tot slot wordt er ook microscopisch gekeken naar de NTM (6). Histologie Op histologisch beeld zijn er necrotiserende granulomata zichtbaar. De meerderheid van deze granulomata zijn groot en vertonen centraal een acellulaire necrose, wat ook wel verkaasde of caseuze necrose wordt genoemd. Daarnaast worden soms ook kleinere granulomata gezien met enkele stellaire microabcessen, vergelijkbaar met de stellaire microabcessen die bij kattenkrabziekte worden gezien. Bij kattenkrabziekte ziet men vaak de combinatie van een suppuratieve en granulomateuze inflammatie. Er is echter gebrek aan een consistente presentatie wat de diagnose van kattenkrabziekte op basis van histologie bemoeilijkt. Kinderen die door Bartonella henselae geïnfecteerd werden, zijn meestal ouder dan kinderen met een infectie met NTM, met een gemiddelde leeftijd van 9,8 jaar. Pyogene abcessen (met S. pyogenes en Y. enterocolitica) zijn makkelijker te onderscheiden. Deze hebben als enige bevinding een variabele graad van suppuratieve necrose (22). Verder is ook op vlak van histologie de differentiaal diagnose met tuberculose belangrijk. Kraus et al. (1999) hebben vier histologische kenmerken beschreven om dit verschil te maken. Bij analyse van de twee types mycobacteriële infecties zagen ze dat de niettuberculeuze vorm vaak geassocieerd is met de aanwezigheid van micro-abcessen, hetgeen nooit het geval is bij TB. De granulomata zijn bij NTM ook slechter gedefinieerd en er zijn een stuk minder reuscellen aanwezig. Tot slot werd bij TB in 100% van de gevallen een caseuze necrose beschreven terwijl dit bij NTM slechts in 70% het geval was (23) 9

15 Diagnostische criteria van N.R. Olson In 1981 stelde N.R. Olson 4 diagnostische categorieën op. Deze categorieën werden gerangschikt volgens de graad van zekerheid waarmee de diagnose gesteld is. Een diagnose op basis van de eerste categorie (positieve cultuur) is de enige volledig betrouwbare diagnostische standaard om een infectie met NTM aan te tonen. In de andere categorieën wint de typische klinische presentatie als diagnostisch criterium aan belang aangezien er geen volledig zeker alternatief is voor een positieve cultuur. De klinische presentatie is echter steeds een belangrijk criterium, ook in categorie I, omdat een ervaren clinicus aan de hand van de anamnese en het klinisch onderzoek de diagnose al kan vermoeden vooraleer er weefsel wordt afgenomen. In categorie II wordt de diagnose gesteld op basis van de klinische presentatie en het aankleuren van een zuurvaste staaf. Categorie III is voornamelijk van historisch belang, aangezien de eerder beschreven dubbele Mantoux test niet langer wordt uitgevoerd. Een negatief of twijfelachtig resultaat van de Mantoux test wijst vandaag het meest in de richting van een infectie met NTM. Categorie IV baseert zich naast de klinische presentatie op de histologische analyse (4, 15). Tabel 3: Diagnostische criteria van Olson. Categorie I Categorie II Categorie III Categorie IV Diagnostische criteria van N.R. Olson Positieve cultuur met NTM Typische klinische presentatie Aanwezigheid van zuurvaste staven Negatieve cultuur Typische klinische presentatie Positieve dubbele Mantoux test Afwezigheid van zuurvaste staven Negatieve cultuur Typische klinische presentatie Histologisch beeld suggestief voor infectie met NTM Afwezigheid van zuurvaste staven Negatieve cultuur 4.3. Differentiaal diagnose Tuberculose In de Europese Unie waren er tussen 2007 en gevallen van tuberculose (TB). Hiervan was 4,5% tussen 0 en 14 jaar oud. Dit brengt het totaal aantal geregistreerde kinderen dat lijdt aan TB op (24). Tien tot 15% van de patiënten met TB vertoont een oppervlakkige lymfadenopathie, meest voorkomend anterieur cervicaal gevolgd door de 10

16 posterieure driehoek van de hals, submandibulair en supraclaviculaire klieren. De voornaamste route van infectie is hematogene verspreiding van M. tuberculosis. De zwelling in de hals wordt meestal zichtbaar 6 tot 12 maanden na initiële infectie. De gemiddelde leeftijd van presentatie bij kinderen ligt een stuk hoger dan bij een infectie met NTM (10,1 jaar t.o.v. 3,7 jaar). De aangetaste lymfeklieren in de hals zijn vaste massa s van 2 tot 4 cm. Meestal zijn ze niet pijnlijk, warm of erythemateus, wat sterk overeenkomt met de presentatie van de niet-tuberculeuze vorm. De huid boven de lymfeklier is bij de tuberculeuze vorm nauwelijks betrokken. Er zal geen purperen verkleuring optreden naarmate de ziekte vordert net als er ook geen suppuratie is van de ontsteking. TB verschilt ook op vlak van algemene symptomen zoals koorts, vermoeidheid en algemene malaise. Deze komen bij TB voor bij meer dan 50% van de kinderen (25). Een grondige anamnese van de reizen die een patiënt kan gemaakt hebben naar endemische gebieden alsook een persoonlijke contactgeschiedenis met personen uit hun nabije omgeving die gekend zijn met tuberculose (in de voorgeschiedenis) zijn noodzakelijk. Oost-Europa, Azië, Afrika en Centraal Amerika zijn gebieden waar TB endemisch voorkomt (1). Vaak kan al op basis van een goede anamnese en een grondig klinisch onderzoek een infectie met TB onderscheiden worden van een infectie met NTM. Verdere onderzoeken die kunnen helpen om het klinisch vermoeden te bevestigen zijn een Mantoux test en een RX thorax. De eerste is meestal positief bij kinderen met TB. De RX thorax demonstreert abnormaliteiten (aanwezigheid van hilaire, mediastinale of subcarinale adenopathie en/of parenchymale infiltraat, milaire inflitraat, of pleurale effusie) in 30-40% (26). Bij de verdere diagnostische uitwerking van TB kunnen volgende technieken aan bod komen: Mantoux test, interferon- Release Assay (IGRA), GeneXpert (= PCR M. tuberculosis) en ook histologische analyse. Het verschil op histologisch beeld werd eerder reeds besproken. De QuantiFERON-TBGold-Test (QFT) is een voorbeeld van een IGRA die gebaseerd is op de respons van TB-specifieke antigenen ESAT-6, CFP-10 en TB7.7, die zich in een specifieke genomische ruimte bevinden. Deze zogenaamde region of diference (RD1) is aanwezig bij mycobacteriae die behoren tot het M. tuberculosis complex, maar ook bij enkele NTM species (M.gastri, M. kansasii, M. marinum, M. riyadhense and M. szulgai). Dit kan ervoor zorgen dat de QFT vals positieve resultaten oplevert bij een infectie met NTM (27). 11

17 Andere infectieuze oorzaken Bacterieel abces In tegenstelling tot abcessen ten gevolge van TB zijn andere bacteriële abcessen makkelijker te onderscheiden van NTM zwellingen. Deze worden typisch veroorzaakt door Staphylococcus aureus en Streptococcus pyogenes. Het grootste verschil ligt in het fulminanter verloop van de infectie. De zwelling zal zich acuut presenteren en meestal ook met systemische klachten zoals koorts, moeheid, malaise of anorexie. Patiënten presenteren zich typisch met een pijnlijke, rode zwelling die warm aanvoelt en gevoelig is bij palpatie. Naast de snelle opkomst zal de lymfadenopathie ook snel verdwijnen wanneer de patiënt behandeld wordt met antibiotica (4). Kattenkrabziekte is een granulomateuze infectie veroorzaakt door Bartonella henselae. Jonge katjes zijn hier de bron van infectie. Zij kunnen de huid van het kind open krabben en zo een toegangspoort creëren voor de bacteriën. In de weken volgend op de blootstelling ontwikkelt zich een lymfadenopathie. In minder dan de helft van de patiënten gaat dit gepaard met systemische symptomen. Bij de diagnostiek wordt gebruik gemaakt van serologische testen (B. henselae titers). Indien na deze test nog twijfel bestaat over de diagnose kan via PCR op een aspiraat van de klier de zekerheidsdiagnose bekomen worden. Normaal gezien verdwijnt de lymfadenopathie spontaan. De klieropzetting kan echter wel gedurende maanden persisteren. Chirurgie is enkel geïndiceerd als er nood is om de diagnose te bevestigen, wanneer er een gecompliceerde zwelling ontstaat of om een maligniteit uit te sluiten. Dit is het geval wanneer een vergrote, paars verkleurde massa of chronisch drainerende fistel aanwezig is. Er kan ook wegens cosmetische redenen chirurgisch ingegrepen worden. De resultaten die bekomen worden met chirurgie zijn uitstekend (28-30). Viraal Virale bovenste luchtweginfecties veroorzaakt door bijvoorbeeld het adeno-, rhino- en influenzavirus vertonen vaak opgezette lymfeklieren. Een ander voorbeeld van virale lymfadenopathie is mononucleose. Mononucleose wordt veroorzaakt door het Epstein-Barr virus. Patiënten vertonen naast een acute cervicale lymfadenopathie, meestal posterieur cervicaal, ook andere symptomen zoals faryngitis, koorts en vermoeidheid. In het serum van deze patiënten vindt men heterofiele antilichamen De diagnose wordt bij kinderen bevestigd door detectie van verhoogde antilichamen tegen het virale kapsel antigen. De behandeling is uitsluitend supportief. 12

18 Een andere virale oorzaak van lymfadenopathieën in de hals is het cytomegalovirus (CMV). Het verloop van deze infectie vertoont sterke gelijkenissen met mononucleose. Faryngitis, hepato- en splenomegalie en rash worden in wisselende frequenties met CMV geassocieerd. De diagnose van CMV wordt bevestigd via serologie (28-30). Parasitair Toxoplasmose is een parasitaire infectie veroorzaakt door Toxoplasma gondii. Deze wordt frequent veroorzaakt door de ingestie van oöcysten bij het eten van slecht doorbakken vlees. Deze parasieten komen voor in de uitwerpselen van katten en kunnen zo mensen infecteren door het verschonen van de kattenbak, tuinieren en het eten van ongewassen groenten. De meeste immuuncompetente personen blijven asymptomatisch bij besmetting. De meest typische presentatie van de ziekte is een pijnloze, niet-abcederende cervicale of occipitale lymfeklier opzetting die na 4 tot 6 weken weer verdwijnt. Ook hier biedt de bepaling van antilichamen in de serologie een goede basis voor diagnostiek (29). Maligniteit Ook lymfomen zijn een oorzaak van opgezette lymfeklieren. Algemene symptomen van een lymfoom zijn: B-symptomen (koorts, nachtzweten en gewichtsverlies), malaise en splenomegalie. De zwelling bevindt zich gewoonlijk posterieur cervicaal. Diagnostische zekerheid wordt verkregen na histologische analyse (29). Congenitaal Verder zijn er ook congenitale oorzaken van halsopzetting. Het gaat hier evenwel niet om een lymfadenopathie. Een voorbeeld hiervan is een persisterende ductus thyreoglossus. Deze bevindt zich steeds op de middellijn. Daarnaast zijn er ook nog de branchiale fistel en dermoïd cyste. Deze lijken op pre-auriculaire laesies (29). 13

19 Tabel 4: Differentiaal diagnose van een cervicale zwelling. Categorieën Oorzaak Klinische presentatie Algemene symptomen Diagnostische 'clues' Diagnostische uitwerking Infectieus Maligniteit Tuberculose Bilateraal, rustige opzetting Koorts, vermoeidheid, malaise (bij 50%) Streptococcen, Staphylococcen Bartonella henselae EBV CMV Congenitale aandoening Inflammatoire opzetting: pijnlijk, warm, erythamateus Papula, lymfadenopathie met inflammatie van de bovenliggende huid Acute cervicale lymfadenopathie Acute cervicale lymfadenopathie Koorts, malaise, vermoeidheid en vermagering Recente blootstelling, buitenlandse reizen Respons op antibiotica Mantoux test, RX Thorax, IGRA PBO (leukocyten, CRP, ESR) malaise (<50%) Recente kattenkrab Serologie faryngitis, koorts en vermoeidheid hepato- en splenomegalie, rash en bovenste luchtwegobstructie Toxoplasma gondii Discrete pijnloze lymfadenopathie Subfebrilitas en vermoeidheid Lymfoom Posterieur cervicaal B-symptomen, malaise en splenomegalie Persisterende ductus thyreoglossus Mediaan gelegen Geen Persisterende vermoeidheid (>6 weken) Eten van rauw vlees of rauwe groenten in de voorgeschiedenis B-symptomen: nachtzweten,onverklaarde koorts en gewichtsverlies De zwelling beweegt op en neer bij het slikken Serologie Serologie Serologie Histologie Echografie Dermoid cyste, Branchiaal cyste Pre-auriculair Geen Echografie 14

20 5. Behandeling De optimale aanpak van cervicofaciale lymfadenopathie veroorzaakt door NTM blijft betwist in de literatuur. Dit is deels te wijten aan een gebrek aan prospectieve studies. Zo zijn er in de literatuur slechts drie gerandomiseerde trials verschenen die verschillende behandelingsmogelijkheden tegenover elkaar afwegen bij een totaal van 200 kinderen (11). Deze studies komen verder aan bod (p.32), bij de bespreking van de resultaten van onze patiëntenstudie. Een infectie met NTM vormt bij immuuncompetente patiënten een benigne aandoening. Het natuurlijk verloop van de infectie begint met een opzetting van de lymfeknoop in de cervicofaciale regio. Vervolgens tekent de lymfeknoop zich af op de huid. Later volgt een purperen verkleuring van de huid met uiteindelijk fistelvorming, waarbij purulente afscheiding mogelijk is. Deze eruptie houdt vaak de resolutie in van de ziekte, maar deze resolutie kan maanden of zelfs jaren duren en resulteert vaak in een slecht cosmetisch resultaat (18, 31). Er zijn verschillende behandelingsmogelijkheden beschikbaar die de duur tot resolutie aanzienlijk verkorten. Bij het behandelen van een cervicofaciale lymfadenopathie ten gevolge van NTM wordt er gepleit voor een geïndividualiseerde aanpak waarin volgende factoren worden opgenomen: 1) stadium van het letsel, 2) mogelijkheid van eventuele schade aan de nervus facialis bij chirurgie, 3) verwachte cosmetisch resultaat en 4) voorkeur van de ouders en de behandelende arts (15, 32). De behandeling kan bestaan uit: 1) chirurgische behandeling, 2) medicamenteuze behandeling, 3) combinatie van chirurgische en medicamenteuze behandeling en 4) een afwachtende houding (11) Chirurgie Bij de behandeling tracht men de aangetaste lymfeknopen en het omliggend weefsel volledig chirurgisch weg te nemen in een vroegtijdig stadium (11). De methode van voorkeur hier is een complete excisie (33). Naast deze chirurgische techniek kunnen er ook andere chirurgische ingrepen uitgevoerd worden zoals: fijne naald aspiratie, incisie met drainage en curettage (11) De belangrijkste complicaties bij complete excisie zijn tijdelijke (20%) of permanente (2%) nervus facialis uitval, wondinfectie en littekenvorming ter hoogte van nek en/of gelaat. Complicaties bij deze aanpak komen meer voor bij letsels die zich presenteren in een 15

21 vergevorderd stadium, aangezien de lymfeknoop verkleving vertoont met het omliggend weefsel en structuren, waaronder vertakkingen van de nervus facialis Medicatie -lactam antibiotica (zoals eerste generatie cefalosporines en amoxicilline al dan niet in combinatie met clavulaanzuur), die klassiek gebruikt worden bij de behandeling van bacteriële lymfadenopathie hebben geen effect op NTM, in tegenstelling tot neomacroliden, met name clarithromycine en azithromycine (34, 35). In een gerandomiseerde, dubbelblinde en placebo-gecontroleerde trial met cross-over design waarin 15 mannelijke patiënten werden opgenomen, werd aangetoond dat het behandelen van een gedissemineerde infectie met M. avium-intracellulare complex bij immuungecompromitteerde patiënten (laat stadium AIDS) met clarithromycine een daling gaf van het aantal CFU in hemoculturen (36). Uit deze vaststelling volgde de hypothese dat cervicofaciale lymfadenopathie veroorzaakt door NTM eveneens medicamenteus zou kunnen verholpen worden bij immuuncompetente patiënten indien definitieve chirurgische behandeling niet mogelijk is. Dit is het geval wanneer chirurgische excisie zou leiden tot aantasting van de nervus facialis en zijn vertakkingen of als ouders de chirurgische behandeling weigeren. Daarnaast zou een succesvolle medicamenteuze behandeling immers peri- en postoperatieve morbiditeit, hospitalisatie en littekenvorming vermijden. De medicamenteuze behandeling kan ingesteld worden na een diagnostische biopsie met bevestiging van de aanwezigheid van NTM of empirisch zonder diagnostische biopsie bij een klinisch vermoeden van een infectie met NTM. De behandeling bestaat meestal uit clarithromycine of azithromycine in combinatie met rifampicine of rifabutine en/of ethambutol (37, 38). Bij een vermoeden van tuberculose bestaat het behandelingsschema uit een neomacrolide in combinatie met rifampicine, ethambutol en isoniazide. Er bestaat geen consensus over het optimale schema en de optimale duur van de behandeling, maar over het algemeen wordt een behandeling van minstens 2 tot 6 maanden voorgesteld (11, 28). Complicaties van de medicamenteuze behandeling, vermeld in de literatuur, zijn: koorts, vermoeidheid, gastro-intestinale stoornissen, toxiciteit, allergische reacties, icterus en oftalmologische complicaties (zie Tabel 5) (11, 39). Het ontwikkelen van resistentie is een bijkomend, doch belangrijk aandachtspunt (28). 16

22 Tabel 5: Bijwerkingen van de medicamenteuze behandeling. Clarithromycine/ azithromycine Ethambutol Rifampicine Rifabutine Amoxicilline Bijwerkingen Gastro-intestinale stoornissen Allergische reacties Reversibele verstoring van de leverfunctietesten Ototoxiciteit Psychotische reacties/nachtmerries QT-verlenging Retrobulbaire neuritis met uitvallen van de rood-groenperceptie, vermindering van de gezichtsscherpte, centrale scotomen en inkrimping van het gezichtsveld Leverfunctiestoornissen Overgevoeligheidsverschijnselen: grieperig syndroom, uitzonderlijk dyspneu, shock, hemolytische anemie, trombocytopenie en acute nierinsufficiëntie Oranje-rode verkleuring van urine, zweet, speeksel, traanvocht en feces Leverfunctiestoornissen Verkleuring van lichaamsvochten Maaglast en diarree Maculopapuleuze huidrash Candida-infecties Hepatitis (in combinatie met clavulaanzuur) 5.3. Combinatie van chirurgie en medicatie Er bestaat geen consensus omtrent de toewijzing van chirurgische, medicamenteuze of een gecombineerde behandeling (11). Antibiotica kunnen vooraf aan de operatie gegeven worden om de opzetting te verkleinen en zo de ingreep te vergemakkelijken. Daarnaast kan antibiotica als adjuvante behandeling de residuele ziekte bestrijden of een recidief verhinderen (36) Observatie Het optreden van een natuurlijke resolutie is de reden voor de terughoudendheid bij sommige studies omtrent de medicamenteuze behandeling. Deze behandeling wordt voorgesteld bij milde presentaties. De grootste nadelen van deze behandeling zijn echter dat ze lang kan duren en resulteert in een slecht cosmetisch resultaat (18, 31). 6. Belang en opzet van deze studie In de literatuur bestaat er nog steeds geen duidelijkheid over de optimale aanpak van de infectie met NTM. Het UZ Gent is een tertiair centrum waar reeds gedurende vele jaren patiënten met deze aandoening succesvol worden behandeld. De opzet van deze 17

23 masterproef is te kijken naar de resultaten van de behandeling die patiënten kregen in het UZ Gent en deze resultaten af te wegen ten opzichte van de literatuur. Op deze manier trachten we een consensus over de therapiekeuze te bekomen en algemene richtlijnen op te stellen voor de uitwerking van een patiënt met een infectie met NTM. Een tweede doel van deze studie is om het diagnostisch proces beter in kaart te brengen. De definitieve zekerheidsdiagnose kan namelijk pas gesteld worden nadat er weefsel is afgenomen. Er wordt echter vaak reeds een behandeling ingesteld vooraleer de diagnose met zekerheid (op basis van onderzoek op het klierweefsel) is vastgesteld. Daarom is het belangrijk om al in een vroeg stadium van het diagnostisch proces te differentiëren met andere infectieuze of inflammatoire processen, waarvan TB het belangrijkste te differentiëren ziektebeeld is(3). Om twee voornoemde redenen, namelijk 1) differentiaal diagnose en 2) vroege instelling van de behandeling, wordt er uitgebreid ingegaan op de klinische presentatie (algemene en lokale symptomen) van de infectie met NTM en diagnostische tests die reeds beschikbaar zijn zonder de behoefte van klierweefsel zoals beeldvorming, bloedwaarden en de Mantoux test. Maar ook de postoperatieve diagnostische procedures (microbiologisch en histopathologisch onderzoek) worden uitvoerig besproken. 18

24 Methodologie 1. Literatuurstudie De database van Pubmed werd doorzocht aan de hand van de zoektermen nontuberculous mycobacteriae of atypical mycobacteriae en lymphadenitis. De artikels gerelateerd aan niet-tuberculeuze mycobacteriële infecties werden doorgenomen. Vervolgens werd via de sneeuwbalmethode, uitgaande van de reeds gevonden artikels, verder gelezen. Op basis van deze artikels werd een literatuurstudie uitgevoerd over de klinische presentatie, diagnose en behandeling van infecties met NTM. 2. Patiënten en dataverzameling Deze retrospectieve studie bevat een reeks kinderen opgenomen in het Universitair Ziekenhuis Gent (UZG) met de diagnose van infectie met NTM tijdens de periode januari 2000 tot juni Deze groep patiënten werd bekomen via de zoekterm drainage abces in het Elektronisch Patiënten Dossier (EPD) van de dienst Hoofd-, hals- en maxillofaciale heelkunde. De inclusiecriteria waren 1) leeftijd met als grenswaarde 18 jaar en 2) diagnose van NTM op basis van Olson criteria. Voor alle patiënten werden de volgende data verzameld: demografische gegevens, gegevens omtrent de klinische presentatie van algemene en lokale symptomen, diagnostische procedures met beeldvorming, bloedonderzoek, Mantoux test, histopathologisch en microbiologisch onderzoek, medicamenteuze en chirurgische behandeling tot definitieve genezing en observaties bij verdere consulten. Bij de klinische presentatie van infecties met NTM werden systemische tekenen en beschrijving van de klieropzetting genoteerd, zoals gepresenteerd op het eerste consult in het UZ Gent. Ook de algemene symptomen die zich presenteerden bij het ontstaan van de ziekte werden opgenomen in de analyse. De presentatie van de ziekte werd vervolgens ingedeeld volgens de Georgetown classificatie (zie Tabel 2, p5). De manier waarop de diagnose gesteld is, werd ingedeeld volgens de criteria die Olson opstelde in 1981 (zie Tabel 3, p10). Hiervoor werd gekeken naar de Mantoux test, auramine- en Ziehl-Neelsen kleuring, histologische analyse, cultuurafname en PCR. Ook de klinische presentatie werd in rekening gebracht. In bijlage vindt u de werkwijze van het UZ Gent met diagnostisch en therapeutisch protocol. Verder werd ook data verzameld van andere diagnostische procedures zoals beeldvorming (RX, CT en echografie) en het bloedonderzoek, waarbij werd gekeken naar inflammatoire parameters (CPR, BBS) en telling en differentiatie van witte bloedcellen. 19

25 De behandeling bestaat uit een curettage of complete excisie met plaatsen van een rifamycine wiek. Indien nodig geacht, wordt ook gestart met een orale antibiotica (AB) therapie (neomacrolide en rifampicine) tot heling van de wonde is vastgesteld. Soms wordt ook een eerder gestarte AB therapie verdergezet. De patiënt wordt verder opgevolgd tot definitieve genezing van de ziekte is vastgesteld. Deze definitieve genezing wordt gedefinieerd als afwezigheid van klinisch manifest ontstoken klierweefsel zonder recidivering van de infectie (genezing van de lymfadenopathie) en volledige sluiting van de wonde (wondgenezing). De patiënt wordt twee weken na de ingreep opnieuw onderzocht met evaluatie van de genezing. Indien nodig volgen verdere afspraken voor klinische opvolging en eventueel een nieuwe chirurgische ingreep. 3. Ethisch comité Voorafgaand aan de dataverzameling werd het advies aangevraagd van de Commissie voor Medische Ethiek. De aanvraag ontving een positief advies (registratienummers B en B ) en de toegang tot het EPD werd verleend om de medische gegevens van patiënten te bekijken en deze aan te wenden voor ons onderzoek. Gezien het retrospectief karakter van de studie was geen informed consent vereist van de patiënten. Alle data werd geanonimiseerd voor de analyse. 4. Statistische analyse De gegevens werden verwerkt met het statistisch computerprogramma SPSS. Alle data werd geanonimiseerd voor analyse. Bij de verwerking van de resultaten werd voornamelijk beschrijvende statistiek gebruikt. Er werd gekozen om de kwantitatieve variabelen weer te geven door middel van de mediaan om een representatief beeld te behouden. Outliers in deze relatief kleine patiëntengroep (n=30) konden op deze manier de resultaten slechts in beperkte mate beïnvloeden. De medicamenteuze therapieën werden vergeleken door middel van een Mann-Whitney U test. Het vooropgestelde tweezijdige significantieniveau lag op p=0, Outcomes De primaire eindpunten waren de duur tot definitieve genezing, eerder gedefinieerd als genezing van de lymfadenopathie en wondgenezing, het aantal recidieven van de infectie en eventueel geassocieerde heringrepen. Op basis van deze criteria werden de verschillende medicamenteuze en chirurgische behandelingen tegenover elkaar afgewogen. 20

26 De secundaire eindpunten waren de beschrijving van de klinische presentatie en het onderzoeken van de sensitiviteit van de verschillende diagnostische procedures die gevolgd werden. Resultaten 1. Beschrijving van de patiëntenpopulatie De patiëntenpopulatie bestaat uit 30 kinderen (16 jongens). De mediane leeftijd bij presentatie van de opzetting was 31 maanden. Deze opzetting was ter hoogte van de huid mediaan 3 cm groot (min. 2 cm, max. 5 cm) en bevond zich het meest frequent in de submandibulaire regio (63,3%, n=19). Andere frequente plaatsen van de opzetting waren ter hoogte van de parotisregio (16,7%, n=5) en cervicaal (13,3%, n=4). Eénmaal werd een opzetting axillair (3,3%) gevonden, alsook éénmalig inguinaal (3,3%). Tabel 6: Karakteristieken van de populatie. Karakteristieken van de populatie Geslacht Jongens 16 (53,3%) Meisjes 14 (46,7%) Leeftijd Mediane leeftijd (maanden) 31 Leeftijd spreiding (min - max) Plaats opzetting (1) Submandibulair 19 (63,3%) Parotisregio 5 (16,7%) Cervicaal 4 (13,3%) Axillair 1 (3,3%) Inguinaal 1 (3,3%) Plaats opzetting (2) Links 16 (53,3%) Rechts 13 (43,3%) Bilateraal 1 (3,3%) Grootte opzetting Mediaan (cm) 3,1 Spreiding 2,0 5,0 Verwijzing Kinderarts 22 (78,6%) NKO arts 4 (14,3%) Huisarts 1 (3,6%) Eigen initiatief patiënt 1 (3,6%) Patient delay* Mediaan (dagen) 31 Spreiding (min max) * tijdsinterval tussen klinische presentatie en eerste consulatie in het UZG De patiënten werden meestal doorverwezen door een pediater van een regionaal ziekenhuis (78,6%), 31 dagen (mediaan) na het verschijnen van de opzetting, met grote spreiding (7-21

27 136 dagen). De patiënten werden meestal doorverwezen door een pediater van een regionaal ziekenhuis (78,6%), 31 dagen (mediaan) na het verschijnen van de opzetting, met grote spreiding (7-136 dagen). Daarnaast werd 14,3% (n=4) doorgestuurd door een NKO arts. In perifere ziekenhuizen en/of in de huisartspraktijk ontvingen bijna alle patiënten (96,7%, n=29) al een medicamenteuze therapie vooraleer ze in het UZ Gent werden behandeld. Het ging hier meestal om een -lactam AB, niet actief t.o.v. NTM. Bij 19 patiënten werd bijkomend ook een behandeling actief t.o.v. NTM gegeven. Meestal werden patiënten doorverwezen bij het persisteren van de lymfadenopathie na behandeling met twee types antibiotica. Daarnaast onderging 16,7% (n=5) ook al één of meerdere operaties. Incisie & drainage was de procedure die het meest frequent werd uitgevoerd (75%, n=6). In één geval werd een punctie vermeld. Tabel 7: Eerdere behandeling van patiënten (voor het eerste consult in het UZ Gent). Eerdere behandeling Medicamenteus Type antibioticum (AB) -lactam AB 29/30 (96,7%) Neomacrolide 18/30 (60,0%) Rifampicine 8/30 (26,7%) Rifamycine 2/30 (6,7%) Pyrazinamide 1/30 (3,3%) INH 1/30 (3,3%) Clindamycine 1/30 (3,3%) Cotrimoxazole 1/30 (3,3%) Totaal 29/30 (96,7%) Aantal verschillende AB Mediaan 2 Spreiding 1 5 Chirurgie Aantal operaties 1 operatie 3/30 (10%) 2 operaties 1/30 (3,3%) 3 operaties 1/30 (3,3%) Totaal 5/30 (16,7%) Type chirurgie Incisie & drainage 6 Excisie 1 Punctie 1 22

28 2. Klinische presentatie In Tabel 8 worden de lokale symptomen ter hoogte van de opzetting beschreven die vermeld werden bij het eerste consult op het UZ Gent. Opzettingen en huidveranderingen bij patiënten die reeds een operatie ondergingen, werden niet opgenomen in de tabel omdat deze beïnvloed werden door de chirurgische procedure. Bij een infectie met NTM zien we meestal een pijnloze opzetting die gepaard gaat met erytheem ter hoogte van de huid en niet warm aanvoelt. Specifiek voor deze infectie is de purperen verkleuring die optreedt in stadium III. De opzetting is meestal beweeglijk (62,5%, n=5) maar zit soms ook vast in de huid (37,5%, n=3), afhankelijk van het stadium waarin de lymfadenopathie zich bevindt. Tabel 8. Lokale symptomen t.h.v. de opzetting. Lokale symptomen NTM Erythema 20/24 (83,3%) Pijnlijk 2/23 (8,7%) Gevoelig 9/20 (45,0%) Niet pijnlijk 11/20 (55,0%) Warm 0/8 (0,0%) Purperen verkleuring 4/20 (20,0%) Renitent 2/4 ( (50,0%) Hard 8/20 (40,0%) Vast 4/18 (22,2%) Verweking 13/22 (59,1%) Beweeglijk 5/8 (62,5%) Vast in de huid 3/8 (37,5%) Fistelvorming 2/26 (7,7%) Op basis van de beschrijving van de opzetting op het eerste consult in het UZ Gent en de meest recente echografie werden de lymfadenopathieën onderverdeeld in de verschillende Georgetown stadia (I-IV) (zie Tabel 2, p5). Hier werd nog een stadium V aan toegevoegd, om te verwijzen naar een postoperatieve klieropzetting. Door de invloeden van één of meerdere chirurgische procedures konden deze opzettingen niet meer vergeleken worden met preoperatieve lymfeklieropzettingen en daarom werd dit nieuwe stadium toegevoegd (stadium V). De grootste groep van patiënten bevond zich bij presentatie in het UZ Gent in stadium II (53,3%, n=16). Tabel 9: Georgetown stadium gelinkt aan de tijd. Georgetown stadium Stadium Aantal Aantal dagen sinds opzetting (mediaan) Min max I 3 (10,0%) II 16 (53,3%) III 5 (16,7%) IV 2 (6,7%) 89, V (postoperatief) 4 (13,3%) / / 23

29 Tabel 10: Algemene symptomen. Algemene symptomen Algemene symptomen 11/30 (36,7%) Koorts 8/29 (26,7%) Subfebriel 2/29 (6,7%) Anorexie 1/29 (3,4%) Hoesten 1/29 (3,4%) Keelpijn 1/29 (3,4%) De geassocieerde ziektesymptomen bij het ontstaan van de lymfadenopathie staan beschreven in Tabel 10. Meestal zijn er geen algemene symptomen bij een infectie met NTM (63,7%, n=19). Het meest voorkomende ziekteverschijnsel dat bij het ontstaan van de infectie beschreven wordt, is koorts (26,7%, n=8). Andere symptomen die vermeld werden zijn subfebrilitas, anorexie, hoesten en keelpijn. 3. Diagnostische procedures In de loop van het diagnostisch proces werden verschillende onderzoeken aangevraagd. Hier willen we in het volgende deel verder op ingaan. De onderzoeken worden opgedeeld in preoperatieve (beeldvorming, Mantoux test en bloedonderzoek) en postoperatieve onderzoeken (microbiologisch en histopathologisch onderzoek). De data omtrent het diagnostisch proces zijn afkomstig van het UZG alsook deels van de ziekenhuizen waar de patiënten daarvoor werden behandeld. Op basis van voornoemde testen werd uiteindelijk de diagnose van infectie met NTM gesteld. In onderstaande tabel staat beschreven op basis van welke criteria deze diagnose werd gesteld. Tabel 11. Verdeling volgens de diagnostische criteria van Olson. Diagnostische criteria van N.R. Olson Categorie I Positieve cultuur met NTM 18 (60,0%) Categorie II Categorie III Categorie IV Typische klinische presentatie Aanwezigheid van zuurvaste staven Negatieve cultuur Typische klinische presentatie Positieve dubbele Mantoux test Afwezigheid van zuurvaste staven Negatieve cultuur Typische klinische presentatie Histologisch beeld suggestief voor infectie met NTM Afwezigheid van zuurvaste staven Negatieve cultuur 5 (16,7%) 0 (0,0%) 7 (23,3%) 24

30 3.1. Preoperatieve onderzoeken Om de lymfeklieren beter in beeld te brengen werden bij 28 van de 30 patiënten (93,3%) één of meerdere echografieën genomen. Vervolgens werd bij onvoldoende duidelijkheid ook een CT aangevraagd van de hals regio (40,7%, 11/27). In totaal kreeg 41,4% (12/29) van de patiënten ook een RX thorax, ter uitsluiting van TB na een positief of twijfelachtig resultaat van de Mantoux test. Bij 22 patiënten werd een Mantoux test geplaatst, waarvan bij 9 patiënten de induratie werd gezien. Deze bedroeg mediaan 8 mm (range 2-14mm). Bij 3 patiënten was de test positief (>10mm induratie). Tabel 12: Resultaten van de bloedanalyse. Bloedanalyse Parameter Uitgevoerd Mediaan Percentielen (25 75) Referentiewaarden Tijd (wk) 21/ ,5 / CRP (mg/l) 20/30 1,30 0,51 6,35 <5 ESR (mm/u) 14/30 15,5 6,75 57, WBC (#/µl) 21/ Neutrofielen (#/µl) 19/ Bij 21 van de 30 patiënten werden ook bloedwaarden bepaald (zie Tabel 12). Deze werden nagekeken op de volgende inflammatoire parameters: CRP (mediaan: 3 mg/l), ESR (mediaan: 15,5 mm/u) en witte bloedcellen (mediaan: 9752 /µl ) met differentiatie (neutrofielen, mediaan: 5101 /µl). De resultaten tonen in sommige gevallen een lichte stijging maar gemiddeld genomen is er geen sprake van een duidelijke ontsteking en blijven de parameters binnen de normaalwaarden Postoperatieve onderzoeken Tabel 13: Resultaten van de postoperatieve onderzoeken (sensitiviteit). Postoperatieve onderzoeken Uitgevoerd Positief Z-N kleuring 28/30 2/27 (7,4%) Auramine kleuring 28/30 12/29 (42,9%) Aantal staven 5 (mediaan) 3,25 10 (IQR) Cultuur 29/30 20/29 (69,0%) 25

31 Histopathologisch onderzoek Op de histologische analyse werd bij 71,4% (20/28) een necrotiserende, granulomateuze lymfadenopathie beschreven. Er werden vervolgens ook twee kleuringen uitgevoerd op twee verschillende delen van het klierbiopt; de Ziehl-Neelsen kleuring was slechts in 7,4% van de gevallen positief. Bij de auraminekleuring daarentegen werd in 42,9% zuurvaste staven gezien onder de microscoop. Indien deze laatste test positief was, werden er gemiddeld 10 staven per veld gevonden. Microbiologische onderzoek Bij 29 van de 30 patiënten werd een kweek uitgevoerd op het biopt. In 69% van de gevallen werd deze positief, wat ongeveer een maand tijd in beslag nam (mediaan: 28 dagen). De meest frequent gekweekte kiem is M. avium, gevolgd door M. malmoense. Verder werden ook M. lentiflavum, M. mantenii, M. interjectum en M. saskatchewanese ontdekt. Tabel 14: Resultaten van de kweek. Cultuur Resultaat Frequentie Percentage Geen gevonden 9 33,3% M. avium 14 46,7% M. malmoense 1 3,3% M. lentiflavum 1 3,3% M. mantenii 2 6,7% M.interjectum 1 3,3% M. saskatchewanese 1 3,3% Totaal 29/30 100% 4. Therapie 4.1. Chirurgische behandeling UZ Gent Van de 30 patiënten die geopereerd werden in het UZ Gent, onderging 93,3% in eerste instantie een curettage en slechts 2 patiënten (6,7%) een complete excisie. De lymfadenopathie van deze laatste twee patiënten bevond zich in stadium II en de klieren bleken eenvoudig en ongecompliceerd te reseceren. Er vielen geen complicaties te melden bij deze procedures. Bij de helft van deze 30 patiënten was de eerste operatie succesvol en was er geen verdere chirurgische behandeling nodig. De overige 15 patiënten (50%) ondergingen een tweede curettage, waarvan twee patiënten ook nog een derde curettage moesten ondergaan. Daarnaast was bij drie patiënten een littekenresectie geïndiceerd om tot een beter esthetisch resultaat te bekomen. De mediane tijd tot genezing voor de totale patiëntengroep (n=30) bedroeg 66 dagen. Bij de twee patiënten die een complete excisie ondergingen, zagen we een snellere genezing (13 dagen). 26

32 Tabel 15:Chirugische behandeling. Complete excisie n=2 Curettage n=28 Totaal n=30 1 ingreep 2 13* 15 2 ingrepen 0 13** 13 3 ingrepen Tijd tot genezing (mediaan) 13 dagen 76 dagen 66 dagen * waarvan 2 patiënten een littekenresectie ondergingen ** waarvan 1 patiënt een littekenresectie onderging 4.2. Medicamenteuze behandeling Bij 28 patiënten werd op het einde van de operatie een wiek, gedrenkt in rifamycine, geplaatst. Deze werd dagelijks vervangen door een verpleegkundige in het ziekenhuis of een thuisverpleegkundige zodat de wonde vanuit de bodem kon opgranuleren. Bij de overige 2 patiënten werd een wiek met isobetadine geplaatst omdat op het moment van de operatie nog geen duidelijkheid was over de diagnose (bacteriële of mycobacteriële oorzaak van infectie). Tabel 16: Medicamenteuze behandeling. Medicamenteuze behandeling Lokale antibiotica Rifamycine wiek 28/30 (93,3%) Totaal 28/30 (93,3%) Orale antibiotica Neomacrolide (clarithromycine of azitrhomycine) + rifampicine* 12/30 (40%) -lactam AB 7/30 (23,3%) Andere INH 1/30 (3,3%) Clindamycine 1/30 (3,3%) Totaal 18/30 (60%) * 1 patiënt kreeg alleen clarithromycine (dus zonder de combinatie met rifampicine). Achttien patiënten (60%) ontvingen bij de start van de therapie ook orale antibiotica. De grootste groepen die we hier onderscheiden zijn enerzijds de patiënten die een neomacrolide in combinatie met rifampicine ontvingen (n=12, 40%) en anderzijds een groep die een lactam AB (n=7, 23,3%) kreeg (wegens een vermoeden van een bacteriële lymfadenopathie). Andere orale antibiotica die werden toegediend zijn isoniazide (wegens een vermoeden van tuberculose) en clindamycine (in kader van een infectie met 27

33 streptokokken). Deze gegevens kunnen geraadpleegd worden in een overzichtsfiguur verder in de thesis (Figuur 1: Schema therapie, p29). Bij 6 patiënten (33%) die orale antibiotica ontvingen werden er bijwerkingen gezien. Het grootste aantal bijwerkingen werd gezien bij de groep die de combinatie van een neomacrolide en rifampicine innam (41,7%). De meest frequente bijwerking was diarree (3/18). Daarnaast werden ook braken en algemene malaise, nachtzweten en neutropenie gezien, telkens bij 1 patiënt. Bij 3 van de 5 patiënten die een neomacrolide met rifampicine innamen (60%), moest de medicamenteuze therapie zelfs gestopt worden wegens ernstige en aanhoudende symptomen. Tabel 17: Bijwerkingen van de medicamenteuze therapie. Bijwerkingen Orale antibiotica 6/18 (33,3%) Neomacrolide met rifampicine 5/12 (41,7%) Diarree 2 Braken en algemene malaise 1 Neutropenie 1 Nachtzweten 1 Amoxicilline (met clavulaanzuur) 1/7 (14,3%) Diarree 1 28

34 Figuur 1: Schema therapie 29

35 Discussie 1. Beschrijving van de patiëntenpopulatie De patiëntengroep bestaat uit 30 patiënten die tussen december 2008 en juni 2017 behandeld werden in het UZ Gent. Over het verloop van de tijd zien we het aantal patiënten per jaar toenemen. Hiervoor zijn meerdere verklaringen mogelijk: 1) een verhoogde expertise naarmate de ziekte meer wordt behandeld, wat ervoor kan zorgen dat patiënten vaker worden doorgestuurd naar het UZ Gent, 2) een verhoogde rapportering als gevolg van een verbeterde kennis op vlak van diagnostiek en 3) een werkelijke stijging van de incidentie. Enkele belangrijke karakteristieken van de populatie worden hier nog eens opgesomd; 86,7% van de patiënten werd verwezen door specialistische diensten van andere ziekenhuizen (kinderarts en NKO arts) waar vaak al de diagnose van een infectie met NTM werd gesteld. Daarnaast ondergingen 29 van de 30 patiënten reeds verschillende therapieën, zowel medicamenteus als operatief. Hierbij ontvingen zij 1 tot 5 verschillende antibiotica. Vijf patiënten ondergingen zelfs al 1 tot 3 operatieve procedures (zie Tabel 19). De mediane tijd tot verwijzing is ongeveer 1 maand, maar deze periode kent een grote spreiding van 1 week tot bijna 5 maanden. De late doorverwijzing uit zich ook in het stadium van de lymfadenopathie bij presentatie in het UZ Gent. Slechts 10% bevindt zich nog in een primair stadium (Georgetown stadium I). Tabel 18. Aantal patiënten per jaar Jaar Aantal Totaal 30 Uit de bovenvermelde karakteristieken van deze patiëntengroep komt naar voor dat het UZ Gent een tertiair centrum is waar infecties met NTM voornamelijk in late stadia worden gezien nadat primaire therapie niet succesvol bleek. Het is belangrijk om dit te benadrukken: het feit dat de infectie zich in een later stadium presenteert bij de meeste patiënten heeft een weerslag op de behandeling; dit wordt in het deel rond de therapie verder besproken. 30

36 Tabel 19: Aparte beschrijving van patiënten die voor hun behandeling in het UZG reeds een chirurgische procedure ondergingen Regionaal ziekenhuis UZG Pt Aantal AB Chirurgie AB type (aantal) Chirurgie 5. 5 Incisie & drainage Clarithromycine, rifampicine (2) Curettage (+ rifamycine wiek) Incisie & drainage Amoxiclav, clarithromycine, rifampicine, rifamycine (4) 2 x curettage (+ rifamycine wiek) x incisie & drainage Amoxiclav, clarithromycine (2) 2 x curettage (+ rifamycine wiek) Excisie & 2 x incisie & drainage Geen (0) Curettage (+ rifamycine wiek) Punctie Clarithromycine, rifampicine (2) 3 x curettage (+ rifamycine wiek) 2. Klinische presentatie Zowel uit de klinische presentatie (met lokale en algemene symptomen) als uit de bloedwaarden komt naar voor dat een infectie met NTM geen uitgesproken inflammatoir beeld veroorzaakt. De ziekte verschilt op dit vlak van andere infectieuze of inflammatoire processen. Een nadeel van de studie was dat enkel de symptomen die vermeld werden in het medisch dossier konden worden opgenomen in de resultaten. Daarom kon niet elk kenmerk van de infectie afgetoetst worden bij elke afzonderlijke patiënt. Toch slaagden we er in om een duidelijk te onderscheiden klinisch beeld te schetsen; bij een pijnloze opzetting in de hals die gepaard gaat met lokaal erytheem en niet warm aanvoelt moet men steeds denken aan een infectie met NTM. Dit is zeker het geval als de opzetting gepaard gaat met een purperen verkleuring in plaats van de meer diffuse rode verkleuring die bij andere soorten infecties gezien wordt. Het is belangrijk om de typische lokale presentatie te herkennen en te onderscheiden van andere inflammatoire en infectieuze lymfadenopathieën ter hoogte van de hals. Het belang van een degelijk klinisch onderzoek wordt hier extra benadrukt. Het bevat immers reeds sterke aanwijzingen voor de diagnose en dit voor er ook maar één test moet worden aangevraagd. 3. Diagnostiek 3.1. Preoperatieve onderzoeken Als preoperatief hulpmiddel bij diagnostiek kan echografie interessant zijn om de lymfadenopathie beter in beeld te brengen. Bepaalde kenmerken, zoals beschreven in de inleiding onder paragraaf 4.2 (Beeldvorming, p8), kunnen hulp bieden om het onderscheid te maken met andere lymfadenopathieën. 31

37 Deze kenmerken werden wegens praktische overwegingen en het retrospectieve karakter van de studie niet opgenomen in de analyse. Wat wel werd bekeken, is de grootte van de lymfadenopathie op echografie. Deze is vergelijkbaar met de grootte van de opzetting ter hoogte van de huid. De mediaan tussen beide waarden verschilt 25mm (2,85 t.o.v. 3,1 cm), maar dit verschil is niet significant (p=0,465). Hieruit concluderen we dat de grootte van het erytheem ter hoogte van de huid en de klier bij palpatie representatief is voor de grootte van de lymfadenopathie Postoperatieve onderzoeken In de volgende paragraaf worden de microbiologische resultaten vergeleken met de resultaten die Lindeboom et al. (2005) publiceerden op basis van de analyse van een Nederlandse patiëntengroep. De opzet van deze studie was om de epidemiologische en klinische kenmerken van een cervicofaciale lymfadenopathie veroorzaakt door M. haemophilum te beschrijven en te vergelijken met een lymfadenopathie veroorzaakt door M. avium. De patiëntenpopulatie bestond uit 135 kinderen met een mediane leeftijd van 46 maanden (9 tot 138 maanden). De studie van Lindeboom et al. verschilt vooreerst op vlak van methodologie. Bij alle patiënten werd namelijk door middel van een punctie een aspiraat verkregen voor microscopische evaluatie, real-time PCR en cultuur. De diagnose van een NTM lymfadenopathie werd gemaakt op basis van een positieve species-specifieke PCR of een positieve mycobacteriële cultuur. Alleen die patiënten met een bewezen infectie met NTM werden geïncludeerd in de studie (40). In onze studie werd de diagnose gesteld op basis van de Olson criteria, waarbij ook bij een negatieve cultuur de diagnose van infectie met NTM kon worden gesteld, rekening houdende met de klinische presentatie, Mantoux test en de histologische analyse en kleuringen. De tabel met oorzakelijke mycobacteriën kan geraadpleegd worden bij de resultaten in paragraaf 3.2 (p.26). Het grootste verschil op vlak van de oorzakelijke mycobacteriën ligt bij de detectie van M. haemophilum. Lindeboom et al. rapporteert een frequentie van 23,7% terwijl deze mycobacterie in onze studie niet werd gevonden bij kweek. Een mogelijke oorzaak kan liggen bij het gebruik van een M. haemophilum-specifiek medium bij de cultuur die vernoemd werd in het artikel van Lindeboom et al. Dit type medium werd namelijk niet gebruikt bij de verwerking van het klierbiopt in het UZ Gent. Een deel van de ontbrekende kiemen zou dus kunnen overeenkomen met M. haemophilum. 32

38 4. Therapie Het primaire einddoel van deze studie is om de behandeling van dit ziektebeeld te beschrijven en uitgebreid te analyseren. In dit deel zullen we deze beide facetten in detail behandelen. De verschillende therapiekeuzes (chirurgische behandeling, medicamenteuze therapie en de combinatie van deze twee) worden tegenover elkaar afgewogen en vergeleken met literatuurgegevens. Op basis van deze analyse zal getracht worden om algemene richtlijnen op te stellen voor de therapeutische uitwerking van een patiënt met een lymfadenopathie veroorzaakt door NTM. In deze studie werden er in totaal 30 patiënten succesvol behandeld in het UZ Gent. Het merendeel van de patiënten die werden geopereerd (n=28, 93,3%), onderging in eerste instantie een curettage. De overige twee patiënten ondergingen een complete excisie. Er zijn geen complicaties opgetreden bij deze ingrepen. Aansluitend bij de chirurgie werd er bij 28 patiënten een rifamycine wiek geplaatst na de ingreep. Ten slotte kregen 18 patiënten, naast een chirurgische ingreep, een orale behandeling met antibiotica Chirurgische behandeling Chirurgie is de frequentst gerapporteerde behandeling in de literatuur. Hierbij wordt er gestreefd naar het volledig wegnemen van de aangetaste lymfeknopen en het omliggende, aangetaste weefsel in een vroeg stadium. Eerder onderzoek toonde aan dat de beste resultaten bekomen worden door middel van complete excisie. Zo werden in een metaanalyse van Zimmerman et al. (2015) 60 artikels in beschouwing genomen, met een totaal van 1951 kinderen. Meer dan 80% van deze patiënten werden chirurgisch behandeld. De volgende behandelingsmogelijkheden werden in de analyse opgenomen: complete excisie, (incisie met) curettage, incisie met drainage, fijne naald aspiratie, antibiotica of een observationele behandeling. Er werd gebruik gemaakt van een gegeneraliseerd, lineair en gemengd regressiemodel voor binaire data om de verschillende behandelingsmodaliteiten te kunnen vergelijken. Als afhankelijke variabele werd gekozen voor genezing (ja/nee). De vergelijking van deze verschillende behandelingsmogelijkheden ten opzichte van een observationele behandeling gaf aan dat alleen complete excisie een significant hogere kans geeft op een snellere genezing (p<0,0001). De genezingsgraad van deze chirurgische behandeling bedroeg 88,5% (11). De enige Randomized Controlled Trial (RCT) in de literatuur die verschillende chirurgische ingrepen vergelijkt is Lindeboom et al (2012). In deze studie werden 50 kinderen (mediane leeftijd: 36 maanden) opgenomen met een microbiologisch bewezen lymfadenopathie door NTM. De diagnose werd gesteld op basis van PCR testen en kweken die uitgevoerd werden 33

39 op specimens. Deze specimens werden verkregen via fijne naald aspiraten (FNA) van de geïnfecteerde lymfeknopen. Alleen patiënten die zich in een vergevorderd stadium bevonden, werden geïncludeerd in de studie. Dit stadium wordt gekenmerkt door verweking van de lymfeknoop en verkleuring van de huid (Georgetown stadium III). Het primaire eindpunt van de studie was een genezen lymfadenopathie, gedefinieerd als het volledig sluiten van de wonde zonder een lokaal recidief van de ziekte of nieuwe laesies. De gemiddelde tijd tot genezing bedroeg 3,6 weken (± 1,2 weken) voor complete excisie en 11,4 weken (± 5,1 weken) voor curettage (p<0,05). Bij de groep die een curettage onderging werd bij 36% (9/25) een nieuwe zwelling vastgesteld in de weken volgend op de operatie. Er trad een spontane drainage op met resolutie van de zwelling en vervolgens ook genezing van de fistel. In de groep die behandeld werd met complete excisie trad bij 16% (4/25) een voorbijgaande parese op van de nervus mandibularis. Als conclusie werd gesteld dat de beste behandelingsresultaten behaald worden met complete excisie. Curettage vormt een goed alternatief indien excisie niet mogelijk is of een te groot risico inhoudt op faciale parese (33). Ook in onze studie werden de beste resultaten verkregen bij een complete excisie. De lymfadenopathie van deze laatste twee patiënten bevond zich in Georgetown stadium II en de klieren bleken eenvoudig en ongecompliceerd te reseceren. Er vielen geen complicaties te melden bij deze procedures. Tevens werd er geen recidief van de infectie vastgesteld. Dit geeft een genezingsgraad van 100%. Bovendien werd bij beide patiënten een korte tijd tot genezing van 13 dagen (mediaan) vastgesteld. De studie van Zimmerman et al. (2015) vermeldde echter ook dat complete excisie het meeste kans op slagen heeft indien de betrokken lymfeknoop zich niet in de nabijheid van de nervus facialis bevindt en er geen aantasting van het omliggend weefsel heeft plaatsgevonden. Reeds in Georgetown stadium II treedt er echter verweking op, wat vaak gepaard gaat met aantasting van het omliggend weefsel. Dit zorgt er voor dat een complete excisie niet zonder risico kan uitgevoerd worden. Een belangrijke complicatie van deze chirurgische techniek is immers faciale parese, zoals reeds aangehaald in de studie van Lindeboom et al. (2012) (33). Zimmerman et al. (2015) vond dat deze complicatie zich voordoet in 10% van de operaties waarvan 22% permanent is (11). Bij lymfadenopathieën die zich in een late fase van stadium II bevinden (waarbij de verweking al uitgebreider heeft plaatsgevonden), vergroot het risico op een dergelijke complicatie. Patiënten presenteren zich in de realiteit echter vaak in zo n vergevorderd stadium. Zo werden er in onze studie slechts 3 patiënten (10%) gerapporteerd die zich in stadium I bevonden. Omwille van deze reden werd binnen het UZ Gent voor curettage geopteerd als alternatief. Faciale parese kan 34

40 theoretisch ook ontstaan als gevolg van curettage, maar deze complicatie werd niet gerapporteerd in de meta-analyse van Zimmerman et al. (0/121), noch in onze patiëntengroep (11). In onze studie hadden 15 van de 28 patiënten die een curettage ondergingen nood aan een tweede curettage. Twee patiënten hadden ook nog een derde curettage nodig. De genezingsgraad bedroeg dus 46,4%. Er werd een mediane tijd tot genezing vastgesteld van 10,9 weken. We willen er echter op wijzen dat de werkelijke tijd tot genezing waarschijnlijk korter is dan hier wordt beschreven. De postoperatieve consulten vonden meestal plaats op onregelmatige tijdstippen (gemiddeld genomen 2 weken na de operatie en 6 weken na de operatie). Volledige genezing, eerder al gedefinieerd als afwezigheid van lymfadenopathie én littekengenezing, kon bijgevolg alleen op deze consultaties worden beoordeeld. Indien de patiënt al eerder genas, kon slechts de eerstvolgende consultatie als tijdstip van genezing genoteerd worden. De mediane tijd tot definitieve genezing voor patiënten die een curettage ondergingen in deze studie (10,9 weken) is vergelijkbaar met de resultaten (11,4 weken) die behaald werden in de studie van Lindeboom et al. (2012). Er is een belangrijk verschil in aanpak tussen ons onderzoek en de aanpak die gerapporteerd werd in Lindeboom et al (2012): in deze laatste studie werd na de afloop van de operatie een resorbeerbare hechting gebruikt om de wondranden te sluiten. In het UZ Gent werd de wonde niet gehecht, maar werd er een wiek, gedrenkt in rifamycine, geplaatst op het einde van de operatie om eventuele residuele ziekte te behandelen. Hier wordt in het deel over de combinatie van chirurgische en medicamenteuze therapie nog verder op ingegaan (p.38). De bevindingen die in onze studie zijn vastgesteld voor complete excisie en curettage komen in zekere mate overeen met de literatuur. Zo beschreef Lindeboom et al. (2012) een gemiddelde tijd tot genezing van 3,6 weken voor complete excisie en 11,4 weken voor curettage (33). Zimmerman et al (2015) rapporteerde een genezingsgraad van 61,2% voor curettage en 88,5% voor complete excisie (11). In onze studie werd een genezingsgraad van 46,4% vastgesteld voor curettage (13/28) en 100% voor complete excisie (2/2). Een risico na operatie is het ontstaan van een hypertrofisch litteken. Definitieve genezing werd in onze studie op een manier gedefinieerd waarbij niet enkel het klinisch beeld van de infectie, maar ook het esthetisch resultaat als belangrijk werd geacht. Bij drie patiënten was om deze reden na de curettage nog een littekenresectie vereist. Wanneer we de patiënten onderverdelen in twee groepen volgens de Georgetown stadia, enerzijds in een vroeg stadium (I-II) en anderzijds in een vergevorderd stadium (III-V), zien we dat de drie 35

41 littekenresecties enkel vereist waren wanneer de lymfadenopathie zich reeds in een vergevorderd stadium bevond op het moment van de ingreep. Er werd geconstateerd dat de nood aan een littekenresectie geassocieerd is met een vergevorderd stadium van de lymfadenopathie (p=0,028). Hieruit blijkt nogmaals het belang van een vroege herkenning en verwijzing van een infectie met NTM. We concluderen dat complete excisie in een vroeg stadium van de lymfadenopathie de beste behandelingsoptie vormt. Deze operatie geeft op korte termijn genezing met een zeer laag percentage recidieven. Wanneer de klier echter begint te verweken en/of vast komt te liggen in het omliggend weefsel, wegen de voordelen van een snellere genezing niet op tegen de mogelijks permanente complicaties. Men kiest in deze fase van de ziekte beter voor een curettage. Deze relatief beperkte chirurgische ingreep is minder ingrijpend en vormt een veilig alternatief voor complete excisie. Een nadeel van deze tweede behandelingsoptie ligt in de relatief grote kans op recidief van de lymfadenopathie en een geassocieerde heringreep. Toch bereikt men met een curettage binnen afzienbare tijd 100% genezing en geeft deze ingreep ook goede resultaten op vlak van wondheling. Zeker deze tweede factor mag men niet onderschatten bij deze jonge patiëntengroep, waarbij uitgebreide littekenvorming moet vermeden worden Medicamenteuze behandeling In onze studie hadden antibiotica (AB) voornamelijk een rol als postoperatief adjuvans. Dit is echter ook één van de primaire behandelingsopties. In het volgende deel wordt verder ingegaan op de louter medicamenteuze therapie van een infectie met NTM. Hierbij zullen enkele studies beschreven worden die de effecten van een medicamenteuze therapie op de genezing onderzochten. Daarnaast zal ook de link worden gelegd met andere behandelingsmodaliteiten. In een RCT van Lindeboom et al. (2011) werd de vergelijking gemaakt tussen een AB therapie en een observationele, afwachtende houding. Deze studie bestond uit 50 kinderen (mediane leeftijd: 35 maanden), waarbij de microbiologische diagnose van een lymfadenopathie veroorzaakt door NTM door middel van een FNA biopsie werd bevestigd. Alle patiënten vertoonden een rood verkleurde, fluctuerende halsopzetting. De patiënten werden willekeurig in twee gelijke groepen opgedeeld. De behandeling met antibiotica bestond uit een combinatie van clarithromycine en rifabutine gedurende 12 weken en werd bij alle 25 patiënten succesvol afgerond. De tweede groep van 25 patiënten werd alleen geobserveerd. Genezing werd gedefinieerd als regressie van de lymfeklieropzetting met minstens 75% en een gesloten wondgenezing. De genezing werd maandelijks geëvalueerd 36

42 op basis van klinisch en echografisch onderzoek. Er werd een gemiddelde tijd tot genezing gerapporteerd van 40 weken (20-68 weken) bij een onbehandelde infectie met NTM. Bij de behandeling met antibiotica was de gemiddelde tijd tot genezing 36 weken (20-64 weken). De volgende adverse events, geassocieerd aan antibiotica gebruik waren het frequentst gerapporteerd: tandverkleuring (64%), koorts (60%), moeheid (48%) en abdominale pijn (28%). In geval van toxiciteit, neutropenie en pigmentatie van de huid werd een dosisreductie van rifabutine ingesteld, waarna deze bijwerkingen verdwenen. Deze studie concludeerde dat de antibioticacombinatie (clarithromycine en rifabutine) geen effect heeft op de tijd tot genezing (p=0,38) en dat genezing kan bekomen worden met beide methoden indien men lang genoeg afwacht (31). Aansluitend op de voorgaande studie wordt ook het onderzoek van Zeharia et al. (2008) besproken. Dit onderzoek bestudeerde het natuurlijke verloop van cervicofaciale lymfadenopathieën veroorzaakt door NTM in een groep van 92 kinderen (mediane leeftijd: 18 maanden) die geen behandeling kregen. Bij deze patiënten werd de diagnose van lymfadenopathie veroorzaakt door NTM vastgesteld op basis van een FNA biopsie. De tijd tot genezing bedroeg hoogstens een jaar. De meerderheid (71%) vertoonde reeds na 3-6 maanden een volledige genezing. Bij de overige patiënten werd binnen de 9 (27%) à 12 (2%) maand genezing bekomen. Bij 96,7% onderging de huid een purperen verkleuring, gevolgd door een periode van purulente afscheiding die 3 tot maximum 8 weken kon aanslepen. Bij follow-up na 2 jaar werd in de meeste gevallen een egaal, kleurloos litteken vastgesteld op de plaats van drainage (18). Een belangrijke conclusie die uit deze twee studies wordt getrokken is dat een lymfadenopathie veroorzaakt door NTM op zich een zelflimiterende aandoening is die meestal geneest op binnen het jaar. Het verloop wordt gekenmerkt door een purperen verkleuring van de huid en een periode van fistelvorming met purulente afscheiding. Hierna treedt al dan niet spontaan resolutie op en littekenvorming. Antibiotica lijkt dit spontane verloop niet te kunnen versnellen, zoals blijkt uit de studie van Lindeboom et al. (2011). Daarnaast gaat het gebruik van clarithromycine en rifabutine gepaard met een hoog risico op nevenwerkingen. Ten slotte weerhouden we een RCT van Lindeboom et al. (2007) waarin de vergelijking tussen complete excisie en AB therapie werd bestudeerd. Deze studie bestond uit 100 kinderen (mediane leeftijd: 45 maanden) met microbiologisch bevestigde NTM lymfadenopathie door middel van een FNA biopsie. De patiënten werden willekeurig in twee gelijke groepen opgedeeld. Bij 50 kinderen werd een AB therapie ingesteld bestaande uit een combinatie van clarithromycine met rifabutine, gedurende 12 weken. Genezing werd 37

43 gedefinieerd als regressie van de lymfeklieropzetting met minstens 75% en een gesloten wondgenezing. De genezing werd geëvalueerd op basis van klinisch en echografisch onderzoek na 6 maanden. Van de 50 patiënten onder AB, vertoonden 22 patiënten (44%) genezing na 12 weken behandeling, 16 patiënten (32%) vertoonden gedeeltelijke genezing, 10 patiënten (20%) vertoonden geen regressie of verdere progressie van de opzetting en bij 2 patiënten (4%) moest de AB therapie stopgezet worden wegens bijwerkingen (geelzucht en een algemene rash als gevolg van een allergische reactie). Bij de patiënten die gedeeltelijke genezing vertoonden, werd de AB therapie verlengd bij evaluatie op het einde van de 12 weken behandeling. Hierna werd bij 11 patiënten alsnog genezing bekomen terwijl er bij de overige 5 nood was aan chirurgie. Complete excisie vertoonde een hogere genezingsgraad ten opzichte van een medicamenteuze behandeling bij evaluatie na 6 maanden (96% t.o.v. 66%). Bij 48 van de 50 patiënten (96%) genas de chirurgische wonde volledig zonder recidieven, zoals gezien bij klinische en echografische evaluatie op 3 en 6 maanden. Bij 7 patiënten werd na chirurgie wel een faciale parese vastgesteld waarvan één permanent bleef. In de groep die chirurgie onderging werden er verder significant minder adverse events vermeld tijdens het verloop van de infectie, zoals: koorts, vermoeidheid, abdominale pijn, abnormale stoelgang en tandverkleuring. Er werd geconcludeerd dat complete excisie resulteert in een hogere genezingsgraad op korte termijn. Daarnaast worden frequent bijwerkingen gerapporteerd als gevolg van het innemen van clarithromycine en rifabutine, wat in het nadeel pleit van deze behandelingsoptie (39). Uit de drie voorafgaande studies concluderen we dat een louter medicamenteuze therapie minder effectief is ten opzichte van chirurgie. In het volgende luik zullen we onderzoeken of de twee behandelingsmodaliteiten elkaar mogelijks kunnen aanvullen Combinatietherapie In onze studie ontvingen alle patiënten een lokale medicamenteuze behandeling na de chirurgische ingreep. Bij 28 patiënten gebeurde dit door middel van het plaatsen van een rifamycine wiek. Er werd gekozen voor een rifampicine (Rifocine ) omdat dit een tuberculostaticum is dat ook werkzaam is tegen NTM en tevens in een vloeibare vorm te verkrijgen is. Bij de overige 2 patiënten werd een isobetadine wiek geplaatst wegens vermoeden van een bacteriële lymfadenitis. Naast deze lokale behandeling werd er bij 18 patiënten vanaf de start van de behandeling binnen het UZ Gent ook een orale antibioticatherapie gestart. Deze orale antibioticatherapie werd meestal maar enkele dagen voor de operatie opgestart en moet dus als adjuvans bij de operatie worden gezien en niet als primaire therapie. De drie grote groepen van medicamenteuze behandeling die hier 38

44 worden onderscheiden zijn 1) neomacrolide in combinatie met rifampicine (12/18), 2) lactam antibioticum (4/18) en 3) andere, namelijk INH of clindamycine (2/18). In de meerderheid van de studies wordt er bij de resultaten geen onderscheid gemaakt tussen patiënten die alleen een chirurgische behandeling ondergingen en de patiënten die daarnaast ook medicamenteus worden behandeld. In onze studie is dit onderscheid wel gemaakt. Vooreerst werden de 30 patiënten ingedeeld volgens het type chirurgie, enerzijds excisie (n=2) en anderzijds curettage (n=28). Vervolgens werd deze laatste nog eens in 2 groepen onderverdeeld (zie Figuur 1, p29). Groep 1 bestaat uit 16 patiënten die een -lactam antibioticum (n=3), clindamycine (n=1), INH (n=1) of geen antibiotica (n=12) kregen. Deze patiënten werden samen ondergebracht omdat zij ofwel geen orale medicamenteuze therapie ondergingen ofwel een oraal AB ontvingen dat geen effect heeft op NTM. Groep 2, bestaande uit 12 patiënten, kreeg een neomacrolide in combinatie met rifampicine, twee antibiotica waarvoor NTM wel gevoelig zijn. Volgens de ATS/IDSA richtlijnen vormt een neomacrolide de basis van een medicamenteuze therapie van lymfadenopathie veroorzaakt door NTM (5). Hier werd nog rifampicine aan toegevoegd om resistentie te voorkomen tijdens deze vaak langdurige behandeling. Voor groep 1 werd er een mediane tijd tot genezing van 33 dagen genoteerd. De mediane genezingsduur voor groep 2 was significant langer met 161 dagen (p=0,012). Er is niet enkel een significante langere tijd tot genezing vastgesteld in deze groep, maar ook een significant hoger aantal heringrepen (p=0,018). We moeten deze resultaten wel nuanceren omdat in groep 2 relatief meer patiënten met lymfadenopathieën in vergevorderde stadia (III-V) aanwezig waren (58,3% in groep 2 ten opzichte van 22,2% in groep 1, p=0,048). Deze infecties zijn moeilijker te behandelen in vergelijking met infecties die zich nog in een vroeger stadium (I-II) bevinden, wat het verschil in tijd tot genezing en aantal heringrepen deels kan verklaren. Een beperking van de studie is dan ook dat de groepen niet gerandomiseerd werden. Toch kan het verschil niet volledig verklaard worden door het groter percentage lymfadenopathieën in latere stadia. De adjuvante rol van AB na chirurgie werd ook onderzocht in de studie van Tebruegge et al. (2016). Deze retrospectieve studie bestaat uit 107 kinderen (mediane leeftijd: 31 maanden) met lymfadenopathie veroorzaakt door NTM die chirurgisch werden behandeld met een complete excisie. Van de 107 patiënten kregen er 14 postoperatief een AB therapie. De meerderheid van deze groep (n=104) onderging een curettage. De AB therapie bestond uit ofwel clarithromycine (n=6, 42,9%) ofwel clarithromycine in combinatie met rifampicine (n=8, 39

45 57,1%) en de duur varieerde tussen 2 en 6 maanden. Naast tijdelijk artralgie, werden er geen bijwerkingen vermeld in deze studie. In totaal werden er 19 recidieven beschreven, 4 bij patiënten die AB ontvingen (4/15, 28,5%) en de overige 15 bij patiënten die postoperatief geen AB ontvingen (15/93, 16,1%). Recidieven werden dus proportioneel frequenter vermeld in de groep die AB ontvingen. Net zoals in onze studie zijn deze resultaten waarschijnlijk te verklaren door het feit dat patiënten met een klinisch moeilijker behandelbare lymfadenopathie vaker AB krijgen. Deze 19 patiënten werden opnieuw behandeld (grotendeels chirurgisch), waarna bij 7 patiënten nogmaals 1 tot 3 recidieven van de ziekte werden vastgesteld. Geen van deze patiënten behoorde tot de groep die postoperatief met medicatie (0/8) werd behandeld. Er werd geconcludeerd dat deze behandeling met clarithromycine en rifampicine de kans op meerdere recidieven verkleint (6). Een volgende nuance die we willen aanbrengen, is de aanwezigheid van een interactie tussen clarithromycine en rifampicine. In een studie van Miwa et al (2014) werd bij patiënten met een pulmonaire infectie met het M. avium complex aangetoond dat rifampicine de serumspiegels van clarithromycine doet dalen door inductie van cytochroom P-450 enzymen. Wanneer ze echter twee behandelingen vergeleken (clarithromycine en ethambutol t.o.v. clarithromycine, ethambutol, en rifampicine) bleek er geen verschil te zijn op vlak van respons op de therapie. Het klinische effect van de verlaagde serumspiegels van clarithromycine moet dus nog blijken. We willen er ook op wijzen dat deze interactie niet duidelijk beschreven is bij kinderen. Desalniettemin is het enzym inducerend effect van rifampicine een bevinding die mogelijks een invloed kan hebben op de genezing en dus nog verder moet worden onderzocht (41). Een volgende aspect van de antibioticatherapie dat we willen bespreken, is het bijwerkingsprofiel. Bijwerkingen werden gerapporteerd bij 6 patiënten (33%) die orale antibiotica ontvingen. Het grootste aantal bijwerkingen werd gezien bij de groep die de combinatie van een neomacrolide en rifampicine innam (5/12). Bij 3 van deze 5 patiënten (60%) moest de medicamenteuze therapie zelfs gestopt worden wegens ernstige en aanhoudende symptomen. In één geval was er zelfs sprake van een langdurige neutropenie. Het aantonen van een significant langere tijd tot genezing en hoger aantal heringrepen, met bijkomend een hogere frequentie van bijwerkingen pleit in het nadeel van een medicamenteuze behandeling met een neomacrolide in combinatie met rifampicine. Dit hoge bijwerkingsprofiel van AB wordt ook bevestigd in de studies van Lindeboom et al. (2007 en 2011) (31, 39). We concluderen dat de rol van antibiotica, met name een neomacrolide in combinatie met rifampicine, als postoperatief adjuvans onduidelijk is. Beperkte literatuurgegevens geven aan 40

46 dat een louter medicamenteuze therapie het natuurlijk verloop niet versnelt, er is mogelijks wel een effect op preventie van recidief. Op basis van onze data raden we wel voorzichtigheid aan met het gebruik van AB en de toediening ervan te beperken tot therapieresistente gevallen. De therapieresistente gevallen kunnen gedefinieerd worden als patiënten met een zeer uitgebreide lymfadenopathie die zich presenteren in een laattijdig stadium en/of patiënten waarbij er na operatie een vermoeden is van residuele ziekte. Als adjuvans bij chirurgie raden we wel steeds een lokale behandeling met een rifamycine wiek aan. Rifamycine kan lokaal direct inwerken op mogelijks resterend ontstoken weefsel en vermijdt ook de bijwerkingen die geassocieerd zijn met gebruik van orale antibiotica. Een belangrijke voorwaarde voor een effectieve therapie is een correcte plaatsing en dagelijkse vervanging van de wiek door een verpleegkundige tot de wonde opgegranuleerd is. 5. Beperkingen van de studie De belangrijkste beperking van dit onderzoek is dat het retrospectief uitgevoerd werd waardoor geen gestandaardiseerde manier van dataverzameling kon worden toegepast. Aangezien de patiënten niet prospectief werden opgevolgd, kon de behandeling die ze ondergingen, niet gerandomiseerd en gestandaardiseerd worden. Deze studie bestaat uit een uitgeselecteerde groep patiënten die meestal reeds een voorafgaande medicamenteuze (96,7%) of chirurgische therapie (16,7%) ondergingen. Het is mogelijk dat deze eerdere therapie die patiënten ontvingen in regionale ziekenhuizen een invloed had op de uitkomst van de genezing. Daarom werd deze voorafgaande behandeling zo goed als mogelijk in kaart gebracht. De verschillende opvolgconsulten werden niet gepland op vaste tijdstippen wat, zoals eerder vermeld, een negatieve invloed heeft op de gemiddelde tijd tot genezing. 41

47 Conclusie Samenvattend kan worden gesteld dat een vroegtijdige diagnostiek van groot belang is. De infectie met NTM moet snel worden herkend om patiënten zo vroeg mogelijk door te sturen naar een gespecialiseerd centrum met voldoende ervaring. In een vroeg stadium (I & vroege fase II) vormt excisie de beste behandelingsoptie indien deze operatie zonder risico op complicaties kan worden uitgevoerd. In andere gevallen weegt de snellere genezing niet op tegen een mogelijks definitieve faciale parese en is complete excisie niet aangewezen. In een latere fase van de lymfadenopathie (II V) vormt curettage in onze opinie de beste behandelingsoptie. Een voorwaarde is wel dat deze operatie grondig wordt uitgevoerd door een ervaren chirurg. Beide operaties worden gevolgd door het plaatsen van een rifamycine wiek. Deze lokale therapie kan eventuele residuele ziekte aanpakken en heeft als bijkomend voordeel dat de systemische bijwerkingen van orale antibiotica worden vermeden. Een degelijke nazorg met goede plaatsing van de wiek is essentieel om een goede wondgenezing te bekomen en een recidief te vermijden. Tabel 20: Overzicht therapiekeuze. Therapie Stadium Chirurgie Medicamenteuze therapie I - II (vroege fase) Excisie Rifamycine wiek II (late fase) V Curettage Rifamycine wiek Therapieresistente gevallen Curettage Rifamycine wiek Neomacrolide + rifampicine De rol van een orale AB therapie met een neomacrolide en rifampicine als postoperatief adjuvans moet verder worden onderzocht. De resultaten van de eerder besproken studies alsook ons eigen onderzoek tonen aan dat een zekere terughoudendheid bij het voorschrijven nodig is. Enerzijds zijn er heel wat neveneffecten (zie Lindeboom et al. (2011), p.36) en anderzijds is er nog onduidelijkheid over de meerwaarde van AB als adjuvante therapie (zie Tebruegge et al. (2016), p38). Deze medicamenteuze therapie kan eventueel wel nuttig zijn bij therapieresistente gevallen. De therapieresistente gevallen werden eerder gedefinieerd als patiënten met een zeer uitgebreide lymfadenopathie die zich presenteren in een laattijdig stadium en/of patiënten waarbij er na operatie een vermoeden is van residuele ziekte. Deze studie vormt een belangrijke stap in de richting van een optimale behandeling van lymfadenopathieën veroorzaakt door NTM. Er is echter nog een gebrek aan prospectief 42

48 onderzoek om de hypotheses die hier worden besproken te toetsen. Verder ontbreken in de literatuur nog RCT s die de verschillende behandelingsopties tegenover elkaar afwegen. Er is naar ons weten nog geen prospectieve studie uitgevoerd die de meerwaarde van een medicamenteuze therapie onderzoekt als adjuvante therapie na chirurgie. Dit zou een belangrijke aanvulling zijn op de bevindingen die hier eerder werden besproken. Een belangrijke conclusie van onze retrospectieve studie is dat met een beperkte chirurgische behandeling en opvolging met lokale antibioticatherapie binnen afzienbare tijd uitstekende resultaten werden behaald met een genezing van 100%. 43

49 Referentielijst 1. Albright JT, Pransky SM. Nontuberculous mycobacterial infections of the head and neck. Pediatr Clin North Am. 2003;50(2): Iversen RH, Illum P. Cervicofacial nontuberculous mycobacterial lymphadenitis in children. Dan Med J. 2012;59(1):A Bayazit YA, Bayazit N, Namiduru M. Mycobacterial cervical lymphadenitis. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2004;66(5): Olson NR. Nontuberculous mycobacterial infections of the face and neck--practical considerations. Laryngoscope. 1981;91(10): Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4): Tebruegge M, Pantazidou A, MacGregor D, Gonis G, Leslie D, Sedda L, et al. Nontuberculous Mycobacterial Disease in Children - Epidemiology, Diagnosis & Management at a Tertiary Center. PLoS One. 2016;11(1):e Tortoli E. Clinical manifestations of nontuberculous mycobacteria infections. Clin Microbiol Infect. 2009;15(10): Berkovic J, Vanchiere JA, Gungor A. Non tuberculous mycobacterial lesion of the parotid gland and facial skin in a 4year old girl: A proposed treatment strategy. Am J Otolaryngol. 2016;37(2): Flint D, Mahadevan M, Barber C, Grayson D, Small R. Cervical lymphadenitis due to non-tuberculous mycobacteria: surgical treatment and review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2000;53(3): Gonzalez CD, Petersen MG, Miller M, Park AH, Wilson KF. Complex nontuberculous mycobacterial cervicofacial lymphadenitis: What is the optimal approach? Laryngoscope. 2016;126(7): Zimmermann P, Tebruegge M, Curtis N, Ritz N. The management of non-tuberculous cervicofacial lymphadenitis in children: A systematic review and meta-analysis. J Infect. 2015;71(1): Haverkamp MH, Arend SM, Lindeboom JA, Hartwig NG, van Dissel JT. Nontuberculous mycobacterial infection in children: a 2-year prospective surveillance study in the Netherlands. Clin Infect Dis. 2004;39(4): Mahadevan M, Neeff M, Van Der Meer G, Baguley C, Wong WK, Gruber M. Nontuberculous mycobacterial head and neck infections in children: Analysis of results and complications for various treatment modalities. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2016;82: Naselli A, Losurdo G, Avanzini S, Tarantino V, Cristina E, Bondi E, et al. Management of nontuberculous mycobacterial lymphadenitis in a tertiary care children's hospital: A 20year experience. J Pediatr Surg Penn R, Steehler MK, Sokohl A, Harley EH. Nontuberculous mycobacterial cervicofacial lymphadenitis--a review and proposed classification system. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011;75(12): Panesar J, Higgins K, Daya H, Forte V, Allen U. Nontuberculous mycobacterial cervical adenitis: a ten-year retrospective review. Laryngoscope. 2003;113(1): American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases: Screening for tuberculosis in infants and children. Pediatrics. 1994;93(1):

50 18. Zeharia A, Eidlitz-Markus T, Haimi-Cohen Y, Samra Z, Kaufman L, Amir J. Management of nontuberculous mycobacteria-induced cervical lymphadenitis with observation alone. Pediatr Infect Dis J. 2008;27(10): Lindeboom JA, Smets AM, Kuijper EJ, van Rijn RR, Prins JM. The sonographic characteristics of nontuberculous mycobacterial cervicofacial lymphadenitis in children. Pediatr Radiol. 2006;36(10): Bagla S, Tunkel D, Kraut MA. Nontuberculous mycobacterial lymphadenitis of the head and neck: radiologic observations and clinical context. Pediatr Radiol. 2003;33(6): Hazra R, Robson CD, Perez-Atayde AR, Husson RN. Lymphadenitis due to nontuberculous mycobacteria in children: presentation and response to therapy. Clin Infect Dis. 1999;28(1): Rosado FG, Stratton CW, Mosse CA. Clinicopathologic correlation of epidemiologic and histopathologic features of pediatric bacterial lymphadenitis. Arch Pathol Lab Med. 2011;135(11): Kraus M, Benharroch D, Kaplan D, Sion-Vardy N, Leiberman A, Dima H, et al. Mycobacterial cervical lymphadenitis: the histological features of non-tuberculous mycobacterial infection. Histopathology. 1999;35(6): Kodmon C, Zucs P, van der Werf MJ. Migration-related tuberculosis: epidemiology and characteristics of tuberculosis cases originating outside the European Union and European Economic Area, 2007 to Eurosurveillance. 2016;21(12): Cruz AT, Starke JR. Clinical manifestations of tuberculosis in children. Paediatr Respir Rev. 2007;8(2): Carvalho AC, Codecasa L, Pinsi G, Ferrarese M, Fornabaio C, Bergamaschi V, et al. Differential diagnosis of cervical mycobacterial lymphadenitis in children. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(7): van Ingen J, de Zwaan R, Dekhuijzen R, Boeree M, van Soolingen D. Region of difference 1 in nontuberculous Mycobacterium species adds a phylogenetic and taxonomical character. J Bacteriol. 2009;191(18): Perdikogianni C, Galanakis E. Non-tuberculous mycobacterial cervical lymphadenitis in the immunocompetent child: diagnostic and treatment approach. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014;12(8): Rosenberg TL, Nolder AR. Pediatric cervical lymphadenopathy. Otolaryngol Clin North Am. 2014;47(5): Randall FG, Thomas BG, Moffet HL. Moffet's Pediatric Infectious Diseases: A Problem-oriented Approach. 4th ed: Lippincott Williams & Wilkins; Lindeboom JA. Conservative wait-and-see therapy versus antibiotic treatment for nontuberculous mycobacterial cervicofacial lymphadenitis in children. Clin Infect Dis. 2011;52(2): Mandell DL, Wald ER, Michaels MG, Dohar JE. Management of nontuberculous mycobacterial cervical lymphadenitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129(3): Lindeboom JA. Surgical treatment for nontuberculous mycobacterial (NTM) cervicofacial lymphadenitis in children. J Oral Maxillofac Surg. 2012;70(2): McClay JE, Garcia C. Management of cervicofacial nontuberculous lymphadenitis in children. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;21(6): Klein JO. History of macrolide use in pediatrics. Pediatr Infect Dis J. 1997;16(4):

51 36. Dautzenberg B, Truffot C, Legris S, Meyohas MC, Berlie HC, Mercat A, et al. Activity of clarithromycin against Mycobacterium avium infection in patients with the acquired immune deficiency syndrome. A controlled clinical trial. Am Rev Respir Dis. 1991;144(3 Pt 1): Loeffler AM. Treatment options for nontuberculous mycobacterial adenitis in children. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(10): Luong A, McClay JE, Jafri HS, Brown O. Antibiotic therapy for nontuberculous mycobacterial cervicofacial lymphadenitis. Laryngoscope. 2005;115(10): Lindeboom JA, Kuijper EJ, Bruijnesteijn van Coppenraet ES, Lindeboom R, Prins JM. Surgical excision versus antibiotic treatment for nontuberculous mycobacterial cervicofacial lymphadenitis in children: a multicenter, randomized, controlled trial. Clin Infect Dis. 2007;44(8): Lindeboom JA, Prins JM, Bruijnesteijn van Coppenraet ES, Lindeboom R, Kuijper EJ. Cervicofacial lymphadenitis in children caused by Mycobacterium haemophilum. Clin Infect Dis. 2005;41(11): Miwa S, Shirai M, Toyoshima M, Shirai T, Yasuda K, Yokomura K, et al. Efficacy of clarithromycin and ethambutol for Mycobacterium avium complex pulmonary disease. A preliminary study. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(1):

52 Bijlage 1: Werkwijze Universitair Ziekenhuis Gent 1. Verwijzing door kinderarts, NKO arts of huisarts, ofwel omwille van probleem van een persisterende klier, ofwel omwille van diagnose lymfadenopathie met niettuberculeuze mycobacteriën maar met persisterende klachten (adenopathie en/of persisterende drainage vocht) na AB behandeling en/of ingreep. 2. Consultatie Dr. Bonte en/of Prof. Dr. Schelstraete met planning van de ingreep. Vaak wordt een medicamenteuze therapie (neomacrolide en rifampicine) gestart of een eerder gestarte therapie verdergezet tot de wonde genezen is. 3. Chirurgische ingreep (curettage of complete excisie) met plaatsing van een Rifocine wiek. Op de volgende bladzijde vindt u foto s van een operatie (curettage) met plaatsing van de wiek van één van onze patiënten. 4. Na de chirurgische ingreep volgt histopathologisch en microbiologisch van het klierweefsel. Een eerste deel van het weefsel wordt in het labo voor klinische biologie onderzocht. Hier wordt de auraminekleuring uitgevoerd, wat een fluoresceïne kleuring is. De tweede stap die wordt ondernomen is het in kweek brengen van mogelijke mycobacteriën. Dit gebeurt zowel in een vaste als een vloeibare bodem. Mycobacteriën zijn moeilijk te kweken en groeien zeer traag. Indien er groei optreedt, wordt de kweek naar een referentielabo opgestuurd waar een PCR test wordt uitgevoerd. De kweek en PCR test duren op zijn minst vier weken. Een tweede deel van het weefsel wordt onderzocht op de dienst anatomische pathologie. Hier wordt de Ziehl-Neelsen kleuring uitgevoerd. Verder volgt ook een histologische beschrijving van de klier. 5. Wondverzorging door ziekenhuisverpleegkundige en/of thuisverpleegkundige met dagelijks vervangen van de Rifocine wiek. Follow-up consult van de patiënt twee weken na de ingreep met beoordeling van de wondgenezing en bespreking van de verdere planning. Indien er sprake is van een goede wondgenezing wordt de medicamenteuze therapie gestopt.

53 1. Pre-operatief beeld van de lymfadenopathie veroorzaakt door NTM. 2. Curettage. 3. Plaatsing van de Rifocine wiek.