Von Willebrand in Nederland (WiN)

Transcriptie

1 Von Willebrand in Nederland (WiN) De bevindingen na 10 jaar onderzoek naar de ziekte van Von Willebrand in Nederland Verslag voor de deelnemers Werkgroep Willebrand in Nederland, Rotterdam 2018

2 Willebrand in Nederland Verslag van een landelijk onderzoek naar de ziekte van Von Willebrand in Nederland De bevindingen na 10 jaar onderzoek Werkgroep Willebrand in Nederland, Rotterdam 2018

3 Samenstelling van de WiN werkgroep Prof. dr. F.W.G. Leebeek, Erasmus MC, Rotterdam (hoofdonderzoeker) Drs. J. Boender, Erasmus MC, Rotterdam (onderzoekscoördinator WiN-3 onderzoek) Drs. F. Atiq, Erasmus MC, Rotterdam (onderzoekscoördinator Win-Pro onderzoek) Prof. dr. J.G. van der Bom, LUMC, Leiden Dr. M.H. Cnossen, Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam Prof. dr. H.C.J. Eikenboom, LUMC, Leiden Prof. dr. K. Fijnvandraat, Emma Kinderziekenhuis AMC, Amsterdam Dr. B.A.P. Laros-van Gorkom, Radboud UMC, Nijmegen Dr. K.P.M. van Galen, Van Creveldkliniek UMCU, Utrecht Mevr. J. de Meris, Nederlandse Vereniging van Hemofilie-Patiënten (NVHP) Prof. dr. K. Meijer, UMCG, Groningen Correspondentie: Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam Afdeling Hematologie Prof. dr. F.W.G. Leebeek Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam win@erasmusmc.nl Subsidie: Het WiN onderzoek is financieel mede mogelijk gemaakt door Stichting Haemophilia, CSL Behring, Shire, Erasmus MC (MRACE) en EAHAD. Uitgave: Werkgroep Willebrand in Nederland, Rotterdam 2018

4 Inhoudsopgave Voorwoord 4 De WiN studie in getallen 5 De werking van Von Willebrand factor 6 De ziekte van Von Willebrand in het kort 7 Het Willebrand in Nederland (WiN) onderzoek 8 Aantal deelnemende patiënten 8 Bloedingsverschijnselen 9 Bloedingen die alleen bij vrouwen voorkomen 10 Bloedingen bij kinderen 11 Gewrichtsbloedingen 12 Kwaliteit van leven 13 Von Willebrand ziekte en veroudering 14 Diagnostiek van de ziekte van Von Willebrand 15 Genetica 16 Minder kans op trombose bij Von Willebrand ziekte 17 De relatie tussen bloedingen en andere stollingseiwitten 18 De WiN studie in de landelijke media 19 Proefschriften uit de WiN studie 25 Prijzen voor de WiN studie 27 Kinderpagina 29 Conclusies 30 De toekomst van het WiN onderzoek 31 Dankwoord 32 Lijst van deelnemende ziekenhuizen en artsen 33 Lijst van publicaties Willebrand in Nederland 34

5 Voorwoord Geachte lezer, In 2007 is in Nederland een landelijk onderzoek gestart naar de ziekte van Von Willebrand: het Willebrand in Nederland (WiN) onderzoek. U heeft daar als patiënt wellicht aan mee gedaan. Het doel van het onderzoek was om meer inzicht te krijgen in de diagnostiek, behandeling en de gevolgen van de ziekte van Von Willebrand. Verschillende deelonderzoeken van de WiN studie hebben geleid tot belangrijke nieuwe inzichten. De WiN studie was in het afgelopen decennium één van de meest vooraanstaande onderzoeken naar de ziekte van Von Willebrand wereldwijd. Zonder de medewerking van de patiënten was dat nooit gelukt. Wij zijn hen daar zeer dankbaar voor. Het WiN onderzoek is ondertussen al 10 jaar aan de gang. Middels dit patiëntenverslag willen wij u een kort overzicht geven van de bevindingen van het onderzoek tot op heden. Namens de stuurgroep en alle onderzoekers van de WiN-studie, Prof. dr. Frank W.G. Leebeek Internist-hematoloog, Erasmus Universitair Medisch Centrum, Rotterdam Hoofdonderzoeker WiN studie WiN-studie onderzoekers en behandelaren: Dr. E.M. de Wee, dr. Y.V. Sanders, drs. J. Boender, drs. F. Atiq, prof. dr. F.W.G. Leebeek, prof. dr. H.C.J. Eikenboom, prof. dr. J.G. van der Bom, prof. dr. K. Meijer, prof. dr. K. Fijnvandraat, dr. B.A.P. Laros-van Gorkom, dr. M.R. Nijziel, dr. M.H. Cnossen, dr. E.P. Mauser-Bunschoten, dr. K.P.M. van Galen, M.E.L. Degenaar-Dujardin, drs. A. de Goede-Bolder, prof. dr. P.W. Kamphuisen, drs. A. Kors, prof. dr. S. Zweegman, dr. G.J. Goverde, drs. M.H. Jonkers, drs. N. Dors, drs. W.J.D. Hofhuis, drs. R.Y.J. Tamminga, dr. P.W. van der Linden, drs. P.F. Ypma, dr. F.J.W. Smiers, dr. B. Granzen, dr. K. Hamulyák, dr. P. Brons, dr. I. Nováková, J. de Meris en alle hemofilieverpleegkundigen van de hemofiliebehandelcentra in Nederland. 4

6 De WiN studie in getallen 13 Deelnemende hemofilie behandelcentra Aantal deelnemende patiënten 806 Internationale wetenschappelijke publicaties 22 Prijzen voor de WiN studie 11 80% 50+ Van alle patiënten met de ziekte van Von Willebrand in Nederland Presentaties op internationale congressen 4 Proefschriften 5

7 De werking van Von Willebrand factor Von Willebrand factor speelt een belangrijke rol bij de bloedstolling. Normaal gesproken komt Von Willebrand factor opgevouwen en in een inactieve vorm voor in het bloed (figuur A). Zodra er een verwonding optreedt, komt collageen in contact met bloed. Beschadiging van de bloedvatwand zorgt ervoor dat Von Willebrand factor ontvouwt en daardoor actief wordt (figuur B). Vervolgens bindt Von Willebrand factor aan bloedplaatjes en aan de beschadigde vaatwand, waardoor er een stolsel ontstaat (figuren C en D). Dit stolsel zorgt ervoor dat het bloeden stopt. Het stolsel is op dat moment nog niet stevig en kan makkelijk uit elkaar vallen. Daarom wordt dit stolsel in een later stadium verstevigd door fibrine. Figuur afkomstig uit het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (2014; 158:A6518) 6

8 De ziekte van Von Willebrand in het kort De ziekte van Von Willebrand is de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte. Mensen met de ziekte van Von Willebrand hebben een tekort aan Von Willebrand factor of een niet goed functionerend Von Willebrand factor. Daardoor kunnen zij geen goede stolsels vormen als er vaatwandschade optreedt. Dat leidt er toe dat mensen met de ziekte van Von Willebrand sneller bloeden en ernstigere bloedingen hebben dan mensen zonder de ziekte. De ziekte van Von Willebrand is onder te verdelen in verschillende types. De ernst van de bloedingen hangt af van welke type Von Willebrand ziekte iemand heeft. Type 1 Komt voor bij 70-80% van de mensen met de ziekte van Von Willebrand. Wordt veroorzaakt door een verminderde hoeveelheid van een normaal werkend Von Willebrand factor. Wordt meestal gekenmerkt door een licht verhoogd risico op bloedingen. Type 2 Komt voor bij 20% van de mensen met de ziekte van Von Willebrand. Wordt veroorzaakt door de aanmaak van een afwijkend Von Willebrand factor. Wordt gekenmerkt door vaker en ernstigere bloedingen dan bij type 1 Von Willebrand ziekte. Type 3 Is zeldzaam en komt voor bij ongeveer 50 mensen in Nederland. Wordt veroorzaakt door de totale afwezigheid van Von Willebrand factor in het bloed. Leidt tot een sterk verhoogd risico op bloedingen. 7

9 Het Willebrand in Nederland (WiN) onderzoek In 2007 is er in alle hemofilie behandelcentra een landelijk onderzoek gestart naar patiënten met de matig-ernstige en ernstige vorm van de ziekte van Von Willebrand: het Willebrand in Nederland (WiN) onderzoek. Het doel van het onderzoek was om de ziekteverschijnselen en de kwaliteit van leven van patiënten met de ziekte van Von Willebrand te bestuderen. Ook wilden we meer inzicht krijgen in de diagnostiek en behandeling van de ziekte. Aantal deelnemende patiënten Er werden 1067 patiënten met de ziekte van Von Willebrand in de hemofiliebehandelcentra opgespoord en aangeschreven. Hiervan hebben 806 mensen aan het WiN onderzoek meegedaan. Dit betekent dat bijna 80% van alle aangeschreven patiënten heeft meegedaan aan het onderzoek, wat uitzonderlijk veel is. Dit maakt dat onze resultaten een goed beeld geven van de volledige patiëntenpopulatie met de ziekte van Von Willebrand. Alle deelnemers hebben een uitgebreide vragenlijst ingevuld en voor kinderen werd er een aparte vragenlijst gemaakt die door de ouders werd ingevuld. Daarnaast hebben we geprobeerd om van alle deelnemers bloed of speeksel te verzamelen. Uit het bloed werd Von Willebrand factor bepaald en werd er DNA gezuiverd. Uit het speeksel is ook DNA gezuiverd. Van alle deelnemers was 60% vrouw. Type 1 ziekte van Von Willebrand kwam in 59% van de mensen voor, terwijl type 2 bij 37% voorkwam en type 3 bij 4% patiënten met de ziekte van Von Willebrand bekend in alle hemofilie behandelcentra in Nederland 1067 mogelijke deelnemers in de WiN studie 806 patiënten deden mee aan het onderzoek 18 patiënten naar het buitenland vertrokken 46 patiënten niet op te sporen 261 patiënten wilden niet meedoen Van 652 patiënten DNA en bloed verkregen Van 72 patiënten alleen DNA gekregen 8

10 Bloedingsverschijnselen Als eerste hebben we onderzocht welke bloedingen het meeste voorkomen. De meest voorkomende bloedingsverschijnselen bij de Nederlandse patiënten met de ziekte van Von Willebrand waren overvloedige menstruatie (85% van de vrouwen), blauwe plekken (77%) en langdurig bloeden uit kleine wondjes (77%). Gewrichtsbloedingen kwamen voor bij 23% van de patiënten en hadden vaak langdurig gewrichtspijn tot gevolg. Spierbloedingen, maagdarmbloedingen en hersenbloedingen kwamen van alle bloedingen het minst vaak voor. Verder vonden we dat patiënten met type 3 ziekte van Von Willebrand het meest last hadden van bloedingen, gevolgd door patiënten met type 2 ziekte van Von Willebrand. Ook zagen we dat hoe lager de Von Willebrand factor waarde was, hoe meer bloedingen er optraden. De ernst van bloedingen was ook afhankelijk van de activiteit van stollingsfactor VIII in het bloed. 9

11 Bloedingen die alleen bij vrouwen voorkomen Zoals eerder genoemd was 60% van de patiënten vrouw. Dat wordt veroorzaakt doordat de diagnose vaak wordt gesteld bij vrouwen met overvloedige menstruaties of bloedingen na bevallingen. Dat was de reden om vrouwspecifieke bloedingen te onderzoeken in de WiN-studie. Vrouwen hadden vaker bloedingen dan mannen. Bijna alle vrouwen met Von Willebrand ziekte klaagden over overvloedige menstruaties (85%). Bij 20% van de vrouwen met overvloedige menstruaties was de baarmoeder verwijderd. Dat is een veel hoger percentage dan bij vrouwen in de algemene bevolking. Verder gaven bijna alle vrouwen aan de pil of een Mirena-spiraal te gebruiken of gebruikt te hebben om het menstrueel bloedverlies te verminderen. Ook gaven meer dan de helft van de vrouwen aan veel gebloed te hebben na de bevalling. Des te lager de Von Willebrand factor waarden, des te vaker en heviger traden er bloedingen op na de bevalling. Bovendien hadden vrouwen met Von Willebrand ziekte vaker een bloedtransfusie nodig na de bevalling, dan vrouwen zonder Von Willebrand ziekte. Dit laat zien dat de ziekte van Von Willebrand door vrouwspecifieke bloedingen vaker klachten geeft bij vrouwen dan bij mannen. Gelukkig toonde ons onderzoek aan dat het gemiddelde aantal levend geboren kinderen bij moeders met de ziekte van Von Willebrand even groot is als in de algemene bevolking. Dit duidt erop dat het hebben van de ziekte van Von Willebrand geen invloed heeft op het aantal kinderen dat een vrouw gemiddeld krijgt. 10

12 Bloedingen bij kinderen Aan de WiN studie deden 113 kinderen mee (jonger dan 16 jaar). In een aparte studie hebben we met behulp van een nieuw ontwikkelde bloedingsscore voor kinderen onderzocht welke bloedingen specifiek bij kinderen voorkwamen. De meest voorkomende bloedingsverschijnselen bij kinderen waren blauwe plekken (81%), bloedingen in de keel en mond (64%), langdurig bloeden uit kleine wondjes (58%) en bloedneuzen (56%). Kind-specifieke bloedingen kwamen voor bij 44% van de kinderen, wat met name bestond uit bloedingen na een vaccinatie en navelstompbloedingen. Kinderen met type 3 ziekte van Von Willebrand hadden meer bloedingen dan kinderen met type 1 en 2 ziekte van Von Willebrand. Vergeleken met patiënten boven de 16 jaar hadden kinderen met name vaker last van blauwe plekken en overvloedige menstruaties als tieners. Alle menstruerende meisjes onder de 16 jaar hadden last van overvloedige menstruaties. Kinderen hadden daarentegen vergeleken met ouderen minder vaak last van bloedingen in de mond- en keelholte. 11

13 Gewrichtsbloedingen Patiënten met de ziekte van Von Willebrand kunnen last krijgen van gewrichtsbloedingen die gewrichtsschade veroorzaken. Het was echter niet bekend hoe vaak gewrichtsbloedingen voorkomen bij patiënten met de ziekte van Von Willebrand, hoe ernstig de bloedingen waren en wat voor effect ze hadden op de kwaliteit van leven. Daarom hebben wij dit onderzocht in de WiN studie. Dit deel van het onderzoek werd verricht door dr. Karin van Galen, hematoloog in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, onder supervisie van dr. Evelien Mauser-Bunschoten, prof. dr. Frank Leebeek en prof. dr. Roger Schutgens. Van alle patiënten met de ziekte van Von Willebrand in de WiN studie gaf 23% aan ooit gewrichtsbloedingen gehad te hebben. Patiënten met gewrichtsbloedingen hadden 3 keer zo vaak gewrichtsschade en meer dan 2 keer zo vaak last van pijnklachten aan de gewrichten, dan Von Willebrand ziekte patiënten zonder gewrichtsbloedingen. Ook was de kwaliteit van leven van deze patiënten lager. Verder vonden wij dat in 65% van de patiënten met gewrichtsbloedingen, deze al voor het zestiende levensjaar waren opgetreden. Ook gebruikten patiënten die in het verleden gewrichtsbloedingen hadden meer stollingsproducten dan patiënten zonder gewrichtsbloedingen. Tenslotte vonden wij dat 14% van de patiënten met Von Willebrand ziekte een operatie hebben gehad aan de grote gewrichten, waarvan 24% gerelateerd was aan gewrichtsbloedingen. Al met al komen gewrichtsbloedingen vaker voor bij patiënten met Von Willebrand ziekte dan voorheen werd aangenomen. Bovendien hebben gewrichtsbloedingen een negatief effect op de kwaliteit van leven. Röntgenfoto s van beide knieën van een patiënt die in het verleden veel gewrichtsbloedingen heeft gehad. In de rechter knie heeft hij daardoor forse schade. 12

14 Kwaliteit van leven Tot nu toe was er maar weinig bekend over de invloed van de ziekte van Von Willebrand op de kwaliteit van leven. Wij onderzochten de kwaliteit van leven door uitgebreide vragenlijsten af te nemen over verschillende onderdelen van het dagelijkse leven, zoals algemene gezondheid, lichamelijke conditie en geestelijke/psychische gezondheid. Wij deden dat apart voor kinderen en volwassenen. Wij vonden dat patiënten met de ziekte van Von Willebrand een lagere kwaliteit van leven hebben dan de algemene bevolking. Patiënten met vaak voorkomende en/of ernstige bloedingen hadden een lagere kwaliteit van leven dan patiënten die minder vaak bloedingen hadden. Vooral patiënten met type 3 ziekte van Von Willebrand hadden een verminderde kwaliteit van leven en scoorden lager op het onderdeel lichamelijk en sociaal functioneren. Tevens hadden patiënten met gewrichtsbloedingen een lagere kwaliteit van leven. Daarnaast heeft de ziekte van Von Willebrand bij oudere kinderen gevolgen op het geluksgevoel, het gedrag op school en het gedrag tijdens het spelen met vrienden. Dit onderzoek liet zien dat de hoeveelheid en ernst van bloedingen bij patiënten met de ziekte van Von Willebrand voor een groot deel de kwaliteit van leven bepalen. Dit benadrukt het belang om patiënten goed en tijdig te behandelen. Om dit te verbeteren willen wij in de toekomst een model maken waarmee artsen beter kunnen voorspellen welke patiënten waarschijnlijk bloedingen gaan krijgen in de toekomst. Daardoor kunnen die patiënten nauwlettender in de gaten worden gehouden en sneller behandeld worden indien nodig. 13

15 Von Willebrand ziekte en veroudering Het aantal oudere patiënten met de ziekte van Von Willebrand in Nederland neemt toe, daarom is het belangrijk om deze patiënten groep goed te bestuderen. Uit ons onderzoek kwam er naar voren dat oudere Von Willebrand patiënten vaker last hebben van maagdarmbloedingen en bloedingen na operaties vergeleken met patiënten jonger dan 65 jaar. Verder vonden wij dat de Von Willebrand factor stijgt met de leeftijd in patiënten met type 1 ziekte van Von Willebrand, maar niet of nauwelijks in patiënten met type 2 ziekte van Von Willebrand. Het is mogelijk dat de stijging van de Von Willebrand factor te maken heeft met het optreden van andere ziekten, zoals een hoge bloeddruk of suikerziekte. Opvallend was dat patiënten boven de 65 jaar oud met type 1 ziekte van Von Willebrand, ondanks de stijging in Von Willebrand factor, nog even vaak bloedingen hadden als patiënten jonger dan 65 jaar oud. Dat zou kunnen betekenen dat de stijging van Von Willebrand factor door veroudering niet leidt tot minder bloedingen en dat ondanks de stijging van Von Willebrand factor toch behandeling nodig is, bijvoorbeeld bij operaties. Patiënten boven de 65 jaar met type 2 ziekte van Von Willebrand hadden wel vaker bloedingen dan patiënten onder de 65 jaar oud. Hoewel de WiN studie heeft bijgedragen aan nieuwe inzichten over de rol van veroudering op de Von Willebrand factor en bloedingen in patiënten met de ziekte van Von Willebrand, blijft dit een zeer interessant onderwerp waar meer onderzoek naar nodig is. Von Willebrand factor gehalte in het bloed stijgt met de leeftijd in patiënten met type 1 ziekte van Von Willebrand, maar niet of nauwelijks in patiënten met type 2 14

16 Diagnostiek van de ziekte van Von Willebrand De WiN studie heeft op verschillende manieren bijgedragen aan een betere diagnostiek voor de ziekte van Von Willebrand. In 2014 en 2016 hebben wij twee artikelen gepubliceerd waarin we adviseren aan behandelaren hoe men de diagnostiek naar de ziekte van Von Willebrand dient te verrichten. Recent hebben wij ontdekt dat door middel van het meten van de Von Willebrand factor propeptide (een stukje Von Willebrand factor dat vrij komt bij de aanmaak van Von Willebrand factor in het lichaam) onderscheid kan worden gemaakt tussen ernstige type 1 en type 3 ziekte van Von Willebrand. Ook hebben wij gevonden dat met de Von Willebrand factor propeptide kan worden aangetoond of de lage hoeveelheid Von Willebrand factor in het bloed wordt veroorzaakt door te weinig aanmaak of teveel afbraak van Von Willebrand factor. Naast dat we kunnen meten hoeveel Von Willebrand factor er in het bloed zit, kunnen we ook meten hoe goed het werkt. De werking van Von Willebrand factor kan met verschillende methodes worden bepaald. Wij hebben de 4 meest gebruikte methodes met elkaar vergeleken en we hebben gevonden dat de verschillende methodes in grote lijnen overeenkomen, maar dat in sommige gevallen toch belangrijke verschillen kunnen optreden. Dit kan gevolgen hebben voor het stellen van de juiste diagnose en de behandeling van de ziekte. De diagnostiek van de ziekte van Von Willebrand is verbeterd in de afgelopen jaren. Desondanks blijven wij ons inzetten om in de toekomst makkelijker en betrouwbaarder de ziekte van Von Willebrand vast te kunnen stellen. Hieraan kan de toekomstige WiN studie (WiN- Pro) een belangrijke bijdrage leveren. 15

17 Genetica In DNA ligt erfelijke informatie opgeslagen die van ouders aan kinderen wordt doorgegeven. Van ieder stukje DNA wordt 1 kopie van de vader en 1 kopie van de moeder overgeërfd. De combinatie van beide stukjes bepaalt hoe wij eruitzien. Het bepaalt ook hoeveel Von Willebrand factor wij in ons bloed hebben. Bij de ziekte van Von Willebrand is er een fout (mutatie) in het stukje DNA dat codeert voor de Von Willebrand factor. Daardoor heeft iemand met de ziekte van Von Willebrand te weinig of niet goed functionerend Von Willebrand factor. Er zijn verschillende DNA afwijkingen aangetoond die de ziekte van Von Willebrand kunnen veroorzaken. Omdat er veel variatie is in de hoeveelheid Von Willebrand factor bij dezelfde afwijking in het Von Willebrand factor gen, hebben wij onderzocht of veranderingen in andere stukjes DNA buiten het Von Willebrand factor gen de Von Willebrand factor waarden beïnvloeden. Wij vonden in de WiN studie dat twee DNA varianten (CLEC4M en STXBP5), die ook bij gezonde volwassenen kunnen voorkomen, voor lagere Von Willebrand factor zorgen in patiënten met type 1 ziekte van Von Willebrand. Bij patiënten met type 2 ziekte van Von Willebrand hadden ze geen invloed op de Von Willebrand factor. Op dit moment zijn we bezig met uitgebreide DNA analyses om nieuwe DNA varianten op te sporen die de ziekte van Von Willebrand kunnen veroorzaken. Hiervoor gebruiken we recent ontwikkelde technieken waarmee we spreekwoordelijk naar een naald in een hooiberg zoeken. Hoewel er al verschillende DNA varianten bekend zijn die de ziekte kunnen veroorzaken, is er een groep patiënten waarbij ondanks nauwkeurig onderzoek geen DNA afwijkingen wordt gevonden. Wij denken dat dat komt doordat die patiënten andere (vooralsnog onbekende) DNA varianten binnen of buiten het Von Willebrand factor gen hebben die de ziekte veroorzaken. Identificatie van nieuwe DNA varianten die de ziekte veroorzaken kan er toe leiden dat er beter voorspeld kan worden hoe de ziekte doorgegeven wordt binnen families. In de verre toekomst zou het zelfs kunnen bijdragen aan nieuwe vormen van therapie. Een foutje dat tot Von Willebrand ziekte kan leiden 16

18 Minder kans op trombose bij Von Willebrand ziekte Het stollingssysteem in ons bloed balanceert tussen het voorkómen van overmatige stolling (trombose) en het voorkómen van bloedingen. Een tekort aan Von Willebrand factor leidt tot een verminderde stolsolvorming. Daarom hebben patiënten met de ziekte van Von Willebrand vaker last van bloedingen. Te veel Von Willebrand factor zorgt er voor dat er juist te snel stolsels kan worden gevormd en er daardoor een hoger kans bestaat op trombose, zoals bijvoorbeeld een hartinfarct of een herseninfarct. Mensen met de ziekte van Von Willebrand hebben een te laag of niet goed werkend Von Willebrand factor, daarom was ons idee dat zij minder vaak een arteriële trombose (stolselvorming in de slagaderen), zoals een acute hartinfarct of een herseninfarct krijgen. Wij hebben onderzocht of dit in werkelijkheid het geval is. In het WiN onderzoek vonden wij inderdaad dat mensen met de ziekte van Von Willebrand minder vaak een hartinfarct of herseninfarct krijgen in vergelijking met de algemene bevolking. De resultaten tonen aan dat het hebben van de ziekte van Von Willebrand de kans op het krijgen van hartinfarcten en herseninfarcten met ongeveer 50% verkleint. Bij mensen met de ziekte van Von Willebrand komen ongeveer 50% minder infarcten voor dan verwacht 17

19 De relatie tussen bloedingen en andere stollingseiwitten bij de ziekte van Von Willebrand Het ontstaan en de ernst van bloedingen kan sterk variëren in mensen met de ziekte van Von Willebrand. De ene persoon kan veel last hebben van bloedingen, terwijl de ander zelden bloedingen heeft. Daarom lijkt het aannemelijk dat er andere factoren zijn die er toe bijdragen dat de ene persoon wel bloedt en de ander niet. In de WiN studie hebben wij geprobeerd dergelijke factoren op te sporen. Wij hebben daarom onderzocht of snellere afbraak van stolsels (fibrinolyse) in patiënten met de ziekte van Von Willebrand kan leiden tot meer bloedingen en het verschil in bloedingsneiging kan verklaren. Normaliter worden bloedstolsels nadat de wand is gedicht weer afgebroken. Als de afbraak van stolsels te snel gaat, dan zou dat kunnen leiden tot bloedingen. Dit was echter niet het geval. De mate van stolselafbraak was geen verklaring voor het verschil in bloedingen. We vonden wel dat een bepaald eiwit in het bloed die de afbraak van stolsels remt (genaamd plasminogeen activator remmer-1) lager was in vrouwen onder de 45 jaar en dat dit eiwit mogelijk een rol kan spelen in de ernst van bloedingen in deze groep. Dit is een zeer interessant onderwerp waar we in de toekomst meer onderzoek naar willen doen. Door diverse bloedwaarden van mensen met de ziekte van Von Willebrand beter in kaart te brengen kan er wellicht verklaard worden waarom sommige mensen meer bloedingen krijgen dan anderen. Dat zou ook het verschil in bloedingen kunnen verklaren bij verschillende familieleden met de ziekte van Von Willebrand. De belangrijkste stappen in de bloedstolling 18

20 De WiN studie in de landelijke media De WiN studie heeft er toe geleid dat er meer aandacht en bewustzijn is ontstaan voor de ziekte van Von Willebrand. Tevens heeft het er toe geleid dat artsen meer bedachtzaam zijn op de ziekte, de ziekte eerder wordt vastgesteld en dat patiënten sneller een goede behandeling kunnen krijgen. Dit is onder andere bereikt doordat de studie aandacht heeft gehad in de landelijke media. Op de hierop volgende pagina s willen wij een aantal van dergelijke media berichten onder uw aandacht brengen. 19

21 20

22 21

23 22

24 23

25 24

26 Proefschriften uit de WiN studie Tot nu toe zijn er drie arts-onderzoekers en één biomedisch onderzoeker gepromoveerd op studieresultaten verkregen uit de WiN studie. Dr. Eva de Wee, was de eerste arts-onderzoeker die in 2011 promoveerde aan de Erasmus Universiteit Rotterdam met als titel van haar proefschrift Von Willebrand Disease in the Netherlands. Haar promotor was prof. dr. F.W.G. Leebeek. Zij werd in 2015 gevolgd door dr. Dafna Groeneveld. Zij promoveerde aan het Leids Universitair Medisch Centrum met als promotor prof. dr. H.C.J. Eikenboom. De titel van haar proefschrift luidde On the miscellaneous aspects of Von Willebrand factor, waarin een aantal studies zijn opgenomen die onderdeel zijn van de WiN studie. In 2015 promoveerde ook dr. Yvonne Sanders aan de Erasmus Universiteit Rotterdam met als promotor prof. Leebeek. De titel van haar proefschrift was Von Willebrand Disease in the Netherlands from genetic variation to phenotypic variability. In 2017 promoveerde dr. Karin van Galen, hematoloog aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht, onder supervisie van dr. E.P. Mauser-Bunschoten, op een onderzoek naar gewrichtsbloedingen bij de ziekte van Von Willebrand. Haar onderzoek was voornamelijk uitgevoerd bij patiënten uit de WiN studie. Haar promotoren waren Prof. dr. R.E.G. Schutgens en Prof. dr. F.W.G. Leebeek. Naar verwachting zal binnen een afzienbare tijd drs. Johan Boender ook promoveren op de WiN studie. Recent is drs. Ferdows Atiq gestart met het vervolgonderzoek van de WiN studie. 25

27 Proefschriften uit de WiN studie De proefschriften van dr. Eva de Wee, dr. Dafna Groeneveld, dr. Yvonne Sanders en dr. Karin van Galen. 26

28 Prijzen voor de WiN Studie 2011 Eva de Wee Scientific Excellence Award Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase Abstract: Determinants of bleeding phenotype in patients with moderate or severe Von Willebrand disease 2012 Yvonne Sanders Scientific Excellence Award Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase Abstract: Arterial thrombosis in Von Willebrand Disease: a reduced prevalence of acute myocardial infarction, coronary heart disease and ischemic stroke Yvonne Sanders Young Investigator Award International Society on Thrombosis and Haemostasis Abstract: Genetic variations determine Von Willebrand factor levels in patients with Von Willebrand disease from the WiN study 2013 Karin van Galen Best Abstract Prize European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) Abstract: Hemophilia arthropathy occurs in a significant percentage of von Willebrand disease patients Yvonne Sanders Young Researcher Award World Federation of Hemophilia Abstract: Von Willebrand disease and aging: an evolving phenotype 2015 Johan Boender Young Investigator Award International Society on Thrombosis and Haemostasis Abstract: Genotyping of VWD patients in the Netherlands: phenotypegenotype discrepancies and 27 novel gene mutations 27

29 Prijzen voor de WiN Studie (vervolg) 2016 Johan Boender CSL Behring Professor Heimburger Award Abstract: WUB Kids: a prospective study of children with moderate and severe Von Willebrand disease 2017 Johan Boender Scientific Excellence Award Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase Abstract: Comparing Platelet-dependent Von Willebrand Factor Activity Assays in 661 Patients with Von Willebrand Disease from the WiN Study 2017 Johan Boender European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) Research Grant Abstract: Does ADAMTS13 influence the bleeding phenotype in Von Willebrand disease? 2018 Ferdows Atiq Scientific Excellence Award Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase Abstract: Comorbidities associated with higher von Willebrand factor (VWF) levels may explain the age-related increase of VWF in von Willebrand disease Ferdows Atiq CSL Behring Professor Heimburger Award Abstract: The effect of comorbidities on von Willebrand factor, factor VIII levels and bleeding phenotype in patients with von Willebrand disease 28

30 Kinderpagina Tien jaar geleden is er in Nederland een onderzoek gestart naar de ziekte van Von Willebrand. Misschien heb jij toen samen met je ouders meegedaan aan het onderzoek. Je deed mee aan het onderzoek omdat jij de ziekte van Von Willebrand hebt. Het bloed van kinderen met de ziekte van Von Willebrand stolt niet zo goed. Hierdoor blijf je langer bloeden. Sommige kinderen krijgen medicijnen om het bloeden te stoppen of om ervoor te zorgen dat ze geen bloedingen krijgen. Aan het onderzoek hebben 140 kinderen en 666 volwassenen met de ziekte van Von Willebrand meegedaan. Door al deze mensen te onderzoeken hebben wij allerlei nieuwe dingen gevonden over de ziekte van Von Willebrand. Hieronder zie je een lijstje met een aantal dingen die wij gevonden hebben. Als je een ernstige vorm van de ziekte hebt, heb je vaker last van bloedingen. Er zijn veel mensen die last hebben van blauwe plekken, wondjes die lang na blijven bloeden en bloedingen in de mond. De ouders van kinderen met de ziekte van Von Willebrand merken dat hun kinderen in het dagelijks leven last hebben van de ziekte. Kinderen die vaak bloedingen hebben of heftige bloedingen hebben kunnen daardoor niet met alles mee doen op school. Er zijn nieuwe manieren gevonden om onderscheid te maken tussen de verschillende vormen van de ziekte van Von Willebrand. Door het Von Willebrand onderzoek is er meer aandacht voor de ziekte van Von Willebrand. Wij willen je heel graag bedanken dat je hebt meegedaan aan dit onderzoek! 29

31 Conclusies Het Willebrand in Nederland onderzoek is wereldwijd één van de meest vooraanstaande onderzoeken naar de ziekte van Von Willebrand. Meer dan 80% van de mensen met de ziekte van Von Willebrand in Nederland heeft meegedaan aan het onderzoek. Het onderzoek heeft belangrijke inzichten gegeven over de ziekteverschijnselen, de ernst van de bloedingsverschijnselen, de kwaliteit van leven, de invloed van veroudering op de ziekte en de genetica van de ziekte van Von Willebrand. Tevens heeft het bijgedragen aan een betere diagnostiek en classificatie van de ziekte. De resultaten zijn gepubliceerd in internationale wetenschappelijke tijdschriften en diverse malen gepresenteerd op internationale congressen. Hoewel er de afgelopen jaren veel nieuwe inzichten zijn verkregen en doorslaggevende mijlpalen zijn behaald, zijn er nog belangrijke vragen onbeantwoord gebleven. Daarom gaan wij binnenkort beginnen met een uniek onderzoek dat wereldwijd nog niet is uitgevoerd. Op de volgende pagina lichten wij u daar graag uitgebreid over in. Wij hopen dat u het er met ons over eens bent dat het een belangrijke studie is die tot veel nieuwe, belangrijke inzichten zal leiden. Wij hopen met dit toekomstig project nieuwe, belangrijke puzzelstukjes over de ziekte van Von Willebrand op hun plaats te kunnen leggen, zodat we nog een betere zorg kunnen bieden aan patiënten met de ziekte van Von Willebrand! 30

32 De toekomst van het WiN onderzoek Ondanks uitgebreid onderzoek naar de ziekte van Von Willebrand zijn er diverse, belangrijke vraagstukken tot op de dag van vandaag onbeantwoord gebleven. Ten eerste is het onduidelijk hoe vaak patiënten last hebben van ernstige bloedingen. Ten tweede blijft het een uitdaging om nieuwe genetische oorzaken te vinden voor de ziekte van Von Willebrand. Ten derde is het onduidelijk of de toename van Von Willebrand factor met de leeftijd leidt tot minder bloedingen en of deze patiënten (waarvan de Von Willebrand factor is genormaliseerd) nog steeds behandeld dienen te worden tijdens ingrepen. Tot slot is het belangrijk om toekomstige bloedingen te kunnen voorspellen, zodat patiënten met een hoog risico op bloedingen intensief gevolgd kunnen worden en patiënten met een laag risico niet onnodig vaak naar het ziekenhuis hoeven te gaan. Deze vraagstukken konden nog niet worden beantwoord omdat ze een ingewikkelde onderzoeksopzet vereisen. Als wereldwijde pioniers in het onderzoek naar de ziekte van Von Willebrand willen wij deze vragen beantwoorden. Wij zullen opnieuw alle patiënten met de ziekte van Von Willebrand in Nederland vragen om mee te doen aan het onderzoek. Wij willen de deelnemers eenmalig uitnodigen om langs te gaan in hun eigen hemofiliebehandelcentrum. Vervolgens zullen de deelnemers eens per 3 maanden een korte vragenlijst invullen over het aantal bloedingen die zij in de voorgaande periode hebben gehad. In totaal zullen er gedurende 2 jaar tijd 8 vragenlijsten worden ingevuld. De vragenlijsten kunnen thuis via de computer worden ingevuld of telefonisch worden doorgegeven. Nadat de vragenlijsten zijn ingevuld zullen wij de gegevens uitgebreid analyseren, zodat we de onderzoeksvragen kunnen beantwoorden. Wij hopen met dit onderzoek, samen met u, een nieuw tijdperk over de ziekte van Von Willebrand te kunnen inluiden, zodat niet alleen de huidige patiëntenpopulatie wereldwijd, maar ook de volgende generaties daar profijt van zullen hebben. 31

33 Dankwoord De WiN studie is succesvol geweest in het verkrijgen van nieuwe inzichten over de ziekte van Von Willebrand. Dit was niet mogelijk zonder de inzet en toewijding van vele betrokkenen. Ten eerste gaat onze dank uit naar alle patiënten en ouders van kinderen met de ziekte van Von Willebrand in Nederland die hebben meegedaan aan het onderzoek. Doordat zij in groten getale hebben meegedaan is de studie een succes geworden. Ook de inzet van artsen en hemofilie verpleegkundigen van de hemofiliebehandelcentra is onmisbaar geweest, waarvoor onze hartelijke dank. Tot slot gaat onze dank uit naar de sponsoren die ons financieel gesteund hebben in het uitvoeren van het onderzoek. Namens de WiN werkgroep Dr. E.M. de Wee (WiN-1) Dr. Y.V. Sanders (WiN-2) Drs. J. Boender (WiN-3) Drs. F. Atiq (WiN-Pro) Prof. dr. F.W.G. Leebeek Mei 2018 De WiN studie is mede mogelijk gemaakt door Stichting Haemophilia, CSL Behring, Shire, Erasmus MC (MRACE) en EAHAD. 32

34 Lijst van deelnemende ziekenhuizen en artsen Ziekenhuis Academisch Medisch Centrum Amsterdam Vrije Universiteit Medisch Centrum Amsterdam Nederlandse Hemofilie Stichting Badhoevedorp Amphia Ziekenhuis Breda Catharina Ziekenhuis Eindhoven Maxima Medisch Centrum Eindhoven Universitair Medisch Centrum Groningen Groningen Kennemer Gasthuis Haarlem HagaZiekenhuis Den Haag Leiden Universitair Medisch Centrum Leiden Maastricht Universitair Medisch Centrum Maastricht Radboud Universitair Medisch Centrum Nijmegen Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam Van Creveldkliniek Utrecht Artsen Prof. dr. K. Fijnvandraat Dr. M. Coppens Prof. dr. S. Zweegman Drs. A. Kors M.E.L. Degenaar-Dujardin J. de Meris Dr. G.J. Goverde Drs. M.H. Jonkers Drs. N. Dors Drs. W.J.D. Hofhuis Dr. M.R. Nijziel Prof. dr. K. Meijer Prof. dr. P.W. Kamphuisen Drs. R.Y.J. Tamminga Dr. P.W. van der Linden Drs. P.F. Ypma Prof. dr. H.C.J. Eikenboom Prof. dr. J.G. van der Bom Dr. F.J.W. Smiers Dr. B. Granzen Dr. K. Hamulyák Dr. P. Brons Dr. B.A.P. Laros-van Gorkom Dr. I. Nováková Prof. dr. F.W.G. Leebeek Dr. M.H. Cnossen Drs. A. de Goede-Bolder Dr. E.M. de Wee Dr. Y.V. Sanders Drs. J. Boender Drs. F. Atiq Dr. E.P. Mauser-Bunschoten Dr. K.P.M. van Galen 33

35 Lijst van publicaties Willebrand in Nederland 1. De Wee EM, Leebeek FWG. Ziekte van Von Willebrand in Nederland, het WiN-onderzoek. Ned Tijdsc Hematol. 2007;4: De Wee EM, Mauser-Bunschoten EP, van der Bom JG, Degenaar-Dujardin ME, Eikenboom HCJ, Fijvandraat K, de Goede-Bolder A, Laros-van Gorkom BAP, Meijer K, Raat H, Leebeek FWG, fort he WiN study group. Healthrelated quality of life among adult patients with moderate and severe Von Willebrand disease. J Thromb Haemost. Jul 2010;8(7): De Wee EM, Fijvandraat K, de Goede-Bolder A, Mauser-Bunschoten EP, Eikenboom HCJ, Brons PP, Smiers FJ, Tamminga R, Oostenbrink R, Raat H, van der Bom JG, Leebeek FWG, fort he WiN study group. Impact of Von Willebrand disease on health-related quality of life in a pediatric population. J Thromb Haemost. Mar 2011;9(3): De Wee EM, Klaij K, Eikenboom HCJ, van der Bom JG, Fijnvandraat K, Laros-van Gorkom BAP, Mauser-Bunschoten EP, Meijer K, Goverde G, van der Linden PW, Rijken DC, Leebeek FWG. Effect of fibrinolysis on bleeding phenotype in moderate and severe Von Willebrand disease. Haemophilia. May 2012;18(3): De Wee EM, Knol HM, Mauser-Bunschoten EP, van der Bom JG, Eikenboom HCJ, Fijvandraat K, de Goede-Bolder A, Laros-van Gorkom BAP, Ypma PF, Zweegman S, Meijer K, Leebeek FWG, for the WiN study group. Gynaecological and obstetric bleeding in moderate and severe Von Willebrand disease. Thromb Haemost. Nov 2011;106(5): De Wee EM, Leebeek FWG, Eikenboom HCJ. Diagnosis and management of Von Willebrand Disease in the Netherlands. Semim Thromb Hemost. 2011; 37: Effect of genetic variation in STXBP5 and STX2 on Von Willebrand factor and bleeding phenotype in type 1 Von Willebrand disease patients. Van Loon JE, Sanders YV, de Wee EM, Kruip MJ, de Maat MP, Leebeek FWG. PLoS One. 2012:7(7):e De Wee EM, Sanders YV, Mauser-Bunschoten EP, van der Bom JG, Degenaar-Dujardin ME, Eikenboom HCJ, de Goede-Bolder A, Laros-van Gorkom BAP, Meijer K, Hamulyák K, Nijziel MR, Fijnvandraat K, Leebeek FWG, fort he WiN study group. Thromb Haemost. Oct 2012;108(4): Van Galen KP, Mauser-Bunschoten EP, Leebeek FWG. Hemophilic arthropathy in patients with Von Willebrand disease. Blood Rev. Nov 2012;26(6): Sanders YV, Eikenboom J, de Wee EM, van der Bom JG, Cnossen MH, Degenaar-Dujardin ME, Fijnvandraat K, Kamphuisen PW, Laros-van Gorkom BAP, Meijer K, Mauser-Bunschoten EP, Leebeek FWG, for the WiN study group. Reduced prevalence of arterial thrombosis in Von Willebrand disease. J Thromb Haemost. May 2013;11(5):

36 11. Sanders YV, Giezenaar MA, Laros-van Gorkom BA, Meijer K, van der Bom JG, Cnossen MH, Nijziel MR, Ypma PF, Fijnvandraat K, Eikenboom J, Mauser-Bunschoten EP, Leebeek FW; WiN study group. Von Willebrand siease and aging: an evolving phenotype. J Thromb Haemost. Jul 2014;12(7): Sanders YV, de Wee EM, Meijer K, Eikenboom J, van der Bom JG, Fijnvandraat CJ, Laros-van Gorkom BA, Cnossen MH, Mauser-Bunschoten EP, Leebeek FW. [Von Willebrand disease in the Netherlands: the WiN study]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A Sanders YV, Groeneveld D, Meijer K, Fijnvandraat K, Cnossen MH, van der Bom JG, Coppens M, de Meris J, Laros-van Gorkom BA, Mauser- Bunschoten EP, Leebeek FW, Eikenboom J; WiN study group. Von Willebrand factor propeptide and the phenotypic classification of Von Willebrand disease. Blood. May 2015;125(19): Sanders YV, van der Bom JG, Isaacs A, Cnossen MH, de Maat MP, Larosvan Gorkom BA, Fijnvandraat K, Meijer K, van Duijn CM, Mauser- Bunschoten EP, Eikenboom J, Leebeek FW; WiN Study Group. CLEC4M and STXBP5 gene variations contribute to Von Willebrand factor level variation in Von Willebrand disease. J Thromb Haemost. Jun 2015;13(6): van Galen KP, Sanders YV, Vojinovic U, Eikenboom J, Cnossen MH, Schutgens RE, van der Bom JG, Fijnvandraat K, Laros-Van Gorkom BA, Meijer K, Leebeek FW, Mauser-Bunschoten EP; WiN Study Group. Joint bleeds in Von Willebrand disease patients have significant impact on quality of life and joint integrity: a cross-sectional study. Haemophilia. May 2015;21(3):e Sanders YV, Fijnvandraat K, Boender J, Mauser-Bunschoten EP, van der Bom JG, de Meris J, Smiers FJ, Granzen B, Brons P, Tamminga RY, Cnossen MH, Leebeek FW; WiN Study Group. Bleeding spectrum in children with moderate or severe Von Willebrand disease: Relevance of pediatricspecific bleeding. Am J Hematol. Dec 2015;90(12): van Galen KP, Meijer K, Vogely HC, Eikenboom J, Schutgens RE, Cnossen MH, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Laros-van Gorkom BA, Leebeek FW, Mauser-Bunschoten EP; WiN study group. Joint surgery in Von Willebrand disease: a multicentre cross-sectional study. Haemophilia. Mar 2016;22(2): Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand s Disease. N Engl J Med. Nov 2016;375(21): Abdul S, Boender J, Malfliet JJMC, Eikenboom J, Fijn van Draat K, Mauser- Bunschoten EP, Meijer K, de Meris J, Laros-van Gorkom BAP, van der Bom JG, Leebeek FWG, Rijken DC, Uitte de Willige S; WIN study group. Plasma levels of plasminogen activator inhibitor-1 and bleeding phenotype in patients with Von Willebrand disease. Haemophilia. May 2017;23(3): van Galen KPM, Timmer MA, de Kleijn P, Fischer K, Foppen W, Schutgens REG, Eikenboom J, Meijer K, Cnossen MH, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Laros-van Gorkom BAP, Leebeek FWG, Mauser-Bunschoten EP, Win Study 35

37 Group. Joint assessment in Von Willebrand disease. Validation of the Haemophilia Joint Health score and Haemophilia Activities List. Thromb Haemost. Aug 2017;117(8): van Galen KPM, de Kleijn P, Foppen W, Eikenboom J, Meijer K, Schutgens REG, Fischer K, Cnossen MH, de Meris J, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Laros-van Gorkom BAP, Leebeek FWG, Mauser-Bunschoten EP. Long-term impact of joint bleeds in Von Willebrand Disease: a nested case-control study. Haematologica. Sep 2017;102(9): Groeneveld DJ, Sanders YV, Adelmeijer J, Mauser-Bunschoten EP, van der Bom JG, Cnossen MH, Fijnvandraat K, Laros-van Gorkom BAP, Meijer K, Lisman T, Eikenboom J, Leebeek FWG. Circulating angiogenic mediators in patients with moderate and severe Von Willebrand Disease: a multicenter cross-sectional study. Thromb Haemost. January 2018;118(1): Atiq F, Meijer K, Eikenboom J, Fijnvandraat K, Mauser-Bunschoten EP, van Galen KPM, Nijziel MR, Ypma PF, de Meris J, Laros-van Gorkom BAP, de Maat MP, Cnossen MH, Leebeek FWG. Comorbidities associated with higher von Willebrand factor (VWF) levels may explain the age-related increase of VWF in von Willebrand disease. British Journal of Haematology. In press 36