De ziekte van von Willebrand (VWD) is de meest

Transcriptie

1 Stand van zaken De ziekte van von Willebrand in Nederland De WiN-studie Yvonne V. Sanders, Eva M. de Wee, Karina Meijer, Jeroen Eikenboom, Johanna G. van der Bom, C.J. (Karin) Fijnvandraat, Britta A.P. Laros-van Gorkom, Marjon H. Cnossen, Evelien P. Mauser-Bunschoten en Frank W.G. Leebeek* + Gerelateerd artikel Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A6885 De ziekte van von Willebrand is de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte en wordt gekenmerkt door slijmvliesbloedingen. De ziekte van von Willebrand wordt veroorzaakt door een tekort aan of een functioneel afwijkende vorm van von-willebrandfactor. Op grond van de oorzaak onderscheidt men verschillende types met eigen kenmerken en behandelingsopties. De frequentie en ernst van de bloedingen bij patiënten met de ziekte van von Willebrand wordt sterk bepaald door de concentraties van von-willebrandfactor en factor VIII en door het type van de ziekte. Van alle volwassen vrouwen met de ziekte van von Willebrand heeft 85% klachten van menorragie; een hoog percentage heeft postpartumbloedingen (37% van alle bevallingen). Patiënten met de ziekte van von Willebrand hebben een verminderde kwaliteit van leven. Patiënten met de ziekte van von Willebrand hebben een kleinere kans op arteriële trombose, zoals een hart- of herseninfarct. *Mede namens de landelijke WiN-studie-werkgroep, waarvan de samenstelling aan het eind van dit artikel wordt vermeld. Erasmus MC, Rotterdam. Afd. Hematologie: drs. Y.V. Sanders en dr. E.M. de Wee, arts-onderzoekers; prof.dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog. Afd. Kinderhematologie (ErasmusMC-Sophia): dr. M.H. Cnossen, kinderarts-hematoloog. Universitair Medisch Centrum Groningen/Rijksuniversiteit Groningen, afd. Hematologie, Groningen. Dr. K. Meijer, internist-hematoloog. Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Afd. Trombose en Hemostase: prof.dr. J. Eikenboom, internist-hematoloog. Afd. Klinische epidemiologie: prof.dr. J.G. van der Bom, arts-epidemioloog. Emma Kinderziekenhuis/Academisch Medisch Centrum, afd. Kinderhematologie, Amsterdam. Dr. C.J. Fijnvandraat, kinderarts-hematoloog. Radboudumc, afd. Hematologie, Nijmegen. Dr. B.A.P. Laros-van Gorkom, internist-hematoloog. UMC Utrecht, afd. Hematologie, Utrecht. Dr. E.P. Mauser-Bunschoten, arts. Contactpersoon: prof.dr. F.W.G. Leebeek (f.leebeek@erasmusmc.nl). De ziekte van von Willebrand (VWD) is de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte in Nederland. Het ziektebeeld komt in lichte vorm bij ongeveer 1% van de algemene bevolking voor; 1 1 op de individuen heeft echter een ernstiger fenotype met klinisch relevante bloedingen, waarvoor behandeling noodzakelijk is. 2 Karakteristiek voor patiënten met VWD zijn slijmvliesbloedingen. VWD komt zowel bij mannen als vrouwen voor en wordt veroorzaakt door een tekort aan of een afwijking in vonwillebrandfactor (VWF). Ondanks een toegenomen interesse voor VWD in de afgelopen decennia, is nog relatief weinig onderzoek gedaan naar de aard, ernst en frequentie van bloedingen en de consequenties hiervan. Daarom is in 2007 het Willebrand in Nederland (WiN)- onderzoek van start gegaan. Dit onderzoek is wereldwijd een van de grootste in zijn soort en heeft de afgelopen jaren nieuwe inzichten verschaft in VWD. De von-willebrandfactor VWF speelt een belangrijke rol in de primaire hemostase. Zodra een verwonding optreedt, hecht VWF zich ener- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6518 1

2 erytrocyt vwf bloedplaatjes vwf vormverandering van bloedplaatjes collageenvezels ontvouwen van vwf von-willebrandfactor vaatwand collageen a endotheelcellen b subendotheel collageen vwf plaatjesplug c d FIGUUR 1 Schematische weergave van de werking van von-willebrandfactor (vwf) in de primaire hemostase. (a) Bij een intacte vaatwand voorkomt het endotheel interactie tussen collageenvezels, vwf en bloedplaatjes. In deze situatie ligt vwf opgerold in het subendotheel en circuleert het in het bloed. (b) Zodra een beschadiging van de vaatwand optreedt, komt het collageen in contact met vwf in het bloed. (c) Achtereenvolgens bindt het ontvouwde en actieve vwf aan de vrijgekomen collageenvezels in de vaatwand en aan de bloedplaatjes, die ook van vorm veranderen. Daarmee zorgt vwf voor adhesie van bloedplaatjes aan de beschadigde vaatwand. (d) vwf is tevens verantwoordelijk voor de aggregatie van bloedplaatjes, waardoor een plaatjesplug wordt gevormd die uiteindelijk wordt verstevigd door de vorming van fibrinedaden bij de secundaire hemostase. zijds aan het collageen in de beschadigde vaatwand en anderzijds aan bloedplaatjes. VWF zorgt daarmee voor adhesie van bloedplaatjes aan de beschadigde vaatwand en voor bloedplaatjesaggregatie, waardoor een plaatjesplug wordt gevormd (figuur 1). VWF fungeert in de circulatie tevens als dragereiwit voor stollingsfactor VIII en verlengt zo de halfwaardetijd daarvan. Bij een tekort aan VWF is er daarom een stoornis in zowel de primaire 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6518

3 als de secundaire hemostase, door een verlaging van de factor VIII-concentratie. Klinisch beeld van de ziekte van von Willebrand Het klinisch beeld van VWD is zeer heterogeen en varieert in gradatie van licht tot zeer ernstig, afhankelijk van de afwijking. Patiënten hebben frequent slijmvliesbloedingen, zoals menorragie, epistaxis, gastro-intestinale bloedingen en bloedingen post partum. De patiënten met een ernstige vorm, zoals VWD type 3, hebben naast ernstige bloedingen van huid en slijmvliezen ook spier- en gewrichtsbloedingen als gevolg van lage factor VIII-concentraties. Diagnostiek Allereerst zijn een goede anamnese over bloedingssymptomen in het verleden en een familieanamnese van groot belang om de diagnose VWD te stellen. De recent ontwikkelde en gevalideerde bloedingsscore is een gestandaardiseerde vragenlijst die kan worden gebruikt als screeningsinstrument bij de diagnostiek van VWD. 3,4 De vragenlijst is ook geschikt om de frequentie en ernst van bloedingen in een getal weer te geven. Deze score meet 12 verschillende bloedingssymptomen; afhankelijk van de aanwezigheid van bloedingen en de ernst kunnen per bloedingssymptoom punten worden gegeven, van -1 (bijvoorbeeld: geen bloedingen na meerdere kiesextracties) tot +4 (bijvoorbeeld: noodzaak van bloedtransfusie na kiesextractie). De punten van de 12 symptomen worden opgeteld tot een totaal dat tussen de -3 en 45 kan bedragen. Als het totaal aantal punten 3 is, is de diagnose VWD onwaarschijnlijk. 3 Er is een aangepaste vragenlijst voor kinderen ontwikkeld. 5 VWD wordt gekenmerkt door een verlaagde VWF-concentratie en -activiteit. De diagnose VWD wordt op basis van afwijkingen in deze laboratoriumwaarden gesteld en onderverdeeld in 3 types (tabel 1). Type 1, de meest voorkomende vorm (75%), is meestal niet ernstig. Bij VWD type 2 is de werking van VWF verminderd. Deze vorm is meestal ernstiger en komt bij ongeveer 20% van de patiënten voor. VWD type 2 kan onderverdeeld worden in 4 subtypes: 2A, 2B, 2M en 2N. 6 Bij patiënten met VWD type 3, de ernstigste en zeldzaamste vorm, is geen VWF in het bloed aanwezig. 7 Bij de labquiz elders in het NTvG is een uitgebreide beschrijving van de huidige diagnostiek en classificatie van VWD te vinden (www. ntvg.nl/a6885). 8 Behandeling Desmopressine (1-desamino-8-D-arginine-vasopressine, DDAVP) is het middel van eerste keus bij de behandeling van patiënten met VWD (zie tabel 1). 9 Dit middel zorgt voor uitstoot van VWF uit het endotheel en bewerkstelligt daarmee een tijdelijke 3- tot 5-voudige stijging van VWF en factor VIII in het plasma. 10 DDAVP heeft geen effect bij patiënten met VWD type 3, aangezien bij dit type geen VWF opgeslagen ligt in het endotheel. DDAVP is gecontra-indiceerd bij patiënten met VWD type 2B in verband met de verhoogde binding van VWF aan bloedplaatjes bij dit type; toediening van DDAVP kan daardoor TABEL 1 Kenmerken van de ziekte van von Willebrand kenmerk type 1 2A 2B 2M 2N 3 prevalentie 75% 20% (alle subtypen 2 bij elkaar) 5% type defect kwantitatief kwalitatief kwalitatief kwalitatief kwalitatief kwantitatief klinische ernst gering varieert van gering tot ernstig, ernstiger dan type 1 ernstig oorzaak verlaagde concentratie van normaal functionerend VWF verhoogde afbraak of afwijkende synthese van VWF-multimeren verhoogde binding van VWF aan bloedplaatjes verminderde binding van VWF aan bloedplaatjes, zonder afwijkende multimeren afwijkende binding totale afwezigheid van stollingsfactor VIII van VWF in het aan VWF bloed overerving AD AD AD AD AR AR behandeling* DDAVP VWF-concentraat, factor VIII/VWFconcentraat of DDAVP VWF-concentraat of factor VIII/VWFconcentraat VWF-concentraat, factor VIII/VWF-concentraat of DDAVP VWF-concentraat of factor VIII/VWFconcentraat VWF-concentraat of factor VIII/VWFconcentraat tranexaminezuur tranexaminezuur tranexaminezuur tranexaminezuur tranexaminezuur tranexaminezuur AD = autosomaal dominant; AR = autosomaal recessief; DDAVP = desmopressine; VWF = von-willebrandfactor. * Tranexaminezuur is een antifibrinolyticum dat wordt gebruikt bij de behandeling van slijmvliesbloedingen en menorragie. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6518 3

4 1067 mogelijke deelnemers in Nederland 804 patiënten geïncludeerd 263 patiënten deden niet mee bloedingssymptomen en determinanten van bloedingsneiging inclusie: alle volwassen patiënten (> 16 jaar) n = 664 vrouw-specifieke bloedingen inclusie: alle vrouwelijke volwassen patiënten > 16 jaar n = 423 tot een trombocytopenie leiden. 11 DDAVP is ook gecontra-indiceerd als de patiënt angina pectoris, hypertensie of insulten heeft gehad en bij patiënten jonger dan 4 jaar. Stollingsfactorconcentraten (factor VIII/VWF-concentraat of VWF-concentraat) worden gegeven aan patiënten die niet reageren op DDAVP of aan patiënten bij wie DDAVP gecontra-indiceerd is. Deze stollingsfactorconcentraten bevatten VWF en meestal ook factor VIII en worden gedoseerd op basis van lichaamsgewicht. In Nederland worden stollingsfactoren toegediend in een hemofiliebehandelcentrum of onder verantwoordelijkheid van zo n centrum. Slijmvliesbloedingen of menorragie bij patiënten met VWD kunnen behandeld worden met het antifibrinolyticum tranexaminezuur. Dit remt de fibrinolyse en daardoor de afbraak van het gevormde stolsel. Vrouwen met menorragie kunnen ook orale anticonceptie gebruiken. Ten slotte wordt afgeraden acetylsalicylzuur of NSAID s bij patiënten met VWD te gebruiken, omdat deze middelen de werking van de bloedplaatjes verminderen. Het Willebrand in Nederland -onderzoek Het nationale WiN-onderzoek dat in 2007 van start is gegaan had tot doel meer inzicht te krijgen in de aard en ernst van de bloedingsneiging bij patiënten met VWD en in de invloed van de ziekte op de kwaliteit van leven. Dit onderzoek werd verricht door een landelijke werkgroep die bestond uit vertegenwoordigers van de 13 hemofiliebehandelcentra in Nederland. Patiënten met matig-ernstige of ernstige VWD, gedefinieerd als een VWF-gehalte in het bloed van minder dan of gelijk aan respectievelijk 30 IU/dl of 10 IU/dl (referentiewaarde: ), werden benaderd voor deelname aan het onderzoek. 12 In totaal werden meer dan 1000 patiënten opgespoord, van wie uiteindelijk 804 patiënten (140 kinderen van 16 jaar of jonger en 664 volwassenen) aan het onderzoek hebben deelgenomen (figuur 2 en tabel 2). Van deze patiënten is bloed afgenomen voor de meting van VWF en factor VIII in plasma en voor DNA-zuivering voor genetisch onderzoek. Daarnaast hebben de patiënten een uitgebreide vragenlijst ingevuld, waarin vragen werden gesteld over bloedingsverschijnselen, behandeling van de ziekte, comorbiditeit en kwaliteit van leven. fibrinolyse inclusie: alle patiënten waarvan plasma aanwezig was (n = 687) exclusie: zwangerschap of DDAVP of stollingsfactor kort voor bloedafname n = 638 kwaliteit van leven inclusie: patiënten met volledig ingevulde vragenlijsten en deelname aan WiN vóór 1 januari 2009 volwassenen (> 16 jaar): n = 509 kinderen ( 16 jaar): n = 133 arteriële trombose inclusie: volwassenen met volledig ingevulde vragenlijsten exclusie: vragenlijst onvolledig ingevuld n = 635 FIGUUR 2 Stroomschema van de inclusie van patiënten in de onderdelen van het Willebrand in Nederland (WiN)-onderzoek. Mogelijke deelnemers aan het WiN-onderzoek waren patiënten met matig-ernstige of ernstige ziekte van von Willebrand (gedefinieerd als VWF 30 IU/dl). Bloedingssymptomen bij de ziekte van von Willebrand De bloedingssymptomen die het meest werden gerapporteerd door de volwassenen van het WiN-onderzoek waren menorragie (85% van alle vrouwen die menstrueerden of gemenstrueerd hadden), hematomen (77%), langdurig bloeden na verwonding (77%) en orofaryngeale bloedingen (63%). 12 Gastro-intestinale bloedingen kwamen voornamelijk voor bij patiënten met VWD type 2 (21%) en type 3 (27%). Bloedingen in het centrale zenuwstelsel kwamen bij slechts 2% van de patiënten voor. Gewrichtsbloedingen werden gerapporteerd door 25% van alle patiënten met ernstige of matig-ernstige VWD, en vaker bij patiënten met VWD type 3 (57%) (figuur 3). Om de ernst en frequentie van bloedingssymptomen bij patiënten in de WiN-studie te kwantificeren, werd gebruikgemaakt van de eerder genoemde bloedingsscore. 3 De gemiddelde bloedingsscore in het WiN-cohort was 11,0. Vrouwen hadden een hogere bloedingsscore dan mannen (vrouwen gemiddeld 12 vs. mannen 10). Dit is grotendeels te verklaren door de vrouwspecifieke bloedingen: menorragie en bloedingen post partum. Hoewel wij alleen patiënten hebben geïncludeerd bij wie de 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6518

5 TABEL 2 Patiëntkenmerken van de deelnemers aan het Willebrand in Nederland -onderzoek kenmerk patiënten (n = 804) leeftijd in jaren; mediaan (uitersten) 41 (0-85) volwassenen; n (%) 664 (83) kinderen; n (%) 140 (17) ; n (%) 323 (40) type VWD; n (%) (57) (37) 3 47 (6) VWF-concentratie (antigeen) in IU/dl; mediaan 29 (18-45) (interkwartielafstand) VWF-activiteit in IU/dl; mediaan (interkwartielafstand) 22 (8-52) factor VIII-activiteit in IU/dl; mediaan 51 (33-73) (interkwartielafstand) VWD = ziekte van von Willebrand; VWF = von-willebrandfactor. VWF-waarde 30 IU/dl was (matig-ernstige tot ernstige VWD), vonden we een sterke variatie in bloedingsscore. Dit toont aan dat het bloedingsfenotype bij patiënten met VWD individueel sterk verschilt. 13 Specifieke bloedingssymptomen bij vrouwen Van alle 423 volwassen vrouwen hebben we gegevens over vrouwspecifieke bloedingen (figuur 4). Meer dan 80% van de vrouwen met VWD rapporteerde klachten van menorragie, gedefinieerd als het voorkomen van 2 menorragiesymptomen, zoals overvloedige menstruaties (82%) en het verlies van stolsels (80%). 14 Er waren geen verschillen tussen de verschillende types VWD. Opvallend is het grote aantal vrouwen met VWD dat een hysterectomie heeft ondergaan als behandeling voor menorragie (20%). Dit percentage is hoger dan bij vrouwen die een arts bezochten wegens menorragie, maar die geen onderliggende bloedingsziekte hadden (11%). 15 Bij veel van deze patiënten (37%) is de diagnose VWD pas gesteld na de hysterectomie, bijvoorbeeld door een bloeding na de operatie. Bij vrouwen met VWD traden ook vaak bloedingen post partum op. Van de 314 vrouwen die ooit bevallen waren, rapporteerden 159 vrouwen overmatig bloedverlies na de bevalling (51%). In totaal waren er bij deze 314 vrouwen 691 bevallingen, waarvan 258 met overmatig bloedverlies (37%). Overmatig bloedverlies na de bevalling was gedefinieerd als een postpartumbloeding waarvoor een arts werd bezocht of waarvoor behandeling noodzakelijk was. Bij 77 bevallingen (11%) was het noodzakelijk om na de bevalling een bloedtransfusie te geven. 14 Dit percentage is veel hoger dan in de algemene bevolking, waar bij slechts 1% van de bevallingen post partum een bloedtransfusie wordt toegediend. 16 Gezien de hoge frequentie prevalentie (%) epistaxis hematomen na verwonding orofaryngeaal gastro-intestinaal na kiesextracties bij operaties menorragie postpartum spierbloedingen haemarthros centraal zenuwstelsel FIGUUR 3 Prevalentie van verschillende bloedingssymptomen per type ziekte van von Willebrand ( = type 1; = type 2; = type 3). * Percentage van de vrouwen die menstrueren of gemenstrueerd hebben of percentage van de vrouwen die ooit bevallen zijn. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6518 5

6 stollingsfactorconcentraat, ddavp, bloedtransfusie of hysterectomie prevalentie (%) a mennorragie behandeling voor menorragie (%) currettage of ijzertherapie anticonceptiepil of tranexaminezuur alleen doktersbezoek prevalentie (%) b postpartum bloeding hysterectomie stollingsfactorconcentraat, ddavp of bloedtransfusie currettage, ijzertherapie of tranexaminezuur alleen doktersbezoek behandeling voor menorragie (%) FIGUUR 4 Prevalentie en behandeling van (a) menorragie en (b) postpartumbloedingen bij vrouwen met de ziekte van von Willebrand (ddavp = desmopressine). van bloedingen bij vrouwen is het, ondanks een toegenomen aandacht voor vrouwspecifieke bloedingen in de afgelopen jaren, noodzakelijk om betere protocollen op te stellen ter preventie van postpartumbloedingen bij vrouwen met VWD. Determinanten van bloedingsneiging In het WiN-onderzoek werd bij alle 664 volwassen patiënten onderzocht welke factoren het bloedingsfenotype bepalen. 13 De variabiliteit in het bloedingsfenotype wordt deels verklaard door de VWF- en factor VIII-concentratie in het plasma. Zoals verwacht traden de ernstigste bloedingen voornamelijk op bij de patiënten met de laagste plasmaconcentraties van VWF. De eerder genoemde bloedingsscore verschilde sterk tussen patiënten met verschillende subtypes van VWD. Patiënten met VWD type 3 hadden de hoogste bloedingsscore met een gemiddelde van 19,5, hoger dan bij VWD type 2 (mediane bloedingsscore: 13,0) en type 1 (mediane bloedingsscore: 9,0) (figuur 5). Ook werd een verschil in bloedingsernst aangetoond bij patiënten in de verschillende subgroepen van type 2, waarbij patiënten met type 2B het hoogst scoorden (mediaan: 16,0) en type 2M het laagst (mediaan: 9,0). Binnen de groep van 26 volwassen patiënten met type 3 werd de ernst van de bloedingen vooral bepaald door de factor VIII-concentratie. Naarmate de factor VIII-concentratie lager was, traden er meer spier- en gewrichtsbloedingen op. Fibrinolyse en bloedingsneiging bij ziekte van von Willebrand Bij alle kinderen en volwassen van wie bloedplasma was verkregen (n = 638) hebben we onderzocht of de verschillen in bloedingsfenotype tussen patiënten met VWD te verklaren is door een verschil in endogene fibrinolyse (dat is de snelheid van het oplossen van gevormde fibrinestolsels, gemeten met een clot lysis -test). Ondanks een grote variatie in fibrinolytische potentiaal in plasma, gemeten met de clot-lysis-tijd, vonden wij geen relatie tussen de mate van fibrinolyse en de ernst van de bloedingsneiging. 17 Kwaliteit van leven Hoewel bloedingen bij patiënten met VWD frequent voorkomen en ernstig kunnen zijn, is nog niet eerder op grote schaal onderzocht wat de invloed hiervan op de kwaliteit van leven is. In de WiN-studie werd dit zowel bij kinderen als volwassenen gemeten. We hebben bij alle 133 kinderen die tot en met 2008 waren geïncludeerd, de kwaliteit van leven onderzocht met generieke en ziektespecifieke vragenlijsten. 18 De kwaliteit van leven bleek verminderd te zijn, in het bijzonder op het gebied van fysiek functioneren, algemene gezondheidsbeleving en 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6518

7 moeilijkheden met werk of dagelijkse activiteiten door emotioneel functioneren. Opvallend is dat bij kinderen van wie zowel het kind als de ouders een vragenlijst hadden ingevuld (leeftijdsgroep 10 tot en met 16 jaar), de kwaliteit van leven door de ouders als slechter werd ervaren dan door het kind zelf. Bij de volwassenen met VWD leidt de ziekte eveneens tot een verminderde kwaliteit van leven, voornamelijk op de dimensie vitaliteit. 19 Dit betekent dat zij minder energie hebben en vaker vermoeidheidsklachten ervaren. De kwaliteit van leven houdt sterk verband met de ernst van de bloedingen en met de concentratie VWF in het bloed. Hoe lager de concentraties van VWF en factor VIII waren, des te lager was de kwaliteit van leven. Bij patiënten met VWD type 3, die een ernstig bloedingspatroon hebben, werd de laagste kwaliteit van leven gemeten. In deze patiëntengroep is de kwaliteit van leven vergelijkbaar met die van patiënten met ernstige hemofilie. 20 Leerpunten De ziekte van von Willebrand (VWD) is de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte en wordt gekenmerkt door slijmvliesbloedingen. Er is een grote variabiliteit in bloedingsneiging bij patiënten met VWD. De frequentie en ernst van de bloedingen bij patiënten met VWD wordt sterk bepaald door de concentraties van von-willebrandfactor en factor VIII en door het type VWD. Meer dan 80% van de vrouwen met VWD heeft klachten van menorragie en ongeveer de helft heeft postpartumbloedingen. Patiënten met de ziekte van von Willebrand hebben een verminderde kwaliteit van leven. Patiënten met de ziekte van von Willebrand hebben een kleinere kans op een hart- of herseninfarct door arteriële trombose. Risico op arteriële trombose bij de ziekte van von Willebrand Recente onderzoeken hebben aangetoond dat individuen met een hoge concentratie VWF in het bloed een toegenomen kans hebben op arteriële trombose, wat kan leiden tot een hart- of herseninfarct. 21 Omgekeerd is gesuggereerd dat individuen met een lage concentratie VWF mogelijk beschermd zijn tegen arteriële trombose, zoals eerder is aangetoond bij hemofiliepatiënten en draagsters van hemofilie. 22 bloedingsscore type 1 (n = 347) type 2 (n = 216) type 3 (n = 26) type ziekte van Von Willebrand FIGUUR 5 Bloedingsscores van patiënten met verschillende types van de ziekte van von Willebrand. Per type zijn de mediaan met interkwartielwaarden (blauwe balken) en de uitersten weergegeven. * Statistisch significant verschil, p < 0,001. In het WiN-onderzoek hebben wij bij 635 patiënten boven de 16 jaar van wie de vragenlijst volledig was ingevuld, het vóórkomen van arteriële trombose bestudeerd. 23 Alle patiënten werd gevraagd of zij een hersen- of hartinfarct hadden doorgemaakt. De diagnose werd door de onderzoeker geverifieerd en geobjectiveerd aan de hand van medische gegevens. Van de 635 patiënten met VWD hadden 5 een hartinfarct doorgemaakt (prevalentie: 0,8%) en 3 een herseninfarct (prevalentie: 0,5%). Instabiele angina pectoris en transient ischemic attack (TIA) werden respectievelijk 12 en 9 keer gerapporteerd. Perifeer arterieel vaatlijden werd niet gerapporteerd. Patiënten met VWD hebben vaker hypertensie dan de algemene bevolking: 21,6% van de patiënten met VWD ten opzichte van 13,5% in de algemene populatie (bron: CBS). De prevalentiecijfers voor arteriële trombose uit het WiN-onderzoek zijn vergeleken met cijfers uit de algemene Nederlandse populatie met dezelfde verdeling van leeftijd en geslacht; de gegevens van de algemene populatie waren afkomstig van 2 databestanden, namelijk de populatiecijfers van het CBS en de huisartsenregistratie van het RIVM. Hieruit bleek dat bij patiënten met VWD de kans op een herseninfarct met 35% is gereduceerd. Ook de kans op coronaire hartziekten is 40% lager dan in de algemene populatie. Matig-ernstige tot ernstige VWD lijkt dus te beschermen tegen arteriële trombose. 23 Conclusie De WiN-studie heeft veel informatie opgeleverd over het bloedingsfenotype van de ziekte van von Willebrand, de determinanten van de bloedingsneiging en de gevolgen voor de kwaliteit van leven. Ook kon worden aangetoond NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6518 7

8 dat de patiënten met VWD een lagere kans hebben op arteriële trombose. De onderzoeksgegevens uit de WiNstudie moeten leiden tot meer aandacht voor de bloedingsproblemen bij deze patiëntengroep, toegenomen bekendheid met de ziekte, en een betere preventie en behandeling van bloedingen rond operaties en bevallingen. Inmiddels is vervolgonderzoek gestart met als doel de variabiliteit van bloedingsverschijnselen beter te verklaren door bestudering van genetische variaties, zowel in von-willebrandfactor zelf als in andere eiwitten. Naast de auteurs bestaat de landelijke WiN-studie werkgroep uit: P.W. Kamphuizen (AMC, Amsterdam, thans: UMCG, Groningen); A. Kors en S. Zweegman (VUmc, Amsterdam), G.J. Goverde en M.H. Jonkers (Amphia Ziekenhuis, Breda), N. Dors (Catharina ziekenhuis, Eindhoven), M.R. Nijziel (Máxima Medisch Centrum, Eindhoven), R.Y.J. Tamminga (UMCG, Groningen), P.W. van der Linden (Kennemer Gasthuis, Haarlem), P.F. Ypma (Haga ziekenhuis, Den Haag), F.J.W. Smiers (LUMC, Leiden), B. Granzen en K. Hamulyák (AZM, Maastricht), P. Brons (Radboudumc, Nijmegen), A. de Goede-Bolder (Erasmus MC, Rotterdam), J. de Meris (NVHP). Belangenconflict en financiële ondersteuning: de WiN-studie wordt gefinancierd met bijdragen van CSL Behring ( unrestricted grant ) en Stichting Hemophilia. Formulieren met de belangenverklaringen van de auteurs zijn beschikbaar bij dit artikel op (zoeken op A6518; klik op Belangenverstrengeling ). Aanvaard op 29 november 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A6518 > Kijk ook op Literatuur 1 Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand s disease. Blood. 1987;69: Sadler JE, Mannucci PM, Berntorp E, et al. Impact, diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2000;84: Tosetto A, Rodeghiero F, Castaman G, et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost. 2006;4: Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, et al. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010;8: Biss TT, Blanchette VS, Clark DS, et al. Quantitation of bleeding symptoms in children with von Willebrand disease: use of a standardized pediatric bleeding questionnaire. J Thromb Haemost. 2010;8: Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost. 2006;4: Leebeek FWG, Mauser-Bunschoten EP (red). Nederlandse Vereniging van Hemofiliebehandelaars. Richtlijn diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornisssen. Alphen aan de Rijn: Van Zuiden Communications BV; 2009: Verhezen PWM, Beckers EAM, Henskens YMC. Von-willebrandfactor en de ziekte van von Willebrand. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti FI, Capitanio A. 1-Deamino-8-darginine vasopressin: a new pharmacological approach to the management of haemophilia and von Willebrands diseases. Lancet. 1977;1(8017): Kaufmann JE, Vischer UM. Cellular mechanisms of the hemostatic effects of desmopressin (DDAVP). J Thromb Haemost. 2003;1: Holmberg L, Nilsson IM, Borge L, Gunnarsson M, Sjorin E. Platelet aggregation induced by 1-desamino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP) in Type IIB von Willebrand s disease. N Engl J Med. 1983;309: Federici AB. Clinical diagnosis of von Willebrand disease. Haemophilia. 2004;10(Suppl 4): De Wee EM, Sanders YV, Mauser-Bunschoten EP, et al. Determinants of bleeding phenotype in adult patients with moderate or severe von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2012;108: De Wee EM, Knol HM, Mauser-Bunschoten EP, et al. Gynaecological and obstetric bleeding in moderate and severe von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2011;106: Knol HM, Bogchelman DH, Kluin-Nelemans HC, van der Zee AG, van der Meer J, Meijer K. Routine evaluation and treatment of unexplained menorrhagia: do we consider haemostatic disorders? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;152: Jansen AJ, van Rhenen DJ, Steegers EA, Duvekot JJ. Postpartum hemorrhage and transfusion of blood and blood components. Obstet Gynecol Surv. 2005;60: De Wee EM, Klaij K, Eikenboom HC, van der Bom JG, Fijnvandraat K, Laros-van Gorkom BA, et al. Effect of fibrinolysis on bleeding phenotype in moderate and severe von Willebrand disease. Haemophilia. 2012;18: De Wee EM, Fijnvandraat K, de Goede-Bolder A, et al. Impact of von Willebrand disease on health-related quality of life in a pediatric population. J Thromb Haemost. 2011;9: De Wee EM, Mauser-Bunschoten EP, van der Bom JG, et al. Healthrelated quality of life among adult patients with moderate and severe von Willebrand disease. J Thromb Haemost. 2010;8: Miners AH, Sabin CA, Tolley KH, Jenkinson C, Kind P, Lee CA. Assessing health-related quality-of-life in individuals with haemophilia. Haemophilia. 1999;5: Van Schie MC, van Loon JE, de Maat MP, Leebeek FW. Genetic determinants of von Willebrand factor levels and activity in relation to the risk of cardiovascular disease: a review. J Thromb Haemost. 2011;9: Tuinenburg A, Mauser-Bunschoten EP, Verhaar MC, Biesma DH, Schutgens RE. Cardiovascular disease in patients with hemophilia. J Thromb Haemost. 2009;7: Sanders YV, Eikenboom J, de Wee EM, et al. Reduced prevalence of arterial thrombosis in von Willebrand disease. J Thromb Haemost. 2013;11: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6518