Nieuwe behandelingsmogelijkheden bij ITP Martin Schipperus Internisthematoloog HagaZiekenhuis Den Haag
Diagnose ITP Trombocytopenie (< 100 x 10 9 /L) Geen onderliggende ziekte als oorzaak trombopenie. Klinische verschijnselen erg variabel: Geen verschijnselen tot ernstige darm of hersenbloedingen.
Laboratorium onderzoek Bloedbeeld: vorm en grootte trombocyten, aggregaten, schistocyten? Bloedceltelling: Hb, Leuko s, trombo s, reticulo s. Telling trombocyten in citraat Directe Antiglobuline Test (DAT) IgG, IgM en IgA titers HIV en HCV serologie Zwangerschapstest Helicobacter Pylori test (antigeen test in faeces of ademtest) Beenmergpunctie op indicatie en > 60 jaar
Differentiaal Diagnose Pseudo trombocytopenie (EDTA effect) Medicamenteus Toxisch: Alcohol, cocaïne Deficiënties: foliumzuur,vitb12 Virus infecties (HIV, HCV) Hypersplenisme TTP MDS Lymfoproliferatieve aandoeningen Von Willebrand IIb, HIT Anti Fosfolipiden syndroom Hyper of hypothyreoidie
Hoe hoog moeten de trombo s zijn? Tandarts (vullingen) 10 x 10 9 /L Tandarts ( extracties) 30 x 10 9 /L Regional verdoving 30 x 10 9 /L Kleine ingrepen 50 x 10 9 /L Grote ingrepen 80 x 10 9 /L Vaginale bevalling 50 x 10 9 /L Keizer snede 80 x 10 9 /L Spinale of epidurale anaesthesie 80 x 10 9 /L Stasi R, Provan D. Mayo Clinic Proc 2004; 79: 504 22
The Hematopoietic System: Thrombopoietin is Key Cytokine Pre T Cell T Lymphocyte Repopulating Stem Cell CRU LTC IC d.35 CAFC pre CFU S d.12 CFU S CFU Blast CFU GEMM HPP CFC Self Renewal d.8 CFU S Common Lymphoid Progenitor Common Myeloid Progenitor Pre B Cell CFU Mk/E CFU Mast CFU Eos CFU GM B/CFU E CFU Mk CFU G B Lymphocyte Plasma Cell Erythrocyte Megakaryocyte Platelets Basophil Mast Cell Eosinophil Neutrophil CFU M Monocyte Macrophage CFU Ost (?) Osteoclast Stem Cells Committed Progenitors Mature Cells TPO
Splenectomie Response: 80% Response > 5 jaar: 66% Geen response: 14% Relapse: 20% Complicaties (tomisch): 12,9 % Complicaties (scopisch): 9,6% Mortaliteit (tomisch): 1,0% Mortaliteit (scopisch): 0,2%
ITP in adults new therapies Remove lymphocytes Interfere with signalling Interfere with FcR Block cytokines Stimulate platelet prodn. Miscellaneous Rituximab (anti-cd20) Alemtuzumab (anti-cd52) Mycophenolate Mofitil (MMF) (Anti-CD40 ligand) CTLA-4-Ig Anti-D Anti-TNF-α Anti-IL-2 receptor Thrombopoietin-like drugs Helicobacter eradication Stem cell transplantation
Rituximab (anti CD20) Response: 60% Complete response: 40% Reponse treedt na 1 8 weken op Duur response bij PR: 2 maanden Duur reponse > 5 jaar: 15 20% ptn
Dosis Rituximab Optimale dosis onbekend Standaard 4 x 375 mg/m 2 /week HOVON 64: Wat is de optimale rituximab dosis: 2 x 375 mg/m 2 of 4 x 375 mg/m 2 of 2 x 750 mg/m 2 bij patiënten met een chronische ITP (recidief na 1 e lijns behandeling).
The Hematopoietic System: Thrombopoietin is Key Cytokine Pre T Cell T Lymphocyte Repopulating Stem Cell CRU LTC IC d.35 CAFC pre CFU S d.12 CFU S CFU Blast CFU GEMM HPP CFC Self Renewal d.8 CFU S Common Lymphoid Progenitor Common Myeloid Progenitor Pre B Cell CFU Mk/E CFU Mast CFU Eos CFU GM B/CFU E CFU Mk CFU G B Lymphocyte Plasma Cell Erythrocyte Megakaryocyte Platelets Basophil Mast Cell Eosinophil Neutrophil CFU M Monocyte Macrophage CFU Ost (?) Osteoclast Stem Cells Committed Progenitors Mature Cells TPO
Thrombopoietin - Mechanism of Action thrombopoietin thrombopoietin receptor inactive receptor active receptor Cell membrane P SHC GRB2 P SOS RAS/RAF Cytoplasm STAT P P JAK MAPKK p42/44 Signal Transduction Increased platelet production
eltrombopag - Mechanism of Action thrombopoietin receptor eltrombopag inactive receptor active receptor Cell membrane P SHC GRB2 P SOS RAS/RAF Cytoplasm STAT P P JAK MAPKK p42/44 Signal Transduction Increased platelet production
Median Platelet Counts (& 25% and 75% Quartiles) After Each Week of Therapy
Romiplostim: Structure Fc Carrier Domain Peptide containing Domain Romiplostim is a peptibody with two domains A peptide TPO receptor binding domain that imparts the biologic activity No sequence homology to endogenous thrombopoietin An antibody Fc domain that increases the half life in the bloodstream Bussel et al. N Engl J Med 2006;355:1672 1681
Subject Incidence of Overall Platelet Overall Platelet Response (%) 100 80 60 40 20 0 Placebo 0 79 Response (by Study and Integrated) (p <.0001) (p <.0001) (p <.0001) Splenectomized Romiplostim 14 88 Non splenectomized 7 Total 83 Kuter et al. Lancet 2008;371:395 403
Effect of Romiplostim on Median Platelet Counts Over 24 Weeks Median Platelet Count x 10 9 /L* 200 150 100 50 0 Placebo n = Romiplostim n= 200 150 100 50 Splenectomized Romiplostim Placebo 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 21 21 21 21 21 21 21 21 21 21 20 20 20 20 20 20 20 20 18 19 18 18 19 17 19 42 42 42 42 42 42 41 42 41 41 40 39 41 39 40 40 39 40 39 39 40 38 38 39 40 Nonsplenectomized 0 Romiplostim prescribing information, Amgen. Kuter DJ, et al. Lancet. 2008;371:395-403. 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Placebo n = 21 21 21 21 21 21 21 20 18 19 19 19 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18 17 16 17 Romiplostim n= 41 41 41 41 41 41 40 41 41 40 40 37 40 38 40 38 39 39 38 39 38 36 38 39 39 Data includes all patients, even those who received rescue drugs. *Error bars represent (Q1, Q3). Weeks
Beloop trombocyten patiënt A
Beloop trombocyten patiënt B
Conclusie (1) Rituximab redelijk effectieve behandeling (30 40% respons > 5 jaar) Meeste chronische ITP patienten reageren op romiplostim en eltrombopag Overall response rate bij patienten met een milt is ± 90% Overall response rate bij patienten na een milt verwijdering ± 80%
Conclusie (2) Behandeling met Romiplostim/eltrombopag resulteert in minder gebruik van immunosuppressiva en rescue medicatie. Behandeling wordt erg goed verdragen, zonder veel bijwerkingen. Waakzaamheid blijft nodig voor het onstaan van beenmergfibrose en trombose
VRAGEN