DE CHLOORKANAALACTIVATOR LUBIPROSTONE ALS NIEUWE STRATEGIE VOOR CONSTIPATIE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2014-2015 DE CHLOORKANAALACTIVATOR LUBIPROSTONE ALS NIEUWE STRATEGIE VOOR CONSTIPATIE Tim DE GRAUWE Promotor: Prof. Dr. Romain LEFEBVRE Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze masterproef. Dinsdag 7 april 2015 Tim De Grauwe Prof. Dr. Romain Lefebvre

Voorwoord Graag zou ik mijn promotor Prof. Dr. Romain Lefebvre willen bedanken voor zijn hulp bij het tot stand brengen van deze masterproef, in het bijzonder voor de duidelijke omschrijving van de opdracht en de verwachtingen, voor de achtergrondinformatie over het onderwerp, voor de hulp bij het opstarten van de scriptie, voor het snelle antwoorden op vragen, voor het gedetailleerd lezen en becommentariëren van voorlopige versies van deze masterproef en ten slotte voor de tijd die hij hieraan heeft gegeven.

Inhoudstafel 1. Abstract... 1 2. Inleiding... 3 3. Methodologie... 6 4. Resultaten... 9 4.1. Overzicht van de beschikbare behandelingsmogelijkheden... 9 4.1.1. Aanpassing van levensstijl en toiletgewoonten... 9 4.1.2. Medicamenteuze therapie... 10 4.1.3. Chirurgische technieken... 17 4.1.4. Re-educatie van de bekkenbodem... 17 4.2. Lubiprostone... 19 4.2.1. Werkingsmechanisme... 19 4.2.2. Effectiviteit... 30 4.2.3. Veiligheid... 37 5. Discussie en conclusies... 41 5.1. Werkingsmechanisme van lubiprostone... 42 5.2. Klinisch effect en bijwerkingenprofiel van lubiprostone... 43 5.3. Beschouwingen... 44 5.4. Conclusie... 47 6. Referenties... 48 7. Bijlagen... 51 7.1. Bijlage 1: Vertrouwelijkheid en overdracht van recht... 51

Lijst met gebruikte afkortingen - 5-HT: 5-hydroxytryptamine, serotonine. - ATP: adenosine trifosfaat. - camp: cyclisch adenosine monofosfaat. - cgmp: cyclisch guanosine monofosfaat. - CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. - ClC-2: chloride channel 2. - COX: cyclo-oxygenase. - DIDS: 4,4'-diisothiocyano-2,2'-stilbenedisulfonic acid. - DPC: diphenylcarboxylic acid. - DRA-kanaal: down-regulated in adenoma-kanaal. - EFS: electric field stimulation. - EP 1-4 -prostaglandinereceptor: prostaglandine E-receptor 1 tot 4. - GC-C: guanylaatcyclase C. - HEK-293-cellen: human embryonic kidney 293-cellen. - IBS: irritable bowel syndrome, prikkelbaar darmsyndroom (IBS-C: constipation; IBS-D: diarrhea; IBS-M: mixed; IBS-U: unsubtyped). - inos: induceerbaar NO-synthase. - mpki: myristoylated protein kinase inhibitor. - MPO: myeloperoxidase. - NBCe-1: electrogenic Na + /HCO - 3 -cotransporter 1. - NHE-3: Na + /H + -exchanger 3. - NKCC-1: Na + /K + /2Cl - -cotransporter 1. - NNT: number needed to treat. - NPPB: 5-nitro-2-2(-phenylpropylamino) benzoic acid. - PAS-kleuring: periodic acid-schiff kleuring. - PAT-1-kanaal: putative anion transporter 1-kanaal. - PEG: polyethyleenglycol. - PKA: proteïne kinase A. - RCT: randomized controlled trial. - SERT: serotonine transporter. - SPS: sodium picosulfaat.

- TNFα: tumor necrosis factor α. - VIP: vasoactief intestinaal peptide.

1. Abstract ACHTERGROND Constipatie is een vaak voorkomende aandoening met belangrijke persoonlijke en maatschappelijke gevolgen. Hoewel er reeds veel therapeutische mogelijkheden bestaan om constipatie aan te pakken, zijn de effectiviteit en de tevredenheid bij de patiënten over de behandeling laag. DOELSTELLING Deze scriptie heeft als doel eerst een overzicht te geven van de huidige therapeutische opties bij constipatie, om vervolgens een uitgebreide bespreking te maken van lubiprostone, een nieuw geneesmiddel voor de behandeling van constipatie, op vlak van werkingsmechanisme, effectiviteit, veiligheid en de plaats ervan binnen de behandeling van constipatie. METHODOLOGIE Deze scriptie is een literatuurstudie, waarbij de gebruikte publicaties werden bekomen via de databanken PubMed en Web of Science. RESULTATEN Het meest bestudeerde werkingsmechanisme van lubiprostone is stimulatie van de chloorsecretie in de darm, welke gepaard gaat met een verhoogde vochtsecretie. Verschillende chloorkanalen kunnen aan de basis liggen van deze verhoogde secretie: het meeste onderzoek is verricht omtrent ClC-2-kanalen (chloride channel 2) en CFTR-kanalen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). In het geval van CFTRkanaalactivatie stimuleert lubiprostone primair EP 4 -prostaglandinereceptoren (prostaglandine E-receptor 4), waardoor een signaaltransductiecascade wordt geactiveerd die uiteindelijk de CFTR-kanalen activeert. Lubiprostone verhoogt significant het aantal defecaties en het aantal patiënten met een spontane defecatie op de eerste dag van de behandeling bij patiënten met chronische constipatie of prikkelbaar darmsyndroom met predominante constipatie (irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C). Daarnaast geeft lubiprostone een verbetering van enkele subjectieve parameters zoals moeilijkheid van defecatie, stoelgangconsistentie, opgeblazen gevoel, buikpijn, abdominaal ongemak en beoordeling van de ernst van de constipatie en van 1

de effectiviteit van de therapie. Verder werd gezien dat de effectiviteit van lubiprostone stijgt met een toenemende dosis. Bijwerkingen komen significant vaker voor bij lubiprostone dan bij placebo en zijn voornamelijk van gastro-intestinale aard. De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn nausea en diarree; andere gastro-intestinale bijwerkingen zijn flatulentie, abdominale opzetting, buikpijn en braken. Daarnaast komen ook bijwerkingen voor van neurologische aard zoals hoofdpijn en duizeligheid. Deze bijwerkingen zijn doorgaans mild tot matig in intensiteit, maar kunnen in zeldzamere gevallen ook ernstig zijn. Daarnaast werden ook drie andere ernstige bijwerkingen gemeld die mogelijk te wijten waren aan het gebruik van lubiprostone: 1) een episode van niet-cardiale thoracale pijn, 2) een bilaterale klompvoet bij het kind van een patiënte die zwanger werd tijdens het gebruik van lubiprostone, maar o.w.v. haar zwangerschap uit de studie stapte en 3) het optreden van ischemische colitis. Er werden geen significante veranderingen waargenomen in laboratoriumanalyses, vitale parameters en klinisch onderzoek, net zomin als er sterfgevallen waren die toe te schrijven waren aan het gebruik van lubiprostone. CONCLUSIES Lubiprostone is een effectieve en voldoende veilige therapeutische optie voor de behandeling van constipatie. Het belangrijkste werkingsmechanisme is stimulatie van de chloorsecretie en daarmee ook de vochtsecretie in de darm. Er is echter nog aanvullend onderzoek nodig om de plaats van lubiprostone binnen het behandelingsschema van constipatie te bepalen en om meer specifieke informatie te krijgen over de te hanteren dosis en de effectiviteit en veiligheid van lubiprostone bij specifieke subgroepen binnen de bevolking. 2

2. Inleiding Constipatie is een aandoening die men kan omschrijven als een defecatieprobleem gekenmerkt door een moeilijke defecatie, weinig frequente defecaties of een combinatie van beiden. Constipatie kan onderverdeeld worden in primaire en secundaire constipatie, waarbij de primaire vorm verder kan opgesplitst worden in constipatie met normale transit, constipatie met trage transit en evacuatiestoornissen. (1,2,3) De meest frequente vorm van constipatie is constipatie met normale transit of functionele constipatie. Hierbij zijn symptomen aanwezig zoals harde stoelgang of moeilijke defecatie, maar is de transittijd van het colon normaal. De diagnose wordt gesteld op basis van de Rome III criteria: 25 % van de defecaties moeten gepaard gaan met minstens twee van volgende zes symptomen: overdreven moeten persen; harde of klonterige stoelgang; een gevoel van onvolledige evacuatie; een anorectaal obstructiegevoel; noodzaak tot manuele evacuatiemanoeuvres; minder dan drie defecaties per week. Verder is er zelden zachte stoelgang tenzij bij gebruik van laxativa en voldoet de patiënt niet aan de criteria voor prikkelbaar darmsyndroom met predominante constipatie (irritable bowel syndrome with constipation; IBS-C). De symptomen moeten aanwezig geweest zijn tijdens de voorbije drie maanden en minstens zes maanden geleden begonnen zijn. (1,2,3) Bij constipatie met trage transit is de transittijd van het colon verhoogd. Er zijn minder mass movements in de darmen en soms heeft de patiënt last van een opgeblazen gevoel of buikpijn. Deze vorm van constipatie zou een neuromusculaire aandoening zijn die verschillende oorzaken kan hebben, bijvoorbeeld een verminderd aantal cellen van Cajal of degeneratieve leiomyopathie. (3,4) Evacuatiestoornissen zijn een groep van zowel anatomische als functionele afwijkingen die leiden tot een bemoeilijkte evacuatie en daardoor tot constipatie. De meest voorkomende vorm is dyssynergie, waarbij de coördinatie van de bekkenbodemspieren tijdens de defecatie verstoord is. Voorbeelden van anatomische afwijkingen zijn rectocoele en rectale intussusceptie. (3,4) Wanneer constipatie het gevolg is van een andere aandoening of medicatie, spreekt men van secundaire constipatie. Verschillende soorten medicatie kunnen constipatie geven als bijwerking: antihypertensiva zoals clonidine en calciumantagonisten door een verminderde contractiliteit van de gladde spiercellen; anti-epileptica, antipsychotica en medicatie tegen de ziekte van Parkinson door hun anticholinerge en antidopaminerge effecten; antidepressiva, in 3

het bijzonder tricyclische antidepressiva; orale ijzersubstitutie; analgetica zoals opiaten en cannabinoïden; aluminium bevattende medicatie Naast medicatie kunnen ziekten die het zenuwstelsel aantasten aanleiding geven tot constipatie. Voorbeelden hiervan zijn diabetes mellitus, autonome neuropathie, de ziekte van Hirschsprung en multiple sclerose. (2,3,4,5) Constipatie kan ook voorkomen in het kader van IBS-C. Prikkelbaar darmsyndroom (IBS) is een functionele gastro-intestinale aandoening met als belangrijkste symptomen abdominale pijn of ongemak en een veranderd defecatiepatroon. IBS wordt verder onderverdeeld in vier groepen naargelang de manier waarop het defecatiepatroon is veranderd: 1) de vorm met predominante constipatie: IBS-C; 2) de vorm met predominantie van diarree: IBS-D (diarrhea); 3) de gemengde vorm: IBS-M (mixed); 4) de vorm waarbij het stoelgangpatroon onvoldoende afwijkend is om geclassificeerd te worden onder één van de vorige categorieën: IBS-U (unsubtyped). Het belangrijkste onderscheid tussen chronische constipatie en IBS-C is de terugkerende buikpijn of abdominaal ongemak. (1,6,7,8) Studies omtrent de prevalentie van constipatie komen tot sterk verschillende resultaten ten gevolge van verschillen in de methodologie en de gebruikte criteria. De prevalentie in Europa zou variëren tussen 5 % en 35 % met een gemiddelde van 17,1 % (9) en in Noord-Amerika tussen 1,9 % en 27,2 % met een gemiddelde van 14,8 % (10). Bepaalde risicofactoren geven een verhoogde kans op constipatie: vrouwelijk geslacht, lage socio-economische status en laag opleidingsniveau, psychologische factoren zoals angst en depressie, langdurig verblijf in zorgfaciliteiten, landelijk wonen, koud klimaat Ook ouderdom is een belangrijke risicofactor; de prevalentie bij bejaarden ligt duidelijk hoger dan deze bij jongere personen, met cijfers die variëren tussen 12,5 % en 31,9 % (10), maar die bij bepaalde subgroepen zelfs kunnen stijgen tot 81 % (9). De hogere prevalentie van constipatie bij ouderen is toe te schrijven aan leeftijdsgebonden factoren zoals een verminderde mobiliteit, meer medicatiegebruik, veranderde voedingsgewoonten en comorbiditeit, eerder dan dat het een fysiologisch gevolg van veroudering zou zijn. Constipatie is dus een aandoening die bij de gehele bevolking frequent voorkomt en waarvan de prevalentie nog verder wordt verhoogd door bepaalde risicofactoren, waarvan oudere leeftijd een zeer belangrijke is. (1,2,4,5,9,10,11,12) Bovendien heeft constipatie een belangrijke impact, zowel op de patiënt als op de maatschappij. Verschillende studies hebben aangetoond dat de levenskwaliteit kan dalen door 4

constipatie; er kunnen zowel lichamelijke als mentale problemen ontstaan en dit vooral bij oudere patiënten. Op economisch vlak brengt constipatie hoge kosten teweeg door onderzoek en behandeling en bovendien kan constipatie leiden tot een verlaagde productiviteit op het werk en meer absenteïsme. (2,4,10,12,13) Constipatie kan op verschillende manieren worden behandeld (zie verder). Bij de meeste patiënten wordt gestart met een conservatieve therapie die bestaat uit aanpassingen van de levensstijl en de toiletgewoonten. Wanneer hiermee onvoldoende resultaat wordt bekomen, kan worden overgeschakeld naar medicatie. Hier heeft men verschillende mogelijkheden ter beschikking: zwelmiddelen, stoelgangverzachters, osmotische laxativa, contactlaxativa, serotonerge agentia, prosecretoire agentia, µ-opioïd receptor antagonisten, probiotica en rectale laxatieven. Wanneer ook medicamenteuze therapie onvoldoende helpt of bij specifieke indicaties kan chirurgie aangewend worden. Bij dyssynergie wordt bij voorkeur behandeld met re-educatie van de bekkenbodem. (1,14,15) Ondanks de veelheid aan therapeutische mogelijkheden, is de effectiviteit en de tevredenheid bij de patiënten over hun behandeling laag. Dit kan verschillende oorzaken hebben: een slechte therapietrouw bij de patiënt, het niet efficiënt aanwenden van de behandelingsmogelijkheden door de arts of onvoldoende effectiviteit van de therapieën. (10,13) Daarom wordt nog steeds gezocht naar nieuwe, effectieve producten die gebruikt kunnen worden in de behandeling van constipatie. Eén van deze nieuwe producten is lubiprostone, een bicyclisch vetzuur afgeleid van prostaglandine E 1. (1,14,16) Momenteel wordt het in de Verenigde Staten gebruikt bij de behandeling van chronische idiopathische constipatie bij volwassenen en IBS-C bij volwassen vrouwen, maar dit is nog niet het geval in Europa. (5,6,15,16,17) Deze scriptie is een literatuurstudie over lubiprostone. Na een overzicht van de huidige therapeutische mogelijkheden bij constipatie, wordt uitgebreid ingegaan op lubiprostone met bespreking van het werkingsmechanisme, de effectiviteit, de veiligheid en de plaats van lubiprostone binnen de behandeling van constipatie. 5

3. Methodologie Voor het opzoeken van relevante literatuur werd gebruik gemaakt van de databanken PubMed en Web of Science. Deze databanken werden voor het laatst geraadpleegd op 15/03/2015. Er werd gebruik gemaakt van verschillende selectiecriteria voor de literatuur over lubiprostone en de literatuur over andere beschikbare behandelingsmogelijkheden. Voor beide gold als voorwaarde dat de patiënten gediagnosticeerd waren met chronische constipatie of IBS-C. Leeftijdsrestricties werden niet opgelegd. Voor informatie over het werkingsmechanisme van lubiprostone werden publicaties geselecteerd met fundamenteel onderzoek over dit werkingsmechanisme; dit betreft in vitro studies, studies bij proefdieren en studies bij gezonde vrijwilligers of patiënten. Voor informatie over de werkzaamheid en effectiviteit werden enkel randomized controlled trials (RCT s) geselecteerd met lubiprostone als experimentele interventie en placebo als controleinterventie, voor informatie over de veiligheid en bijwerkingen waren dat RCT s, prospectieve clinical trials zonder studiearm met placebo als controle-interventie en case reports. Er werd niet geselecteerd o.b.v. impactfactor of publicatiedatum (Tabel 1). Voor de andere behandelingsmogelijkheden werden artikels geïncludeerd met alle mogelijke behandelingen behalve lubiprostone als experimentele interventie en placebo als controleinterventie. Er werd gebruik gemaakt van RCT s, systematic reviews en reviews. Enkel artikels uit een tijdschrift met impactfactor hoger dan 1,5 werden gebruikt (Tabel 2). Tabel 1 Inclusiecriteria voor publicaties over lubiprostone - Patiënten: Gediagnosticeerd met chronische constipatie of IBS-C Geen leeftijdsrestricties - Interventies: Experimentele interventie: lubiprostone Controle-interventie: placebo of geen controle-interventie - Studies: i.v.m. werkingsmechanisme: fundamenteel onderzoek i.v.m. werkzaamheid en effectiviteit: RCT s i.v.m. bijwerkingen: RCT s, prospectieve clinical trials zonder placebo en case reports - Geen selectie o.b.v. impactfactor of publicatiedatum 6

Tabel 2 Inclusiecriteria voor publicaties over andere behandelingsmogelijkheden - Patiënten: Gediagnosticeerd met chronische constipatie of IBS-C Geen leeftijdsrestricties - Interventies: Experimentele interventie: alle therapeutische mogelijkheden bij chronische constipatie of IBS-C, behalve lubiprostone Controle-interventie: placebo - Studies: RCT s, systematic reviews en reviews - Impactfactor > 1,5 Volgende zoektermen werden gebruikt bij het opzoeken van literatuur: Voor lubiprostone: lubiprostone, Amitiza; constipation, chronic constipation, IBS, irritable bowel syndrome, IBS-C, irritable bowel syndrome with constipation, constipationpredominant irritable bowel syndrome; mechanism of action, effect, pathway, treatment efficacy, efficacy, effectiveness, patients, clinical trial, randomized controlled trial, safety, adverse effects. Voor andere behandelingsmogelijkheden: constipation, chronic constipation; IBS, irritable bowel syndrome, IBS-C, irritable bowel syndrome with constipation, constipationpredominant irritable bowel syndrome; treatment, new treatment options, management, guidelines; laxatives, bulk laxatives (= laxatives), liquid paraffin, osmotic laxatives, stimulant laxatives, prucalopride, velusetrag, linaclotide; treatment efficacy, efficacy, effectiveness, patients, randomized clinical trial, safety, adverse effects. Verdere selectie bij de artikels die werden gevonden met deze zoektermen gebeurde eerst op basis van inhoud door de titel en het abstract te lezen. Voor lubiprostone werd gezocht naar artikels over werkingsmechanisme, werkzaamheid, effectiviteit en veiligheid, voor de andere behandelingsmogelijkheden werd gezocht naar artikels over werkzaamheid, effectiviteit en veiligheid. Daarna werd gecontroleerd of alle selectiecriteria vervuld waren. Op deze manier werden 49 artikels geselecteerd: 30 artikels over lubiprostone (Figuur 1) en 19 artikels over andere behandelingsmogelijkheden bij constipatie of IBS-C. 7

Artikels die werden gevonden bij het opzoeken van literatuur (n = 305) Artikels die niet werden geselecteerd o.b.v. titel en abstract (n = 262) Artikels die werden geselecteerd voor verdere evaluatie (n = 43) Niet-geïncludeerde artikels (n = 13), reden: Werkingsmechanisme (n = 7) Geïncludeerde studies (n = 30) Werkingsmechanisme = 19 Werkzaamheid, effectiviteit en veiligheid = 11 Editorial als publicatietype = 1 Meeting abstract als publicatietype = 6 Werkzaamheid, effectiviteit en bijwerkingen (n = 6) Meeting abstract als publicatietype = 6 Figuur 1 Flowdiagram van de selectie van artikels over lubiprostone. 8

4. Resultaten 4.1. Overzicht van de beschikbare behandelingsmogelijkheden De behandeling van constipatie kan op verschillende manieren aangepakt worden. In de meeste gevallen wordt gestart met aanpassingen in de levensstijl en de toiletgewoonten. Wanneer deze conservatieve aanpak faalt, kan worden overgeschakeld op medicamenteuze therapie. Verschillende soorten medicatie worden aangewend bij de behandeling van constipatie. Wanneer ook met medicatie onvoldoende resultaat wordt bekomen of wanneer men te maken heeft met specifieke indicaties, kunnen chirurgische technieken aangewend worden ter behandeling van constipatie en de samengaande symptomen. In het geval men te maken heeft met dyssynerge defecatie, is re-educatie van de bekkenbodem de voorkeurstherapie. (1,14,15) 4.1.1. Aanpassing van levensstijl en toiletgewoonten De behandeling van constipatie wordt vaak gestart met veranderingen in de levensstijl. Een toename van de fysieke activiteit en een verhoogde vocht- en vezelinname worden aangeraden, naast veranderingen in de toiletgewoonten. Hieronder verstaat men dat de patiënt zijn defecatie niet mag uitstellen en moet proberen om elke dag op het zelfde tijdstip te defeceren, bij voorkeur s ochtends na het opstaan of na een maaltijd omdat de motorische activiteit van het colon dan toeneemt via de gastrocolische reflex. Ook een schone, comfortabele toiletomgeving is van belang. (1,2,4,15) Wetenschappelijke evidentie voor deze aanpak is echter schaars. Wat betreft de toename van de fysieke activiteit zijn tot nog toe geen studies uitgevoerd die konden bewijzen dat fysieke activiteit aanleiding geeft tot een verbetering van constipatie. (1,2,4,15) Wel is aangetoond dat constipatie vaker voorkomt bij personen met een sedentaire levensstijl (4,15) en dat fysieke activiteit de transittijd kan versnellen (15). Anderzijds zou fysieke activiteit een verbetering geven van de levenskwaliteit bij patiënten met constipatie. (1) Ook in het geval van patiënten met IBS-C geeft deze aanpak geen verbetering van de stoelgangfrequentie, maar wel een verbeterde levenskwaliteit. (1) 9

Ook het positief effect van een verhoogde vochtinname op constipatie werd nog niet aangetoond d.m.v. RCT s, behalve voor gedehydrateerde patiënten. Wel werd aangetoond dat een verhoogde vochtinname bij gezonde personen enkel de mictiefrequentie verhoogde maar niet de stoelgangfrequentie. (2,4,15) Met betrekking tot veranderde stoelgangsgewoonten is eveneens onvoldoende wetenschappelijk bewijs voorhanden. (2,15) Voor een verhoogde vezelinname zijn wel positieve effecten aangetoond: meer vezels verkorten de transittijd, verhogen het gewicht van de stoelgang en geven een betere consistentie van de stoelgang door meer vochtretentie in de stoelgang, terwijl onvoldoende vezels aanleiding geven tot constipatie. (1,4) Dit geldt echter enkel voor patiënten zonder onderliggende motiliteitsstoornis; verhoogde vezelinname bij patiënten met evacuatiestoornissen of constipatie met trage transit geeft geen goede resultaten. (4) Het resultaat van een verhoogde vezelinname is grotendeels gebaseerd op studies met vezelsupplementen of zwelmiddelen, maar ook studies met meer vezelrijke voeding in het dieet zijn voorhanden. Ondanks het feit dat verschillende studies tot de conclusie kwamen dat een verhoogde vezelinname een positief effect heeft op constipatie, wordt de klinische relevantie van deze resultaten in vraag gesteld (zie verder bij zwelmiddelen). 4.1.2. Medicamenteuze therapie 4.1.2.1. Zwelmiddelen Zwelmiddelen bestaan uit vezels en leiden net zoals voedingsvezels tot een verhoogde vochtretentie in de stoelgang met daardoor een toename van het gewicht van de stoelgang, een betere consistentie van de stoelgang en een verkorting van de transittijd. Belangrijk is dat de patiënt voldoende water inneemt tijdens het gebruik van zwelmiddelen om het gewicht van de stoelgang te laten toenemen. Het effect van zwelmiddelen komt naar voor vanaf 12 tot 72 uur na de start van het gebruik. (1,15) Er bestaan twee types vezels: oplosbare vezels zoals zemelen en niet-oplosbare vezels zoals pectine. De oplosbare vezels worden volledig gefermenteerd in het colon, waarbij korte vetzuren en gassen ontstaan met als mogelijk gevolg een opgeblazen gevoel als bijwerking. De enige uitzondering hierop is psyllium, dat slechts gedeeltelijk wordt gefermenteerd. (15) Wetenschappelijke studies m.b.t. zwelmiddelen komen niet tot eenduidige resultaten. Hier wordt het voorbeeld van psyllium gegeven: enkele studies toonden een verkorting van de 10

transittijd, een toename van de stoelgangfrequentie, een verhoogd gewicht van de stoelgang en een betere stoelgangconsistentie aan onder psyllium (1,15); een andere studie concludeerde dat psyllium niet beter was dan placebo (15). Algemeen kan worden gesteld dat voor oplosbare vezels de meeste studies komen tot een positief resultaat op constipatie, maar dat de klinische relevantie in vraag wordt gesteld op basis van het design van de studies. (1,15,18) Voor niet-oplosbare vezels concluderen de meeste studies dat er geen significante effecten zijn op constipatie. (15,18) Ondanks de beperkte evidentie worden zwelmiddelen toch aanbevolen in de eerstelijnsbehandeling van constipatie. (1,15) Voor de behandeling van IBS-C wordt eveneens geconcludeerd dat oplosbare vezels wel effectief zijn en niet-oplosbare vezels niet. Vezels geven hier een verbetering van de stoelgangfrequentie, maar het is onduidelijk of er ook een verbetering is van andere symptomen zoals pijn. Omwille van bijwerkingen zoals een opgeblazen gevoel of pijn, wordt bij IBS-C aanbevolen om te starten met een lage dosis zwelmiddelen en deze daarna op te drijven, in het bijzonder bij patiënten met een dieet arm aan vezels en patiënten met een uitgesproken opgeblazen gevoel. (7) 4.1.2.2. Stoelgangverzachters Stoelgangverzachters zijn geneesmiddelen die zorgen voor de vorming van een emulsie van faeces met lipiden en water en die zo de stoelgang verzachten. (1,15) De meest gebruikte geneesmiddelen uit deze klasse zijn docusaat en vloeibare paraffine. Docusaat is een anionisch detergent dat wateroplosbare en vetoplosbare bestanddelen mengt en zo de stoelgang verzacht. Het kan zowel oraal als rectaal toegediend worden. (15) Wetenschappelijke studies over docusaat komen tot tegenstrijdige resultaten: sommige studies tonen een significante verbetering aan bij constipatie, andere studies komen niet tot betere resultaten in vergelijking met placebo. (1,15) Vloeibare paraffine werkt door een verminderde absorptie van water en elektrolyten, wordt enkel oraal toegediend en begint te werken 6 tot 12 uur na toediening. Mogelijke bijwerkingen zijn lipoïd-pneumonie bij aspiratie en beschadiging van de mucosa met malabsorptie van vetoplosbare vitamines bij langdurig gebruik. Er werden nog geen RCT s uitgevoerd omtrent vloeibare paraffine. (15) 11

4.1.2.3. Osmotische laxativa Osmotische laxatieven bestaan uit slecht tot niet-absorbeerbare bestanddelen die een osmotische gradiënt creëren en zo water aantrekken in de darm. Verschillende types osmotische laxativa zijn 1) de niet-absorbeerbare suikers (o.a. lactulose), 2) polyethyleenglycol (PEG) of macrogol en 3) magnesiumhydroxide en magnesiumzouten. (1,2,15) Niet-oplosbare suikers en PEG zijn werkzaam na 24 tot 48 uur, magnesiumhydroxide en -zouten na 6 tot 8 uur. (15) Studies hebben aangetoond dat lactulose de stoelgangfrequentie doet stijgen. (1,15,18) Er wordt echter gesteld dat deze studies gebiased zouden kunnen zijn omwille van hun design. (15,18) Mogelijke bijwerkingen van lactulose zijn een opgeblazen gevoel, nausea en buikkrampen. (15) Ook voor PEG is door RCT s bewezen dat het de stoelgangfrequentie doet toenemen en de stoelgangconsistentie verbetert. Bovendien geeft het gebruik van PEG aanleiding tot minder constipatiegeassocieerde symptomen. (1,15,18) Bijwerkingen zoals buikkrampen, flatulentie of nausea kunnen voorkomen, maar zijn zeldzaam. (15) Studies omtrent magnesiumhydroxide en magnesiumzouten zijn schaars. Eén studie vergeleek magnesiumhydroxide met zwelmiddelen en toonde een hogere stoelgangfrequentie aan bij het gebruik van magnesiumhydroxide, maar de studie zou gebiased zijn. (15) Magnesiumbevattende preparaten worden daarom minder sterk aanbevolen in de behandeling van constipatie. (2,15) Bij patiënten met nierinsufficiëntie worden deze preparaten afgeraden wegens risico op hypermagnesemie. (1,15) Een meta-analyse uit 2010 analyseerde de werking van de verschillende osmotische laxatieven in vergelijking met placebo en concludeerde dat de osmotische laxativa significant beter zijn dan placebo met een number needed to treat (NNT) van 3. (11) Voor de behandeling van IBS-C hebben RCT s de effectiviteit van osmotische laxativa nog niet bewezen. Toch wordt hun gebruik aanbevolen voor de behandeling van de samengaande constipatie. Lactulose en sorbitol geven echter vaak aanleiding tot krampen of een opgeblazen gevoel bij IBS-patiënten. (7) 12

4.1.2.4. Contactlaxativa Contactlaxativa werken in op twee manieren: enerzijds stimuleren ze de motiliteit van het colon, anderzijds verhogen ze de secreties en verlagen ze de absorptie van water en elektrolyten. (15) De meest gebruikte contactlaxativa zijn senna, cascara, bisacodyl en sodium picosulfaat (SPS). De actieve bestanddelen van senna en cascara zijn anthraquinone glycosiden; bisacodyl en SPS zijn prodrugs die in de darmen worden omgezet tot hetzelfde actieve product, nl. bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-2-methaan. (1) Contactlaxativa hebben effect vanaf 6 tot 12 uur na de toediening. (15) Twee RCT s hebben aangetoond dat SPS en bisacodyl de defecatiefrequentie verhogen, de stoelgangconsistentie verbeteren en andere symptomen van constipatie doen afnemen, met een NNT van 3. (11,15) Naar senna en cascara is onvoldoende onderzoek verricht om hun effectiviteit te bewijzen. Mogelijke bijwerkingen van contactlaxativa zijn buikkrampen en diarree, bij sommige producten hepatotoxiciteit en bij anthraquinone derivaten melanosis van het colon. (7,15,18) Hun gebruik wordt afgeraden bij patiënten met verdenking op intestinale obstructie. (2) Contactlaxativa worden voornamelijk aanbevolen voor incidenteel gebruik. (1) 4.1.2.5. Serotonerge prokinetische agentia Serotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) speelt een belangrijke rol in de regulatie van de intestinale motiliteit, sensitiviteit en secretie. (6,15,16) In het gastro-intestinaal stelsel bindt serotonine voornamelijk op 5-HT3- en 5-HT4-receptoren. Binding op deze receptoren geeft excitatoire effecten, o.a. een verhoogde secretie en peristaltiek en werkt zo laxatie in de hand. (14,15) Serotoninereceptoren komen ook voor buiten het gastro-intestinaal stelsel en kunnen op die manier bijwerkingen veroorzaken, voornamelijk cardiale bijwerkingen. Om deze reden werden de 5-HT4-receptoragonisten cisapride en tegaserod van de markt gehaald: cisapride wegens de mogelijkheid van ernstige hartritmestoornissen en tegaserod wegens een verhoogd risico op cardiovasculaire events zoals angor pectoris, myocardinfarct of cerebrovasculaire accidenten. Enkel tegaserod mag nog gebruikt worden bij specifieke indicaties en onder strikte controle. (1,14,15) 13

De prokinetische effecten van serotonine komen voornamelijk tot stand door binding op de 5- HT4-receptoren. (1,15) Om bijwerkingen te vermijden moeten de serotonerge agentia zo selectief mogelijk zijn voor deze receptoren. Selectieve 5-HT4-receptoragonisten die in aanmerking komen zijn prucalopride, velusetrag en naronapride. Prucalopride is het best onderzochte serotonerge agens. Studies toonden aan dat prucalopride effectief is in de behandeling van constipatie (5,11,13,16,19) met een NNT van 6 (11). Het geeft een verbetering van defecatiefrequentie, stoelgangconsistentie en symptomen van constipatie. (5,13,15,19) De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, nausea, diarree en buikpijn, meestal enkel optredend in de eerste 24 uur van de behandeling. Prucalopride geeft geen verhoogd risico op cardiovasculaire events. (1,5,11,13,19) Ook velusetrag en naronapride blijken effectief te zijn en een verbeterde defecatiefrequentie en stoelgangconsistentie te geven. De veiligheid lijkt ook goed te zijn, maar omwille van het geringer aantal studies in vergelijking met prucalopride kunnen hierover nog geen definitieve conclusies getrokken worden. (6,13,14,16) 4.1.2.6. Prosecretoire agentia In de groep van prosecretoire agentia bevinden zich lubiprostone en linaclotide. Beide stoffen werken in door de intestinale chloorsecretie te verhogen, wat gevolgd wordt secretie van water in het lumen. (14,16) De literatuurstudie van lubiprostone vorm het doel van deze scriptie en de resultaten worden na deze sectie in extenso beschreven. Linaclotide is een guanylaatcyclase C(GC-C)-receptoragonist die de intestinale chloride- en watersecretie doet stijgen door een verhoogde productie van cyclisch guanosine monofosfaat (cgmp). (1,12,14) Binding van linaclotide activeert de GC-C-receptor; hierdoor wordt membranair guanylaatcyclase geactiveerd, wat op zijn beurt leidt tot een stijging van het intracellulaire cgmp, fosforylatie van een cgmp-dependent proteïne kinase II en fosforylatie en activatie van het cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-kanaal. Dit resulteert in een verhoogde chloride- en watersecretie naar het lumen en zo een versnelling van de transit. (12,16) Linaclotide geeft ook een verhoogde chloorsecretie op kanaalonafhankelijke manieren, een verhoogde bicarbonaatsecretie en een verminderde natriumabsorptie. (1,6,14,16) 14

Dierenstudies toonden naast een versterkte motiliteit ook sensorische effecten aan: linaclotide zou een visceraal analgetisch effect hebben wat interessant zou zijn in de behandeling van IBS-C. Er is echter nog onvoldoende bewijs en kennis over dit effect en verder onderzoek is nodig. (4,12) Klinische studies naar effectiviteit toonden aan dat linaclotide zorgt voor een snellere transit, minder last van een opgeblazen gevoel, een betere stoelgangconsistentie, minder buikpijn en minder inspanning bij defecatie. (1,4,6,11,12,14) De meest voorkomende bijwerking is diarree. (4,11,12,15) Andere bijwerkingen die voorkwamen, zijn flatulentie, buikpijn en nausea, maar deze kwamen niet significant meer voor dan bij placebo. (12) 4.1.2.7. µ-opioïd-receptorantagonisten Alvimopan en methylnaltrexone zijn µ-opioïd-receptorantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van opioïd-geïnduceerde constipatie. Ze kunnen niet door de bloedhersenbarrière waardoor ze enkel perifeer werken en het analgetisch effect van de opioïden niet verstoren. (2,4,5,6,15) Studies hebben hun effect bij de behandeling van opioïd-geïnduceerde constipatie aangetoond, waardoor ze worden aanbevolen voor deze indicatie. (2,4,5,6,15) Voor de behandeling van chronische idiopathische constipatie en IBS-C komen de meeste studies echter tot de conclusie dat alvimopan en methylnaltrexone geen effect hebben (2,15); enkele studies toonden wel een effect aan (6). Verder onderzoek is dus nodig om te bepalen of de µ- opioïd receptor antagonisten bruikbaar zijn in de behandeling van niet-opioïd-geïnduceerde constipatie. Een bijkomend voordeel van deze medicatie is dat ze ook effectief is tegen andere bijwerkingen ten gevolge van opioïden, zoals nausea en braken, urineretentie, pruritus en postoperatieve ileus. (4) 4.1.2.8. Probiotica Probiotica zijn levende micro-organismen die een gezondheidsvoordeel geven voor de patiënt wanneer ze in voldoende hoge hoeveelheden worden toegediend. (20) De werking van 15

probiotica berust op verschillende mechanismen. Als eerste geven ze aanleiding tot een verandering van de intestinale microflora; studies hebben aangewezen dat de microflora van personen met chronische constipatie verschilt van deze van gezonde personen, waardoor deze verandering van de microflora kan bijdragen tot de behandeling van constipatie. Ten tweede verkorten probiotica de transittijd van het colon. Ten derde verlagen probiotica de intraluminale ph van het colon door productie van korte vetzuren; deze ph-daling stimuleert de peristaltiek van het colon en geeft op die manier ook een verkorting van de transittijd. (20) De hoofdconclusie van een systematic review uit 2010 (20) is dat er onvoldoende bewijs is geleverd door RCT s om het effect van probiotica volledig te staven. Studies toonden wel een verhoogde defecatiefrequentie en verbeterde stoelgangconsistentie aan, maar de klinische relevantie is onduidelijk omwille van het klein aantal patiënten in sommige studies en methodologische bezwaren. (20) Bij de behandeling van chronische constipatie wordt aanbevolen om probiotica enkel te gebruiken in combinatie met andere medicatie. (15) De veiligheid van probiotica is daarentegen wel zeer goed: in de studies die werden geïncludeerd in de systematic review van 2010 werden geen bijwerkingen vastgesteld. Er is echter wel bezorgdheid over de veiligheid bij hoog-risicopopulaties: bijwerkingen kwamen het vaakst voor bij patiënten met immuunsuppressie of bij patiënten met levensbedreigende ziekten op de intensieve zorgen. (20) Bij de behandeling van IBS worden probiotica voornamelijk voorgeschreven bij een opgeblazen gevoel, buikpijn en flatulentie. (6,15) Bijdragende mechanismen zijn hier verhoogde productie van anti-inflammatoire cytokines, veranderingen in het fermentatieproces en de gasproductie in de darmen, inactivatie van de galzuren en een verandering in de motiliteit. (6,7) 4.1.2.9. Rectale laxativa Onder rectale laxatieven verstaat men zowel suppositoria als enemata. Beide vormen worden gewoonlijk enkel gebruikt voor de behandeling van acute constipatie of voor het ledigen van het rectum bij patiënten met fecale impactie of bij bedlegerige patiënten. (1,15) Suppositoria werken door de stoelgang zachter te maken en de darmmotiliteit te stimuleren. (1,15) Het werkingsmechanisme van enemata is niet volledig duidelijk; mogelijk zouden grote vloeistofvolumes mass movements in het colon stimuleren. (15) 16

Zoals eerder vermeld worden rectale laxativa voornamelijk gebruikt voor acute behandeling van constipatie. Er werden nog geen RCT s verricht die het chronisch gebruik van suppositoria of enemata bestudeerden. (15) Wel wordt aangenomen dat het gebruik van glycerine suppositoria op lange termijn veilig is. (1) Een belangrijke complicatie van enemata met fosfaat is het ontstaan van hyperfosfatemie: wanneer deze enemata te lang aanwezig blijven in het rectum, treedt absorptie op van de vloeistof en de daarin opgeloste stoffen. Het risico op hyperfosfatemie is dus niet afhankelijk van de dosis maar van de retentie van het product. (4,15) Zeepsopenemata kunnen aanleiding geven tot beschadiging van de rectale mucosa; leidingwaterenemata zijn het veiligst. (4) 4.1.3. Chirurgische technieken Chirurgische technieken kunnen gebruikt worden bij constipatie die onvoldoende reageert op medische therapie, zowel in geval van constipatie met trage transit als van evacuatiestoornissen. (1,4,15) Bij constipatie met trage transit is de meest gebruikte methode een subtotale colectomie met ileorectale anastomose. (1,4) Segmentale colectomie geeft zeer vaak teleurstellende resultaten. (4) Studies toonden aan dat deze behandeling op korte termijn effectief was in het verlichten van de symptomen van constipatie, maar dat functionele resultaten op lange termijn slecht zijn. Bovendien geeft chirurgie vaak geen verbetering van buikpijn of een opgeblazen gevoel. (1) Mogelijke bijwerkingen zijn obstructie van de dunne darm, chronische diarree, fecale incontinentie en buikpijn. (4,15) In geval van evacuatiestoornissen is chirurgie geïndiceerd bij herstelbare anatomische afwijkingen, ernstige symptomen, symptomen die de levenskwaliteit negatief beïnvloeden en bij concomitante pathologie. (14,15) Belangrijk is dat dyssynerge defecatie eerst wordt uitgesloten aangezien chirurgie hierbij niet tot gunstige resultaten leidt. (4) 4.1.4. Re-educatie van de bekkenbodem De belangrijkste indicatie voor re-educatietherapie is bekkenbodemdyssynergie die aanleiding geeft tot functioneel geobstrueerde defecatie. Het kan ook aangewend worden bij sommige 17

organische aandoeningen zoals rectocoele, recto-anale intussusceptie, prolaps van de rectale mucosa e.a. (15) Bij geïsoleerde constipatie met trage transit is deze aanpak niet effectief. (14) Er zijn verschillende vormen van bekkenbodemre-educatie mogelijk: elektrostimulatie, kinesitherapie, biofeedback, volumetrische rehabilitatie en combinaties hiervan. (15) Het uiteindelijk doel is om de dyssynergie tussen de abdominale, rectale en anale spieren te corrigeren en de rectale sensitiviteit te verbeteren. (1,4,14,15) Bij biofeedback wordt de patiënten aangeleerd hoe ze de abdominale spieren moeten gebruiken om de abdominale druk te verhogen en tegelijk de bekkenbodemspieren te relaxeren. De activiteit van de bekkenbodemspieren wordt geregistreerd d.m.v. elektromyografie of anale druksensoren en wordt omgezet in een visueel of auditief signaal. Op die manier krijgt de patiënt onmiddellijk feedback en wordt hij geconditioneerd om zijn spieren correct te contraheren of relaxeren. (4,14,15) Om de rectale sensitiviteit te verhogen kunnen zowel biofeedback als volumetrische rehabilitatie gebruikt worden. Bij volumetrische rehabilitatie wordt rectaal een opblaasbare ballon of een waterenema ingebracht met steeds afnemend volume en wordt tegelijk de spieractiviteit geregistreerd. Op die manier ontstaat bij de patiënt een rectaal volheidsgevoel en defecatiedrang. (4,15) Studies toonden aan dat biofeedback significant beter is dan placebo, schijnbiofeedback, laxatieven en diazepam (4,14) en dat de effecten aanhouden tot twee jaar na de therapie (14), met een NNT van 1,5 tot 2,5 (1). De resultaten bij kinderen en ouderen zijn echter minder goed dan bij volwassenen. (14) De manier waarop de feedback werd gegeven had geen invloed op het resultaat van de therapie. (14) Een belangrijk voordeel van bekkenbodemre-educatie is dat er geen bijwerkingen zijn. (15) Een nadeel van biofeedback is dat het concentratie en cognitieve verwerking vraagt en de patiënt fysiek en mentaal voldoende sterk moet zijn. Dit verklaart waarom de effectiviteit bij jonge kinderen en ouderen soms lager is en biofeedback niet altijd bruikbaar is in deze leeftijdsgroepen. (4,14) 18

4.2. Lubiprostone 4.2.1. Werkingsmechanisme Over het werkingsmechanisme van lubiprostone is de afgelopen jaren veel kennis verworven, voornamelijk uit studies op weefsels en dieren. Het onderzoek is echter nog lang niet afgelopen dus men mag verwachten dat hierover in de komende jaren nog nieuwe studies zullen verschijnen. Hieronder volgt een synthese van het tot nu toe gevoerde onderzoek, waarvan een gedetailleerd overzicht met de belangrijkste bevindingen per publicatie wordt gegeven in tabel 3. Het meest bestudeerde effect van lubiprostone is een verhoging van de chloorsecretie in de darm, welke gepaard gaat met een verhoogde passieve natrium- en watersecretie, hetgeen zou bijdragen tot het effect bij constipatie. (21,22,23,24,25,26,27,28,29,30) Het mechanisme van chloorsecretie in de darm wordt weergegeven in figuur 2. De chloorsecretie wordt gemeten a.d.h.v. de I sc, een stroom die dient als maat voor het transepitheliaal chloortransport. Toediening van lubiprostone gaf aanleiding tot een significante stijging van deze stroom, m.a.w. een verhoogde chloorsecretie. (21,23,24,26,29,30) Verder werd aangetoond dat de I sc - stijging werd geïnhibeerd door een daling van de chloorconcentratie in de omringende oplossing, door blokkade van de basolaterale Na + /K + /2Cl - -cotransporter en kaliumkanalen en door toevoeging van de niet-specifieke chloorkanaalblokkers NPPB (5-nitro-2-2(- phenylpropylamino) benzoic acid), glibenclamide en DPC (diphenylcarboxylic acid). Ook deze bevindingen wijzen erop dat lubiprostone de chloorsecretie activeert. (23,24,26,29) Figuur 2 Model van chloortransport in de intestinale epitheelcel Cl - komt de cel binnen vanuit het bloed via de Na + /K + /2Cl - -cotransporter in het basolateraal membraan. In het apicaal membraan zijn zowel ClC-2- als CFTRkanalen aanwezig langs waar Cl - de cel opnieuw kan verlaten en zo in het darmlumen terechtkomt. Figuur overgenomen van Cuppoletti et al. (21). 19

Tabel 3 Overzicht van de belangrijkste bevindingen over het werkingsmechanisme van lubiprostone per publicatie Auteurs Cuppoletti J, Malinowska DH, Tewari KP, Li QJ, Sherry AM et al. (21) Camilleri M, Bharucha AE, Ueno R, Burton D, Thomforde GM et al. (31) Bassil AK, Borman RA, Jarvie EM, McArthur-Wilson RJ, Thangiah R et al. (32) Publicatiejaar Type cellen of weefsel Belangrijkste bevindingen 2004 T84-cellen (1) - Lubiprostone verhoogt de I (2) sc bij T84-cellen. - Lubiprostone verhoogt de I sc t.h.v. het apicale membraan maar heeft weinig effect t.h.v. het basolaterale membraan. - Lubiprostone heeft een eerste orde kinetiek. HEK-293-cellen (3) - Lubiprostone geeft een volledige activatie van ClC-2-kanalen. - De activiteit van lubiprostone wordt niet geïnhibeerd door mpki (4), dus is niet gemedieerd door PKA (5). - Lubiprostone heeft een eerste orde kinetiek. - Lubiprostone heeft geen effect op CFTR-kanalen. 2006 Gezonde personen - Lubiprostone vertraagt de maaglediging, maar versnelt de transit in de dunne en (in vivo) dikke darm. - Lubiprostone verhoogt het maagvolume in nuchtere toestand, maar niet postprandiaal. - Lubiprostone verlaagt het volheidsgevoel na de maaltijd, maar heeft geen effect op andere postprandiale symptomen. - Bijwerkingen van lubiprostone zijn nausea, diarree, slappe stoelgang en abnormale 2008 Voormaagpreparaten van ratten Colonpreparaten van ratten Maagpreparaten van mensen Colonpreparaten van mensen darmgeluiden. - Lubiprostone induceert een concentratie-afhankelijke contractie van de longitudinale en circulaire spieren door activatie van EP 1 -receptoren. Deze contracties zijn meer uitgesproken t.h.v. de longitudinale dan t.h.v. de circulaire spieren. - Lubiprostone veroorzaakt contractie van de longitudinale spieren, mogelijk door activatie van EP 1 -receptoren. - Lubiprostone inhibeert EFS (6) -geïnduceerde contracties van de circulaire spieren, mogelijk door activatie van EP 4 -receptoren, via een neuronaal mechanisme. - Lubiprostone induceert een concentratie-afhankelijke contractie van de longitudinale spieren door activatie van EP 1 -receptoren. - Lubiprostone versterkt EFS-geïnduceerde contracties van de longitudinale spieren, mogelijk door stimulatie van EP 1 -, EP 3 - en EP 4 -receptoren. - Lubiprostone inhibeert EFS-geïnduceerde contracties van de circulaire spieren, mogelijk door activatie van EP 4 -receptoren, via een neuronaal mechanisme. 20

Bao HF, Liu L, Self J, Duke BJ, Ueno R et al. (22) Sweetser S, Busciglio IA, Camilleri M, Bharucha AE, Szarka LA et al. (33) Fei G, Wang YZ, Liu S, Hu HZ, Wang GD et al. (23) 2008 A6-epitheelcellen (7) - Lubiprostone verhoogt significant de amiloride-insensitieve transepitheliale stroom en spanning in A6-cellen. - Lubiprostone activeert zowel ClC-2- als CFTR-kanalen in A6-cellen. - Bij depolarisatie verlaagt de activiteit van ClC-2-kanalen en verhoogt de activiteit van CFTR-kanalen. - Bij ClC-2-kanalen is het uitwaarts chloortransport groter, bij CFTR-kanalen is het inwaarts chloortransport groter. - Voor de activatie van CFTR-kanalen zijn veel hogere dosissen lubiprostone nodig dan voor de activatie van ClC-2-kanalen. - Het ClC-2-kanaal is een dimeer waarbij beide onderdelen zorgen voor chloortransport en dit onafhankelijk van elkaar. - Zowel het ClC-2- als CFTR- kanaal hebben de grootste permeabiliteit voor Cl -. - Iodide (I - ) en thiocyanaat (SCN - ) zijn ClC-2-kanaal inhibitoren. HEK-293-cellen - Lubiprostone activeert ClC-2-kanalen. 2009 Gezonde personen (in vivo) 2009 Ileus- en colon afkomstig van cavia s - Lubiprostone heeft geen invloed op de colontonus in nuchtere toestand of op de compliantie van het colon. - Lubiprostone verlaagt de colontonus in de eerste 30min postprandiaal significant, meer uitgesproken bij vrouwen dan bij mannen. - Lubiprostone heeft geen invloed op het aantal contracties in het colon en de amplitude ervan, zowel nuchter als postprandiaal. - Lubiprostone heeft geen significant effect op de pijngrens of op beoordeling van pijn of gassensatie. - Lubiprostone verhoogt de I sc op een concentratie-afhankelijke manier, zowel bij toediening aan de mucosale als aan de serosale zijde. - Het effect van lubiprostone wordt geïnhibeerd door een daling van de chloorconcentratie in de omringende oplossing, bumetanide, NPPB en glibenclamide. (8) - DIDS en CFTR(inh)-172 beïnvloeden het effect van lubiprostone niet. (9) - Het effect van lubiprostone wordt niet gemedieerd door stimulatie van submucosale secretomotore neuronen en vrijstelling van excitatoire neurotransmitters. - Lubiprostone werkt in op dezelfde kanalen als VIP (10), nl. ClC-2-kanalen. - Lubiprostone heeft geen invloed op de central pattern generator in het enterisch zenuwstelsel die zorgt voor repetitieve cycli van I sc -stijging, maar verhoogt wel de basale I sc waarop deze cycli worden gesuperponeerd. - Lubiprostone werkt niet via stimulatie van prostaglandinereceptoren. 21

Bijvelds MJ, Bot AG, Escher JC, De Jonge HR (24) Mizumori M, Akiba Y, Kaunitz JD (25) Ao M, Venkatasubramanian J, Boonkaewwan C, Ganesan N, Syed A et al. (26) 2009 T84-colonocyten - Lubiprostone induceert een dosisafhankelijke stijging van I sc bij T84-cellen. - Het effect van lubiprostone wordt geïnhibeerd door bumetanide. - Lubiprostone activeert het CFTR-kanaal en niet het ClC-2-kanaal. - De activiteit van lubiprostone is afhankelijk van PKA. - Het effect van lubiprostone wordt gemedieerd via EP 4 -prostaglandine receptoren. - Lubiprostone geeft een stijging van het intracellulaire camp. Intestinaal epitheel van wild-type muizen Intestinaal epitheel van muizen met mucoviscidose (11) Intestinaal epitheel van mucoviscidosepatiënten en een controlepopulatie 2009 Duodenum van ratten (in vivo) - Lubiprostone induceert een dosisafhankelijke stijging van I sc in muisileum. - Lubiprostone activeert het CFTR-kanaal en niet het ClC-2-kanaal. - Het effect van lubiprostone wordt gemedieerd via EP 4 -prostaglandine receptoren. - Lubiprostone induceert geen chloorsecretie in het ileum van muizen met mucoviscidose, dus lubiprostone activeert het CFTR-kanaal. - Carbachol (12) induceert een korte, transiënte respons van chloorsecretie die niet wordt geïnhibeerd door CdCl (13) 2. - Lubiprostone verhoogt de I sc bij de controlepopulatie. - Lubiprostone heeft geen effect bij mucoviscidosepatiënten, dus het activeert het CFTR-kanaal. - Het effect van lubiprostone wordt gemedieerd via EP 4 -prostaglandinereceptoren. - Lage concentraties lubiprostone verhogen de chloor- en watersecretie; hoge concentraties stimuleren de bicarbonaatsecretie op een dosisafhankelijke manier. - De chloorsecretie door lage concentraties lubiprostone zou CFTR-onafhankelijk zijn; de bicarbonaatsecretie door hoge concentraties lubiprostone zou wel deels afhankelijk zijn van het CFTR-kanaal. - De bicarbonaatsecretie door lubiprostone zou het gevolg zijn van rechtstreekse stimulatie van EP 4 -receptoren en niet van COX-stimulatie (14). 2011 T84-cellen - Lubiprostone stimuleert het chloortransport in T84-cellen. - Lubiprostone induceert een dosisafhankelijke stijging van de I sc, zowel bij toediening aan de apicale als aan de basolaterale zijde. - De activiteit van lubiprostone wordt geïnhibeerd door CFTR(inh)-172, maar niet door CdCl 2, wat erop wijst dat lubiprostone het CFTR-kanaal activeert en niet het ClC-2-kanaal. - De activiteit van lubiprostone wordt geïnhibeerd door bumetanide. - Hoge en lage concentraties lubiprostone stimuleren de chloorsecretie via dezelfde pathways. - Lubiprostone stimuleert de chloorsecretie door in te werken op de apicale chloorgeleiding. 22