CENTRALE SENSITISATIE 2 de Algologisch Lentesymposium 24 Mei 2014! Ann Dierick, MD Multidisciplinair Pijncentrum
Index Anatomie pijnbanen Definities Historiek- van perifere tot centrale sensitisatie Centrale sensitisatie in gezonde vrijwilligers Mechanismen van centrale sensitisatie Klinisch fenotype Conclusie
Anatomie pijnbanen
Definities Nociceptie: Informatieprocessing getriggered door nociceptieve stimulus Leidt tot vluchtgedrag ( paw withdrawal ), vegetatieve respons en pijnsensatie Kan in objectieve parameters gemeten worden Pijn: f-mri, QST Onaangename sensoriële en emotionele ervaring geassocieerd met reële/potentiële weefselschade, of ervaren als dusdanig (IASP) Subjectief!
Definities Hyperalgesie: pijnperceptie na nociceptieve stimulus Allodynie: Pijnperceptie na niet-nociceptieve stimulus Primair: In gebied van lesie Secundair: In onmiddellijke omgeving van lesie Remote/widespread : Verwijderd van gebied van oorspronkelijke lesie Gerefereerde hyperalgesie: Hyperalgesie in corresponderend dermatoom van inwendig orgaan
Definities Plasticiteit Capaciteit van neuronen om hun structuur, functie of chemisch profiel te veranderen
Historiek- van perifere tot centrale sensitisatie Gate control theory (Wall en Melzack, 1965): Modulatie van nociceptie in ruggenmerg door inhiberende controle Nadruk op pijninhibitie, dan wel excitatie/amplificatie Endogene endorfines en enkefalines; DNIC; TENS; herontdekking acupunctuur 70ies: 1 ste melding van perifere sensitisatie Igv inflammatie treedt daling van drempelwaarde van perifere nociceptoren op (PG, bradykinine, substance P, H+.) Verklaring voor primaire hyperalgesie (niet voor secundaire hyperalgesie en allodynie!) Andere neurobiologische verklaring nodig!
Historiek Clifford Woolf (Nature,1983) Preklinische studie stimulus-respons-relatie in ruggenmerg Afferente input (geïnduceerd door perifeer letsel) triggert een langdurige toename van excitabiliteit van ruggenmergneuronen Gain in somatosensorisch systeem Centrale facilitatie manifesteerde zich als drempelwaarde (allodynie) responsiviteit op nociceptieve stimuli (hyperalgesie) receptieve veldjes (secundaire hyperalgesie) Linker shift in stimulus-respons-relatie
Historiek
Historiek 80ies: synapsen in ruggenmerg zijn onderworpen aan use-dependent of activity-dependent plasticiteit synaptische kracht membraanexcitabiliteit (waardoor infra-treshold inputs tot supra-treshold AP s gerecruteerd worden) Analogie met LTP Long term potentiation eerst beschreven in hippocampus Repetitieve, hoogfrequente stimulatie leidt tot persisterende toename van synaptische kracht (memory!)
Historiek Clifford Woolf (1983) Korte (10-20 s), laagfrequente (1-10Hz) stimulatie van DHneuronen leidt tot verlengde synaptische efficientie in DH die tot 10 min. langer aanhoudt dan conditionerende stimulus CENTRALE SENSITISATIE! wind up centrale sensitisatie Wind up Progressieve van synaptische output tijdens stimulatietrein Centrale sensitisatie Synaptische facilitatie manifesteert zich nadat conditionerende stimulus beëindigd is en blijft eens getriggered autonoom aanwezig (zonder of met zeer lage intensiteitstimulus)
Historiek Gevolg CS Klinische pijn reflecteert niet langer kwaliteit van perifere nociceptieve input CS amplifieert nociceptieve input intensiteit pijnbeleving duur uitgebreidheid Pijnperceptie = weerspiegeling van functionele status CZS, geeft maat voor graad van excitabiliteit van CZS Wanverhouding tussen perifere input en pijnperceptie Uncoupling in stimulatie-respons-relatie
Historiek Pijn is niet langer nociceptief, maar reflecteert een geïnduceerde pijnovergevoeligheid Dit wil niet zeggen dat pijn niet reeël is!!!!! Vroeger: psychosomatische of somatoforme aandoeningen Nu: centrale sensitisatie is erkend als zijnde een amplificatie van de neuronale signalisatie in het CZS met rol in inflammatoire, neuropatische en dysfunctionele pijnsyndromen
Centrale sensitisatie bij gezonde vrijwilligers CS kan gemakkelijk geïnduceerd worden! Proefdieren, gezonde vrijwilligers, patienten Conditionering is mogelijk na activatie van nociceptoren via verschillende manieren Chemisch (capsaicine, hypertoon zout ) Direkte elektrische stimulatie Hitte, UV verbranding Conditionerende stimulus kan aangebracht worden In huid In spieren, gewrichten In inwendige organen
Centrale sensitisatie bij gezonde vrijwilligers Model van CS gebruikt om efficientie centraal-werkende analgetica te evalueren NMDA-receptor-antagonisten Zichtbaar effect op f-mri na toediening ketamine α2-δ-calciumkanaal-modulatoren hyperalgesie, allodynie, f-mri COX-2-inhibitoren Reduceren CS enkel wanneer deze getriggered wordt door perifere inflammatie
Mechanismen
Mechanismen
Mechanismen Plasticiteit in exciterende pathways van DH Synaptische kracht = grootte van postsynaptische stroompjes in respons tot presynaptische AP s n.o. : evenredige verhouding tussen input en output over synaps CS: disproportioneel hoge output postsynaptisch in vergelijking met presynaptische input
Mechanismen Binding glutamaat op NMDA-r verwijdert Mgplug, zodat calciuminflux (Ca) intracellulair activeert COX2 en NO Productie PG neuronale en gliale plasticiteit (nieuwe afferente connecties; axonale sprouting; drempel voor neuronale activatie) C Fibre C a 2 + Glu N! P Glu NMDA Ca 2+ Na + Na + AMPA NK NK Mg 2+ NK 1 Dorsal Horn Ne Na + Wind Up! Hyperalgesi Allodynia Acute Pain
Mechanismen Plasticiteit in inhiberende pathways van DH 1/3 DH-neuronen zijn inhiberende interneuronen (GABA/ glycine) 5 functies Muting Attenuation Limiting Separating Preventing n.o. : activatie inhiberende interneuronen door primaire afferenten, exciterende interneuronen en descenderende banen CS: excitatoire drive voor inhiberende interneuronen; GABA-content; GABA-r
Mechanismen Plasticiteit in descenderende banen n.o. : spinale nociceptie onder krachtige controle descenderende banen uit RVM (5HT) en locus coeruleus (NA), waarbij inhiberend effect domineert over faciliterend CS: faciliterend>>> inhiberend Sprouting Uitwaaieren Aβ-vezels vanuit diepe laminae V naar oppervlakkige laminae I en II, waar functioneel contact met C-vezels Allodynie Fenotype-switch: Aβ C
Mechanismen Niet-neuronale pro-nociceptieve helpercellen Glia: microglia en astrocyten n.o. : housekeeping (immunosurveillance) CS: activatie tot pro-nociceptieve helpercellen dtv glutamaat, substance P, bradykinine, PG ; secreteren dan zelf interleukines
Mechanismen Specifieke mechanismen voor secundaire/widespread hyperalgesie Heterosynaptische facilitatie Spreiding calcium doorheen dens astrocyten-netwerk Volume-transmissie Vrije diffusie van messengers (PG, IL,) in interstitiële ruimte of CSV (itt wired- transmission ) Meer permeabele BBB igv zenuwletsel vrije migratie NT op afstand
Klinisch fenotype van centrale sensitisatie Elke sensoriële ervaring die disproportioneel groot is in intensiteit, duur en uitgebreidheid in vergelijking met de perifere input kan centrale amplificatie/sensitisatie reflecteren Ideaal: objectieve meting centrale activiteit door f-mri (functional MRI)
Reumatoide arthritis!!!!!!!! 24 artikels!! aanwezigheid CS bewezen door symmetrische manifestatie van symptomen, veralgemeende hyperalgesie intra/extra-articulair na stimuli van verschillend type!
Osteo-arthrose 36 artikels!! vooral OA knie!! subjectieve en objectieve parameters bevestigen CS! alhoewel OA perifere ziekte is, speelt hypersensitiviteit van CZS! essentiele rol (discrepantie beeldvorming- symptomen)
Whiplash Eur J Pain 2013, Van Oosterwijck et al review 22 artikels CS bewezen door persisterende klachten lokale en veralgemeende hyperalgesie gerefereerde pijn en allodynie drempel voor nociceptieve flexorreflex
Fibromyalgie 22 artikels!! CS gecorreleerd met gereduceerd volume grijze stof (ACC, IC),! verhoogde activiteit in pain matrix en verminderde connectiviteit! in descenderende pijnmodulerende banen
TMD Eur J Pain 2008, Juhl et al QST-studie na WHT-extracties gedurende 1 week postop respons op intra-orale pinprick en elektrische stimulatie extra-orale hyperalgesie
Hoofdpijn Migraine Brain 2000, Burstein et al 80% vertoont cutane allodynie tijdens aanvallen (in of buiten area van gerefereerde pijn) Cluster headache Cephalalgia 2000, Sandrini et al drempel nociceptieve flexorreflex aan symptomatische kant
Pelvic Pain Syndrome Pain Physician 2013, Kaya et al review 29 artikels bewijs voor CS gebaseerd op veranderingen in hersenmorfologie en functie, veralgemeende hyperalgesie aan verscheidene stimuli en autonome dysregulatie
Klinisch fenotype pijn= nociceptief/inflammatoir/neuropatisch echter: pijnsyndromen zonder perifere nociceptieve input, inflammatie of zenuwletsel hier: primaire dysfunctie CZS met bijdrage van CS tot klinisch fenotype indien gevoeligheid van CZS of (genetische) voorbestemming tot CS een gemeenschappelijke karakteristiek is, dan co-occurrence van deze syndromen J Gen Int Med 2007, Schur et al >4000 2-lingen significante associatie CVS,TTH,IBS,TMD,PTSD Arch Int Med 2006, Kato et al >44000 patienten significante associaties; genetische factoren
Klinisch fenotype Alle syndromen met pijngevoeligheid (in afwezigheid van inflammatie/zenuwletsel) zijn verschillende manifestatie van 1 onderliggend gemeenschappelijk fenomeen (centrale sensitisatie) Klinisch fenotype varieert ifv aangetaste orgaan M B Yunus 2007
Klinisch fenotype
Klinisch fenotype
Conclusie pijnperceptie is meer dan het switching on van pijnbanen na perifere nociceptieve stimulus klinische pijn reflecteert eerder toestand van excitabiliteit van CZS plasticiteit van CZS met versterkte synaptische functie kan getriggered worden door nociceptieve input shift van sensitiviteit van pijnsysteem: niet-nociceptieve prikkels leiden tot overdreven, verlengde en meer uitgebreide pijnperceptie centrale sensitisatie (mede)verantwoordelijk voor unexplained pijnsyndromen (FM ) rol genetische/omgevingsfactoren????? but there is hope: EMDR!!!