Immuuntherapie: resultaten tot nu toe bij patiënten met een longcarcinoom 15-06-2017 Willemijn Theelen w.theelen@nki.nl
Risicofactoren Longcarcinoom Roken in 90% de oorzaak Passief roken : 1,2-1,3 x verhoogd longkankerrisico asbest luchtvervuiling sommige chemicalieën
Percentage rokers in de Nederlandse bevolking: 1958-2012 bron: www.stivoro.nl
250 Incidentie Longkanker is de nr 3 kanker in de wereld met 1.200.000 nieuwe gevallen per jaar 200 Prostate 150 100 Lung & bronchus 50 Colon & rectum Urinary bladder Non-Hodgkin lymphoma 0 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001
Mortaliteit kanker doden per 100.000 Hoogste mortaliteits ratio 100 Males Females 80 Lung & bronchus 100 80 60 60 40 Stomach Prostate Colon & rectum 40 Breast Lung & bronchus 20 20 Colon & rectum 0 1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 Pancreas 1985 1990 1995 2000 0 1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Totale sterfte aan longkanker in Nederland www.cijfersoverkanker.nl
Overleving NSCLC Overall survival, 7e editie TNM stadiering (A) klinische stadiering; (B) pathologische stadiering. J Thorac Oncol 2007; 2: 694 705
Stadium IV Opties voor systemische therapie: Chemotherapie Gerichte therapie Immuuntherapie
Immunotherapie
Kanker: een DNA ziekte Veranderingen in DNA Productie van gemuteerde eiwitten Veranderd gedrag van de (kanker) cel Zijn afweercellen in staat om deze gemuteerde eiwitten te herkennen?
Mutational load in maligne cellen Hoge mutational load kan bijdragen aan immunogeniciteit Longkanker van rokers hebben 10 keer zoveel somatische mutaties als die van niet-rokers. MS Lawrence, Nature 2013
Diversen vormen immuuntherapie IL-2 IFN IL-15 IL-21 Active immunotherapy Adoptive cell transfer immunotherapy Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine CD40 OX40 CD137 CTLA-4 PD-1 Immune checkpoint inhibitors T cell cloning TCR or CAR genetic engineering
De rol van T-cellen T-cellen initieren het onderscheid tussen zelf- en niet-zelf antigenen. Niet-zelf antigenen worden gepresenteerd door antigeen-presenterende cellen, waardoor de T-cel geactiveerd wordt.
Immune checkpoints Immune checkpoints zijn de inhiberende moleculen van ons immuunsysteem. Ze spelen een belangrijke rol in het behouden van zelf-tolerantie en bescherming van onze weefsel tegen schade door immuunreacties.
Immune checkpoint inhibitors: blokkeren van de rem Antigeen-presentatie aan T-cel Activatie T-cel Blokkeren van de remmende werking van andere immuuncellen dmv immune checkpoint inhibitors
Rem van het immuunsysteem Eiwit op de T-cel: PD-1 Eiwit op de tumorcel: PD-L1 Als deze 2 verbinding maken met elkaar remt dit de werking van de T-cel en raakt deze uitgeput Immune checkpoint inhibitors blokkeren 1 van beide eiwitten waardoor de T-cel niet wordt uitgeschakeld door de tumor Topalian SL et al. Curr Opin Immunol 2012.
Brahmer, N Engl J Med 2012 Nivolumab, PD-1 remmer
Brahmer, N Engl J Med 2015 Fase 3, gerandomiseerde studie Nivolumab vs Docetaxel in NSCLC (plaveiselcelcarcinoom)
Borghaei, N Engl J Med 2015 Fase 3, gerandomiseerde studie Nivolumab vs Docetaxel in NSCLC (adenocarcinoom)
Topalian, 2014 NEJM, Courtesy J Aerts Bijwerkingen
Betekenis voor de praktijk Nivolumab is nu de standaard 2 e lijns behandeling voor gemetastaseerd NSCLC na 1 e lijns chemotherapie Tumoren met een targetable mutatie (EGFR/ALK enz) uitgezonderd. Ongeacht hoeveel PD-L1 de tumor tot expressie brengt
Winst voor de patient In het fase I onderzoek met nivolumab (ernstig voorbehandelde patiënten) was de 5-jaars overleving 16%. Dit in vergelijking met een historische 5- jaars overleving van nog ong 4% voor patiënten met gemetastaseerd NSCLC. Brahmer, 2017 AACR Annual Meeting
Hoe kan het nog beter? De kans dat de immuuntherapie aanslaat is ongeveer 20% over de gehele groep patiënten Welke patiënten hebben nu baat bij anti- PD-1/PD-L1 monotherapie?
Effect van PD-L1 expressie op overleving (Pembrolizumab) Proportion score (PS): percentage of tumor cells with membranous PD-L1 staining. Garon, N Engl J Med 2015
Immunotherapie in de 1 e lijn Pembrolizumab (PD-1 remmer) vs platinumdoublet Reck, N Engl J Med 2016
Betekenis voor de praktijk Pembrolizumab is nu de standaard 1 e lijns behandeling voor gemetastaseerd NSCLC als de tumor 50% PD-L1 expressie heeft Tumoren met een targetable mutatie (EGFR/ALK enz) uitgezonderd
Ontwikkelingen Chemo immuno combinaties Immuuntherapie na radiotherapie TKI immuno combinaties Rol immuuntherapie in andere stadia dan IV Verbetering biomarker dan PD-L1 expressie alleen
Met dank voor uw gewaardeerde aandacht w.theelen@nki.nl