Farmacologische behandeling van doorbraakpijn M.M.P.M. Jansen, ziekenhuisapotheker klinisch farmacoloog Ede, 19 november 2014
Inhoud Farmacologische behandeling van doorbraakpijn Focus op snelwerkende fentanyl preparaten
Orale opioïden met directe afgifte Komt niet overeen met profiel typische doorbraakpijn episode Start van werking na 20-30 min (betekenisvol na 30-40 min) Werkingsduur tot 4 uur
De ideale behandeling Is effectief Werkt snel en heeft een korte werkingsduur Heeft minimale bijwerkingen Is gebruiksvriendelijk
Behandeling doorbraakpijnen: Zo snel mogelijk een zo hoog mogelijke spiegel Hoe genereer je zo snel mogelijk significantie absorptie van een opioid dat leidt tot adequate spiegels? Intraveneuze toediening MAAR NIET PRAKTISCH BUITEN INSTELLING Hoe dan wel???
Welke toedieningsroute voor welke toepassing Parenteraal Oraal Snelle inwerking (iv) Onplezierig voor patiënt Eerste keus patiënt Inwerkingsduur minimaal 30-90 min Transdermaal Plezierig voor patiënt Inwerkingtreding: uren-dagen Voor veel farmaca niet toepasbaar Rectaal Inwerkingtreding: 10-30 min Onplezierig voor patiënt Mucosaal (oromucosaal, nasaal, pulmonaal) Plezierig voor patiënt Inwerkingtreding: 5-30 min Noodsituaties doorbraakpijn Oromucosaal en nasaal ongeschikt voor veel geneesmiddelen (LogP, dosering, molecuul massa) Langdurige pijnbestrijding Kortdurende pijnbestrijding / doorbraakpijn Pulmonaal voor meer farmaca geschikt, snelste van alle mucosale routes
Orale toediening Lever: Metabolisme voor het naar het hart gaat Hart: pompt bloed rond in hele lichaam Portale circulatie: Al het bloed uit darmen gaat naar lever voor detoxificatie Orale medicatie: Verblijftijd in de maag 30-45 min
Mucosale toediening Nasaal / oromucosaal direct in veneus systeem Veneuze systeem: Bloed van neus / mond meteen naar hart Lever: Metabolisme voor het naar het hart gaat Hart: pompt bloed meteen rond in hele lichaam Portale circulatie: Al het bloed uit darmen gaat naar lever voor detoxificatie Orale medicatie: Verblijftijd in de maag 30-45 min
Van belang voor mucosale toediening Een lage dosering Geneesmiddel direct aanbieden op membraan waarover opname moet plaatsvinden (oraal vs oromucosaal) Snelle dissolutie of nog beter oplossing toedienen Hoog geconcentreerde oplossingen Lipofiele geneesmiddelen, niet-geïoniseerde geneesmiddelen Geen verlies voordat absorptie plaatsvindt Maximaliseer het oppervlak van het membraan waarover absorptie plaatsvindt. Goed doorbloede membranen (niet rectaal, wel oromucosaal
Waarom morfine, oxycodon en hydromorfon niet transdermaal, oromucosaal of nasaal worden toegediend. - Het kan wel, maar dan wel met hele grote pleister / oromucosale tablet - Pulmonaal zou wel goede optie zijn vanwege grote oppervlakte van slijmvliezen Dosis Mw (Da) pka logp ow Cs (ug/ml) Morfine 10-200 mg 285 7,9 0,76 149 Oxycodon 5-120 mg 315 8,3 0,3-0,82 100 Hydromorfon 1-24 mg 285 8,5 0,9-1,84 1931 Fentanyl 0,05-1 mg 336 8,4 4,05 200 Buprenorfine 0,2-3,5 mg 468 8,4 4,98 198
Hoe versnellen we het absorptieproces Dissolutie: - Kristalvorm - Deeltjesgrootte - Formulering Oplossing - Concentratie / verdunning - Ionisatiegraad - Diffusiesnelheid - Verlies voorkomen Absorptie - Dunne membranen - Goed doorbloeding - Groot oppervlak
Actiq OTFC In feite een zuigtablet met applicator Dissolutie van de fentanyl is snelheidsbepalend Doorslikken van deel van de dosis (b.b 50%) Snelle transmucosale absorptie Spiegels fentanyl na Actiq, Effentora en gewone buccale tablet fentanyl
Tegengaan van verlies door doorslikken Sublinguale tablet Abstral Recivit Goed doorbloed, minder speeksel placebolaag Recivit laag met actief Mucoadhesieve buccale tablet met placebolaag aan luminale zijde zodat er geen afgifte plaatsvindt in de mond. (Breakyl ) b.a. 71%) Mean fentanyl plasma concentration versus time profiles (24 hours and 1st hour only) following single doses of 800 µg BREAKYL (XXX) or 800 µg comparator (fentanyl oromucosal applicator) in healthy adult subjects
Effentora Oravescent technologie Buccale of sublinguale bruistablet Spelen met de ph en daarmee de ionisatiegraad om het oplossen en de membraanpenetratie te bevorderen Fentanyl is een amine en dus bij een lage ph lost het goed op, dan is het molecuul geladen Bij hogere ph is het molecuul gedeprotoneert en dus ongeladen waardoor het makkelijk het membraan passeert.
Heeft Effentora dan voordelen? Ja, snellere absortpie en hogere b.b. Fentanyl serumconcentratie na toedienen van 200ug fentanyl als buccale bruistablet (Effentora ), gewone buccale tablet en OTFC (Actiq ) (Darwish et al 2010)
Is oromucosale membraan dan ideaal of kan het nog sneller? Ja, de neus. Waarom? Geen verdunning door speeksel Bij een snelle absorptie (<30min) geen doorslikken Vloeistof makkelijker toe te dienen (spray) dus geen tijdsverlies door dissolutie van de vaste vorm Membraan is goed doorbloed
Instanyl Hoog geconcentreerde, laagviskeuze nasale spray 50 200 ug/0,1 ml spray ph 6,4 fosfaatbuffer ph net hoog genoeg om drijvende kracht voor absorptie te krijgen (effect van de 1% ongeïoniseerde fentanyl) Hoge concentratie resulteert in snelle absorptie Neusspray / -druppels uit de injectievloeistof (5 ug/0,1 ml) is NIET geschikt Kinderveilige sluiting
Instanyl Geeft snelste absorptie van alle mucosale producten
Pecfent Een viskeuze spray (pectine) voor nasale toediening. Absorptie trager dan van Instanyl maar houdt langer aan dan.
Overzicht Toedienings weg Product Dosis (ug) T effect (min) Cmax (ug/l) Tmax (min) Biol. Beschikb GI Referentie Oromucosaal OTFC Actiq 800 800 15 1,0 1,3 120 91 47 25 Vasisht Darwish Buccaal Breakyl 800 10 1,3 71 20 Vasisht Buccaal Effentora 400 800 10 1,0 1,7 47 60 65 17 Darwish Vasisht Sublinguaal Abstral 400 800 15 0,9 1,4 Sublinguaal Recivit 6 70 57 30 70 NB Lennernas Lisler Nasaal Zonder pectine Instanyl 100 5-10 1,0 0,6 11 12 >90 NB Christrup Kaasa Met pectine Pecfent 100 5-10 0,4 20 NB NB Davis Kuipers et al, Eur J Hosp Pharm 2011
Overzicht prijzen Toedienings weg Middel Dosis Prijs per 10 doses Oraal Oramorf 10 mg 4,11 Oxycodon IR 5 mg 0,95 Oromucosaal OTFC Actiq 200 ug 71,22 Buccaal Breakyl 200 ug 57,24 Buccaal Effentora 100 ug 59,70 Sublinguaal Abstral 100 ug 59,70 Sublinguaal Recivit 66 ug 133 ug 29,63 49,39 Nasaal Instanyl 50 ug 59,70 www.medicijnkosten.nl