Klinische les Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie Sulaiman Surie, Otto M. van Delden, Jaap J. Kloek en Paul Bresser Dames en Heren, Longembolie is een frequent voorkomende ziekte in de westerse wereld, met een incidentie van 1-2 per 1000 inwoners per jaar. 1,2 Bij de meeste patiënten is het lichaam in staat de stolsels te resorberen, maar bij een deel blijkt dit niet volledig te lukken. Als een groot deel van de longcirculatie wordt afgesloten door niet of onvolledig geresorbeerde stolsels zal de druk in de longcirculatie stijgen. Bij stijging van de gemiddelde druk in de tot meer dan 25 mmhg in rust spreken we per definitie van pulmonale hypertensie. Chronische thrombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) is een bijzondere vorm van pulmonale hypertensie: de oorzaak is bekend (longembolie) en de ziekte is bij een groot deel van de patiënten te behandelen door het chirurgisch wegnemen van die oorzaak door een zogenoemde pulmonalis-endarteriëctomie. 3,4 Onbehandeld is CTEPH een progressieve aandoening met een slechte prognose. 5 De progressie van de ziekte wordt naar alle waarschijnlijkheid veroorzaakt door secundair optredende veranderingen in de precapillaire vaten in het niet door chronische stolsels afgesloten vaatbed. 3 Vroegtijdige herkenning van de ziekte is daarom van belang. Naarmate later in het beloop van de ziekte wordt ingegrepen, wordt niet alleen de kans op genezing kleiner, maar neemt ook het risico op postoperatieve complicaties en overlijden toe. Door onbekendheid met de ziekte ontstaat in de praktijk nog al eens vertraging bij de arts ( doctor s delay ). In deze les vragen wij uw aandacht voor 2 illustratieve casussen. Daarmee hopen wij een bijdrage te leveren aan een betere en snellere herkenning van deze levensbedreigende, maar vaak goed te behandelen ziekte. Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Afdeling Longziekten: drs. S. Surie, arts-assistent Afdeling Radiologie: dr. O.M. van Delden, radioloog Afdeling Cardiothoracale Chirurgie: drs. J.J. Kloek, cardiothoracaal chirurg Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam. Afdeling Longgeneeskunde: dr. P. Bresser, longarts. Contactpersoon: dr. P. Bresser(p.bresser@olvg.nl). Patiënt A, een 55-jarige tot dan gezonde man, presenteerde zich in een lokaal ziekenhuis met acuut ontstane kortademigheid. Hij was dyspnoïsch, had een polsfrequentie van 100/min en een bloeddruk van 100/60 mmhg. De linker kuit was gespannen. De D-dimeerconcentratie in het bloed was verhoogd en bloedgasanalyse toonde een metabool gecompenseerde respiratoire alkalose en hypoxemie: ph: 7,44; Pco 2 : 3,5 kpa; Po 2 : 6,6 kpa; baseoverschot: -5 mmol; O 2 -saturatie: 88% tijdens zuurstofsuppletie 2 l/min. De thoraxröntgenfoto was niet-afwijkend. Ventilatie-perfusiescintigrafie toonde multipele mismatches en echo-onderzoek een diepe veneuze trombose in NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1452 1
het linker been. De diagnose diepe veneuze trombose met multipele longembolieën werd gesteld en behandeling met anticoagulantia werd gestart. Patiënt herstelde in eerste instantie voorspoedig. Na enkele maanden behandeling meldde hij echter nog steeds klachten van kortademigheid. Het beeld op de perfusiescan was verbeterd, maar niet genormaliseerd. Een CT-scan met contrast werd als niet-afwijkend beschreven. Pogingen om de conditie van patiënt onder fysiotherapeutische begeleiding te verbeteren waren zonder succes. Hij werd aansluitend verwezen voor psychotherapie. Zijn klachten namen verder toe; op eigen aandringen werd hij verwezen voor een second opinion. Bij pulmonalisangiografie en CT-scan werden afwijkingen gezien passend bij chronische thrombo-embolieën (figuur 1-3). De gemiddelde bloeddruk in de bedroeg 26 mmhg; deze druk steeg tot 39 mmhg bij geringe inspanning. Patiënt bleek een chirurgisch behandelbare vorm van CTEPH te hebben. Drie maanden na een ongecompliceerde pulmonalis-endarteriëctomie was het inspanningsvermogen van patiënt genormaliseerd en inmiddels is hij weer in staat tot actieve sportbeoefening. Patiënt B, een 54-jarige vrouw met een blanco voorgeschiedenis, presenteerde zich in een lokaal ziekenhuis met ernstige kortademigheid. Zij bleek al vele maanden klachten van kortademigheid te hebben, die 16 maanden eerder zonder acuut moment waren begonnen. Patiënte was tot dan een actieve sportster geweest, maar op dat moment kon zij haar partner niet bijhouden tijdens een fietstochtje. Gedurende een maand had ze zelfs moeite met wandelen; tevens klaagde zij over vermoeidheid en futloosheid. De klachten werden aanvankelijk geduid als burn-out, dit mede in het licht van veranderingen op haar werk en het feit dat patiënte eerder een periode overspannen was geweest. Een psychotherapeutische behandeling had geen effect op haar klachten. De reden van de huidige presentatie was een acute verergering. Bij onderzoek zagen wij een kortademige vrouw. De bloeddruk bedroeg 120/70 mmhg, de polsfrequentie 64/min. Lichamelijk onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht. Bloedgasanalyse toonde een metabool gecompenseerde respiratoire alkalose en hypoxemie (ph: 7,47; Pco 2 : 3,2 kpa; Po 2 : 8,1 kpa; baseoverschot: -4,6 mmol; O 2 -saturatie: 93% bij zuurstofsuppletie 2 l/min). Ventilatie-perfusiescintigrafie toonde meerdere mismatches. De diagnose luidde multipele longembo- bovenkwab stenose of web middenkwab en onderkwab rechter A. pulmonalis FIGUUR 1 Selectief pulmonalisangiogam van de rechter long van patiënt A: gedilateerde centrale rechter, stenoses of webs in segmentale takken van zowel boven- als onderkwab, en een inhomogeen vullingsbeeld, waarbij er grote gebieden zijn met nauwelijks contrastvulling van de perifere pulmonalistakken. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1452
V.cava superior rechter hoofdstam kleinere takken van de A. pulmonalis linker aorta descendens hypertrofische takken van A. bronchialis web FIGUUR 2 CT-scan met intraveneus contrast van patiënt A: webs zijn zichtbaar als lineaire contrastuitsparingen beiderzijds centraal in de segmentale vertakkingen van de onderkwabben. Tevens zijn er beiderzijds hypertrofische takken van de A. bronchialis zichtbaar. lieën en behandeling met anticoagulantia werd gestart. Echocardiografisch onderzoek in deze periode toonde een verwijde rechter hartkamer met een matige functie en een gedilateerd rechter atrium; de geschatte systolische pulmonalisdruk was 40 mmhg. Patiënte werd aansluitend verwezen naar ons ziekenhuis. Aanvullend onderzoek, bestaande uit pulmonalisangiografie, toonde een chirurgisch behandelbare vorm van CTEPH; de gemiddelde pulmonalisdruk bedroeg 58 mmhg. Ruim 6 jaar na een ongecompliceerde pulmonalis-endarteriëctomie is patiënte nu klachtenvrij en is haar inspanningsvermogen uitstekend. Beschouwing Op grond van 2 recente, prospectieve studies lijkt chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie zich te ontwikkelen bij 1-4% van de patiënten na een acute longembolie. 6,7 Hoewel men denkt dat CTEPH het gevolg is van onvolledige resorptie van acute longemboli, is de pathofysiologie nog niet volledig opgehelderd. 8,9 Zo blijkt bij ongeveer de helft van de patiënten geen symptomatische diepveneuze trombose of longembolie aan de klachten te zijn voorafgegaan. 3 Hoewel na een pneumonectomie zelden pulmonale hypertensie ontstaat, 10,11 kan CTEPH wel ontstaan bij een geringere reductie van het pulmonale vaatbed. 12 De pulmonale vaatweerstand wordt bij CTEPH in hoge mate bepaald door een secundair optredende precapillaire arteriopathie in het nog doorgankelijke vaatbed. 3,8 De pathofysiologie van deze arteriopathie is niet duidelijk, maar er is overeenkomst met andere vormen van arteriële pulmonale hypertensie. 3,8,13 Patiënten met CTEPH presenteren zich doorgaans met aspecifieke klachten. 3,13,14 Het frequentst worden toenemende kortademigheid bij inspanning en ongebruikelijke moeheid gerapporteerd. Later kan sprake zijn van neiging tot rechterhartfalen, duizeligheid en syncope. Ook kan angina pectoris optreden door zuurstofgebrek van de rechter hartkamer. Het aspecifieke karakter van de klachten leidt er nogal eens toe dat er een lange periode is tussen het begin van NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1452 3
V.cava superior mozaïekbeeld rechter rechter hoofdbronchus hoofdstam linker hoofdbronchus aorta descendens linker FIGUUR 3 CT-scan in longsetting van patiënt A: scherpbegrensde gebieden van verlaagde densiteit vergeleken met de rest van het longparenchym (zogenaamd mozaïekbeeld) met daarin kleinere bloedvaten dan in de rest van het longparenchym, door perfusieverschillen tussen verschillende delen van de long. de klachten en de diagnose CTEPH, met name bij patiënten bij wie de klachten geleidelijk ontstaan, zonder acute longembolie of diepe veneuze trombose (patiënt B). Een andere factor die kan bijdragen aan het aanvankelijk niet overwegen van de diagnose, is dat patiënten de eerste periode na het doormaken van de longembolie vaak een afname van klachten ervaren (patiënt A), de zogenoemde honeymoon -periode. 14 De klachten worden daardoor in eerste instantie vaak toegeschreven aan andere, soms comorbide, cardiale of pulmonale aandoeningen, conditiegebrek na de doorgemaakte longembolie (patiënt A), of ze worden als psychogeen geduid (patiënt B). Ons inziens zou bij iedere patiënt die zich presenteert met de bovenbeschreven klachten binnen 2-3 jaar na een longembolie CTEPH moet worden overwogen. Diagnostiek bij verdenking op CTEPH Perfusiescan en echocardiografie De diagnostiek bij verdenking op CTEPH start met een perfusiescan van de longen en echocardiografie. Een ongestoorde perfusiescan sluit chronische longembolieën uit, want bij CTEPH toont de perfusiescan uitval in meerdere segmenten of subsegmenten van beide longen. 3,12,15 Echocardiografie toont tekenen van drukoverbelasting van de rechter ventrikel: verwijding en wandverdikking. Ook kan sprake zijn van een abnormale beweging van het ventrikelseptum en van verwijding van het rechter atrium. 16 Als er een tricuspidalisklep-insufficiëntie is, kan men de systolische druk in de longslagaders schatten met de gemodificeerde bernouilli-methode. 17 Echocardiografie is een gevoelige techniek, maar ongestoorde bevindingen in rust sluiten de aanwezigheid van pulmonale hypertensie niet volledig uit; die kan zich namelijk ook tijdens inspanning voordoen. 3,12 Als men CTEPH overweegt, dient aanvullend onderzoek plaats te vinden. Pulmonalisangiografie Een abnormale perfusiescan wordt gevolgd door aanvullend onderzoek. De conventionele pulmonalisangiografie, waarbij de vaten met behulp van een contrastmiddel zichtbaar worden gemaakt, geldt nog steeds als de gouden standaard bij de diagnostiek van CTEPH (zie figuur 1). 3 Beeldvorming wordt gecombineerd met een katheterisatie van het rechter hart; daardoor wordt met één onderzoek de ernst van de CTEPH bepaald en kan men zich een oordeel vormen over de kans dat de chronische longemboli chirurgisch kunnen worden verwijderd. 3,4,12 In centra met voldoende ervaring kan het onderzoek veilig worden verricht. Niet alleen de afwezigheid van bloedtoevoer naar een specifiek longdeel, maar ook subtielere afwijkingen vormen aanwijzingen voor de aanwezigheid van niet of onvolledig opgeruimde longemboli. Volledige afsluitingen, stenoses, wandonregelmatigheden en uitsparingen in het contrast vormen de karakteristieke radiologische afwijkingen bij CTEPH. 4,18 Radiologische verschillen tussen acute longembolie en CTEPH Bij de diagnostiek van de acute longembolie 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1452
is spiraal-ct met contrast de techniek van keuze. Bij de diagnostiek van chronische longembolieën heeft de CTscan de conventionele pulmonalisangiografie echter in de praktijk niet of nog niet vervangen. 3 De beoordeling vereist een grote mate van deskundigheid, waarbij in de praktijk is gebleken dat een als niet-afwijkend beschreven CT-scan (patiënt A) niet altijd uitsluit dat er toch een operabele CTEPH is. 4 De afwijkingen bij CTEPH zijn vaak subtiel en verschillen essentieel van de afwijkingen die worden waargenomen bij een acute longembolie, want daarbij gaat het om centrale vullingsdefecten omringd door contrast en om intraluminale vullingsdefecten die een scherpe hoek maken met de vaatwand. Daarentegen wordt CTEPH gekenmerkt door volledige occlusie van een arterie, excentrische vullingdefecten die een stompe hoek maken met de vaatwand, dikwandige arteriën als gevolg van gedeeltelijke rekanalisatie en bandvorige uitsparingen in het contrast. Afwijkingen die indirect kunnen duiden op chronische longembolieën zijn aanwezigheid van regionale verschillen in de doorbloeding van de longen (zie figuur 3) en aanwezigheid van hypertrofie van bronchiale arteriën. De CT-scan is echter superieur aan de pulmonalisangiografie indien de longembolieën gelokaliseerd zijn in de hoofdstam van de longslagaders. Ook kan de CT-scan in geval van twijfel over de aanwezigheid van CTEPH uitsluitsel geven over een eventueel andere onderliggende pathologische afwijkingen. Leerpunten Patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) presenteren zich met weinig specifieke klachten zoals geleidelijk toenemende kortademigheid bij inspanning en moeheid. Onbekendheid van artsen met de ziekte CTEPH leidt voor de patiënt tot een onnodig lang diagnostisch traject en onnodig onbegrip. Bij verdenking op CTEPH is ter diagnostiek een perfusiescintigrafie van de longen en een echocardiografisch onderzoek aangewezen. Conventionele pulmonalisangiografie geldt anno 2009 nog steeds als de gouden standaard bij de diagnostiek van CTEPH. Pulmonalis-endarteriëctomie is de therapie van keuze bij chronische longembolieën. Sinds 2002 ondergingen in ons centrum 120 patiënten een pulmonalis-endarteriëctomie, waarbij de mortaliteit 9,1% was. Medicatie Niet alle patiënten komen in aanmerking voor de operatie. Medicamenteuze therapie met bijvoorbeeld endotheline 1-antagonisten en/of fosfodiësterase 5-remmers kan worden overwogen bij patiënten met een heel hoog sterfterisico, patiënten met chirurgisch niet-behandelbare CTEPH en bij patiënten met residuale pulmonale hypertensie. 25-27 Behandeling van CTEPH De pulmonalis-endarteriëctomie is de therapie van eerste keuze bij patiënten met CTEPH. 3,4,8,12,14 Bij de meeste patiënten leidt de ingreep tot normalisatie van de pulmonale hemodynamiek en tot een permanente oplossing. 3,4,19,20 Een succesvolle pulmonalis-endarteriëctomie leidt tot een sterke verbetering van de inspanningstolerantie en de levensverwachting. 3,4,21,22 Recidieflongembolieën worden voorkómen door levenslange antistollingstherapie. De ingreep is echter niet zonder risico s: de gerapporteerde perioperatieve mortaliteit varieert van 4-25%. 3,4,23 Zelfs in het meest ervaren centrum bedraagt de mortaliteit na ruim 2000 operaties ongeveer 5%. 3,19 Het sterfterisico wordt met name bepaald door de preoperatieve ernst van de pulmonale hypertensie, 3,4,19,24 waarbij er een duidelijke relatie bestaat tussen de hoogte van de pulmonale vaatweerstand en de mortaliteit. De belangrijkste postoperatieve risicofactor voor sterfte is de aanwezigheid van ernstige residuale pulmonale hypertensie die aanleiding kan geven tot onbehandelbaar rechter hartfalen. 19 Dames en Heren, als chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie onbehandeld blijft, is het een ernstige aandoening met een zeer slechte prognose. Bij de meeste patiënten kan de ziekte echter goed worden behandeld door een pulmonalis-endarteriëctomie. CTEPH als complicatie van een longembolie blijkt in de praktijk een nog vaak onvoldoende herkende aandoening. Specialisten en huisartsen betrokken bij de behandeling van patiënten met doorgemaakte longembolieën moeten deze complicatie kennen. De diagnostiek en behandeling van CTEPH vereist een hoge mate van deskundigheid; verwijzing naar een centrum met expertise is aangewezen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 21 februari 2010 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1452 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1452 5
Literatuur 1 Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2001;345:1465-72. 2 Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2004;23:637-48. 3 Riedel M, Stanek V, Widimsky J, Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest. 1982;81:151-8. 4 White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation. 2003;107(Suppl 1):I4-I8. 5 Klok FA, van Kralingen KW, Huisman MV. Langdurig aanhoudende kortademigheid na een acute longembolie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:1367-70. 6 Becattini C, Agnelli G, Pesavento R, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after a first episode of pulmonary embolism. Chest. 2006;130:172-5. 7 Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med. 2004;350:2257-64. 8 Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation. 2006;113:2011-20. 9 Fedullo PF, Rubin LJ, Kerr KM, Auger WR, Channick RN. The natural history of acute and chronic thromboembolic disease: the search for the missing link. Eur Respir J. 2000;15:435-7. 10 Cournand A, Riley RL. Pulmonary circulation and alveolar ventilation perfusion relationships after pneumonectomy. J Thorac Surg. 1950;19:80-116. 11 Harrison RW, Buehler W, Thompson RG, et al. Cardiopulmonary reserve five to fifteen years following fifty per cent or more reduction of lung volume. Surg Forum. 1957;7:209-13. 12 Jamieson SW, Kapelanski DP. Pulmonary endarterectomy. Curr Probl Surg. 2000;37:165-252. 13 Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2004;351:1425-36. 14 Hartz RS. Pulmonary thromboendarterectomy for pulmonary hypertension. Curr Opin Cardiol. 1993;8:802-7. 15 Lisbona R, Kreisman H, Novales-Diaz J, Derbekyan V. Perfusion lung scanning: differentiation of primary from thromboembolic pulmonary hypertension. AJR Am J Roentgenol. 1985;144:27-30. 16 McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004;126(Suppl):14S-34S. 17 Yock PG, Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation. 1984;70:657-62. 18 Auger WR, Fedullo PF, Moser KM, Buchbinder M, Peterson KL. Chronic major-vessel thromboembolic pulmonary artery obstruction: appearance at angiography. Radiology. 1992;182:393-8. 19 Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg. 2003;76:1457-62. 20 Saouti N, Morshuis WJ, Heijmen RH, Snijder RJ. Long-term outcome after pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a single institution experience. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;35:947-52. 21 Reesink HJ, van der Plas MN, Verhey NE, van Steenwijk RP, Kloek JJ, Bresser P. Six-minute walk distance as parameter of functional outcome after pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007;133:510-6. 22 Archibald CJ, Auger WR, Fedullo PF, et al. Long-term outcome after pulmonary thromboendarterectomy. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:523-8. 23 Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, et al. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1122-7. 24 Bonderman D, Skoro-Sajer N, Jakowitsch J, et al. Predictors of outcome in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation. 2007;115:2153-8. 25 Jais X, D Armini AM, Jansa P, et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in inoperable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2008;52:2127-34. 26 Hughes RJ, Jais X, Bonderma D, et al. The efficacy of bosentan in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a 1-year follow-up study. Eur Respir J. 2006;28:138-43. 27 Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, et al. Sildenafil for long-term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1139-1141. 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1452