Developmental Disorders and Substance Use Disorder a phenotypical, endophenotypical and genetic exploration Bram B. Sizoo, psychiater Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen, Dimence, Deventer Promotores: Prof.dr. R.J. van der Gaag, St. Radboud Universiteit Nijmegen Prof.dr. W. van den Brink, Universiteit van Amsterdam Co-promotores: Dr. M.E.E. Gorissen van Eenige, Temple University Tokyo Dr. M.W. Koeter, Universiteit van Amsterdam
Ontwikkelingsstoornissen en verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning
Ontwikkelingsstoornissen en Verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning Ontwikkelingsstoornissen - ADHD Impulsief, overactief, aandacht en concentratieproblemen 4 procent bevolking Meer dan de helft houdt last als volwassene Ontwikkelingsstoornissen Autisme Spectrum Stoornissen Problemen op drie gebieden: Sociale omgang Begrijpen en hanteren van taal Stereotiep gedrag en beperkte interesses Veel variatie in voorkomen: autistisch spectrum 0,6 tot 1 procent bevolking Pas recent aandacht voor volwassenen 3
Ontwikkelingsstoornissen en Verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning Verslaving (Substance Use Disorder = SUD) Afhankelijkheid of misbruik van alcohol, drugs, gokken Verslaving = controleverlies Meer gebruik dan gepland Ongepast gebruik Stoppen of minderen lukt niet Neurobiologisch mechanisme (double trouble) Overwaardering beloning (Salience Attribution) Onvermogen gebruik te remmen (Response Inhibition) Goldstein & Volkow, AJP, 2002 4
Ontwikkelingsstoornissen en Verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning Achtergrond van het onderzoek Verslaafden die ASS bleken te hebben Intensief behandeld zonder succes: Arthur 38 jaar, gemiddeld IQ, alleenstaand, 15 jaar drugs Uitbehandeld, angstig, vreemd in contact Betekenis diagnose ASS, abstinent via heroïne Nooit behandeld, wel succes: Joyce : 20 jaar, alleenstaand, hoog IQ, 8 e jaar: PDDNOS Multiplex systeem, cannabis vanaf 14 e, misbruik Mislukte banen, sociale angst, zelf drugs gestopt 5
Ontwikkelingsstoornissen en Verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning Comorbiditeit met SUD in de klinische praktijk Bij ADHD veel onderzocht Bij autisme nog nooit onderzocht Onderzoeksvragen: 1. Frequentie verslaving bij autisme en risicofactoren 2. Hoe verschilt autisme van ADHD? 3. Maakt het uit of er ook nog verslaving is? Exploratieve studie (SUDAA) 130 volwassenen met ASS of ADHD met of zonder SUD SUD - (nooit), SUD ^ (ooit), SUD + (huidig) 3 niveau s van onderzoek 6
Ontwikkelingsstoornissen en Verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning waarneembare gedrag en bewuste beleving fenotype Invloed omgeving onderliggende mechanismen endofenotype Invloed omgeving erfelijke aanleg genotype 7
1a. Prevalentie, Risico en Functioneren (WHODAS II en EuropASI) Fenotoype ASS ADHD SUD Prevalentie cohort Meer SUD in ADHD dan in ASS P <.001 Risicofactoren Roken voor 16 e jaar (OR 5.7 [2.3 13.8] p=.000) Negatieve ervaringen stamgezin (OR 2.7 [1.2 6.1] p=.019) Verslaafde ouders (OR 5.4 [1.0 14.5] p=.001) Problematisch functioneren ASS ADHD (diagnose x SUD is niet significant) Paradox: functioneren van groep SUD ^ is beter dan groep SUD 8 Sizoo et al, J.Ment.Nerv.Dis, 2009
Onderzoeksvraag Kan de AQ-NL, ADHD en ASS onderscheiden, met/zonder SUD AQ-NL 1b. Autistische kenmerken (AQ-NL) Fentoype ASS ADHD SUD 50 items, 4 punts Likert schaal, 5 subschalen, 2 factoren: Sociale Interactie en Aandacht voor Details Resultaat - Diagnose effect: Sociale Interactie factor: ASS > ADHD (F 1,123 =25.4,p=0.000) Aandacht voor details factor: ASS = ADHD Resultaat - SUD effect: voor subschaal Social Skill in ASS ASS met SUD ervaart minder sociale problemen Geen SUD effect in ADHD Sizoo et al, JADD 2009 9
1b. Autistische kenmerken (AQ-NL) Fentoype ASS ADHD SUD ADHD 1. Mean AQ score: ASD > ADHD (F(1,123) =23.15, p=0.000) 2. Onafhankelijk van SUD status ASS 3. Beperkte klinische toepasbaarheid 10
1c. Persoonlijkheidskenmerken - VTCI Fentoype ASS ADHD SUD Onderzoeksvraag: Is het persoonlijkheid profiel bij ASS anders dan bij ADHD? Heeft SUD invloed op de persoonlijkheid profielen? VTCI (verkorte Temperament & Character Inventory) 4 temperament factoren 3 karakterfactoren NS novelty seeking SD self directedness HA harm avoidance CO cooperativeness RD reward dependence ST self transcendence P persistence 11
1c. Persoonlijkheidskenmerken - VTCI Fentoype ASS ADHD SUD Persoonlijkheid ongeacht de SUD status Temperamentfactoren: ASS versus de normpopulatie Hogere leedvermijding (HA) Lagere sociaal gerichtheid (RD) ADHD versus de normpopulatie Hogere prikkelzoekendheid (NS) Hogere leedvermijding (HA)
Mean T-scores on VTCI 80 70 60 50 40 30 20 1c. Persoonlijkheidskenmerken - VTCI figure 2. T-values for VTCI scores of subjects with ASD or ADHD stratified according to Substance Use Disorder Fentoype ASS ADHD SUD * * * Persoonlijkheid # # # # in relatie tot SUD status # ASS ADHD ASS ADHD ASS ADHD * NS HA ASD/SUD - ASD/SUD ^ ASD/SUD + ADHD/SUD- ADHD/SUD^ ADHD/SUD+ # RD Prikkelzoekendheid (NS) en * sociaal gerichtheid (RD) zijn alleen lager dan de norm bij ASS zonder SUD Betekenis: is er betere sociale oriëntatie bij ASS met comorbide SUD? Sizoo et al, J.Nerv.Ment.Dis. 2009 # # # * * * #
2. Neuropsychologische kenmerken Endofentoype ASS ADHD - SUD Taken: Baseline speed (ANT) Volgehouden aandacht (ANT) Wisselende aandacht (ANT) Mentale flexibiliteit (WCST) Stroop Intelligentie profiel (WAIS III) Participanten: negltsu D posltsu D ASS 47 16 63 ADH D 21 14 35 1. ASS/negLTSUD vs ADHD/negLTSUD: gelijk in aandacht en EF taken lagere indexfactor verwerkingssnelheid 2. ASS/negLTSUD vs ASS/posLTSUD lagere reactie snelheid grotere variabiliteit reactie snelheid lagere respons inhibitie lagere indexfactor werkgeheugen 3. ADHD/negLTSUD vs ADHD/pos LTSUD Gelijk in aandacht, EF, intelligentie 14
3. Genotype ASS ADHD SUD verkenning van 5 kandidaatgenen Achtergrond ASS en ADHD overlappen in verschillende domeinen Verwarring in de diagnostiek Heritabiliteit ASS 90%, ADHD 70%, SUD 60 80% Enig bewijs voor genetische overlap (Ronald et al, 2008) Onderzoeksvragen: Kunnen kandidaatgenen ASS van ADHD differentiëren hoe beïnvloed lifetime SUD de genetische overlap 15
3. Genotype ASS ADHD SUD verkenning van 5 kandidaatgenen Taq1A (T en C allel) dopamine D2 receptor gen [ ADHD ] CNTNAP2 (T en A allel) contactine geassocieerd neuronaal cel adhesie gen, [ ASS ] CDH13 (T en G allel) neuronaal cel adhesie gen [ ADHD en SUD ] TPH2 (T en G allel) snelheidbepalend gen in de serotonine synthese [ ADHD ] 5HTTLPR (short en long arm) serotonine transporter gen [ ASS, ADHD, SUD ] 16
3. Genotype ASS ADHD SUD verkenning van 5 kandidaatgenen genotypen T A T T T A A A T allelgroepen A 17
3. Genotype ASS ADHD SUD verkenning van 5 kandidaatgenen Genotype groepen geen LTSUD ASS (n=61) ADHD (n=49) RR ADHD versus ASD wel LTSUD geen LTSUD wel LTSUD adjusted b OR (95%CI) [p-value] n=110 n=43 n=18 n=21 n=28 TaqIA-C 43 (100) 17 (94) 21 (100) 27 (96) n.s. TaqIA-T 15 (35) 6 (33) 7 (33) 6 (21) n.s. CNTNAP2-A 38 (88) 17 (94) 15 (71) 27 (96) n.s. CNTNAP2-T 21 (49) 9 (50) 15 (71) 20 (71) 2.67 p (1.13 6.29) [.025] CDH13-T 37 (86) 14 (78) 20 (95) 24 (86) n.s. CDH13-G 28 (65) 14 (78) 13 (62) 17 (61) n.s. TPH2-T 43 (100) 18 (100) 21 (100) 27 (96) n.s. TPH2-G 10 (23) 7 (39) 2 (10) 5 (18) 3.00 a (1.05 8.62) [.041] 5HTTLPR-S 31 (72) 11 (61) 17 (81) 20 (71) n.s. 5HTTLPR-L 40 (93) 16 (89) 15 (71) 17 (61) 5.49 a (1.74 17.32) [.004] Sizoo et al, World J.Biol.Psych, 2010 18
3. Genotype ASS ADHD SUD verkenning van 5 kandidaatgenen Mogelijke differentiatie tussen ASS en ADHD: Aanwezigheid serotonerge allel groepen TPH-G en 5HTTLPR voorspelde ASS in het cohort Aanwezigheid neuronaal cell adhesie allel groep CNTNAP2-T voorspelde ADHD in het cohort Resultaten waren onafhankelijk van LTSUD Resultaten gebaseerd op kleine aantallen; follow-up onderzoek noodzakelijk 19
Autisme en ADHD op drie niveaus: samenvatting X Zonder verslaving Met verslaving Moeite met functioneren Aantal autistische kenmerken Persoonlijkheidsprofiel Autisme lijkt op ADHD Autisme meer dan ADHD Autisme en ADHD anders Beide meer moeite Autisme socialer Autisme socialer Neuropsychologische maten Intelligentie Autisme lijkt op ADHD Autisme lijkt op ADHD Autisme meer moeite Beide lager IQ Patronen in 5 genen Autisme verschilt van ADHD Geen effect 20
Betekenis resultaten inhoudelijk niveau Verslaving bij autisme minder vaak dan bij ADHD maar de gevolgen van verslaving bij autisme minstens net zo erg Gevaar voor vergissing over het beeld door te eenzijdig onderzoek 2 vragen voor vervolgonderzoek: Is er echt betere sociale gerichtheid? Hoe hangen de drie niveaus samen? 21
Betekenis resultaten conceptueel niveau ASS en ADHD zijn overlappende constructen Duidelijk genetische factor Endofenotypisch moeilijk te onderscheiden Fenotypisch bepaald op symptoom niveau Rol van comorbide stoornis in het begrijpen van geassocieerde stoornis (Angold, Costello, & Erkanli, 1999) 22
Comorbiditeit studies SUD als comorbiditeit bij ASS en ADHD kan als reagens werken SUD Zonder SUD: weinig verschil ASS ADHD 23
Comorbiditeit studies SUD als comorbiditeit bij ASS en ADHD kan als reagens werken Zonder SUD: weinig verschil Met SUD: wel verschil ASS SUD ADHD 24
Vignetten revisited Arthur, Joyce beide slachtoffer van huiselijk geweld, bij Joyce was sprake van SUD bij gezinsleden en vroeg roken Joyce werd pas 12 jaar na de diagnose PDD NOS en nadat ze zelf was afgekicked verwezen voor hulp Arthur kreeg pas de diagnose PDD NOS na een lang traject mislukte behandelingen in de psychiatrie en verslavingszorg Beide zijn nu nog abstinent maar ondervinden nog steeds ASS gerelateerde problemen in de sociale interactie 25
Conclusies 1. Verslaving bij autisme Voorkomen vergelijkbaar met andere stoornissen Risicofactoren vergelijkbaar met ADHD 2. Zonder verslaving: autisme lijkt vaak op ADHD 3. Met verslaving: verschil afhankelijk van niveau 1 e : Betere sociale gerichtheid bij autisme 2 e : Meer moeite met onderliggend functioneren 3 e : Genetisch geen effect van verslaving gevonden 4. Voor goed begrip: onderzoek op meer niveaus 26
27 Met dank aan alle patiënten die hun tijd hebben gegeven om dit onderzoek mogelijk te maken