Premaligne afwijkingen van de mondholte en hun behandeling Premalignant lesions of the oral mucosa and their treatment Auteur Trefwoorden Key words I. van der Waal behandeling, diagnostiek, orale leukoplakie diagnostics, oral leukoplakia, treatment Samenvatting Orale leukoplakie, een potentiële voorloperlaesie van het plaveiselcelcarcinoom, komt vijfmaal zo vaak voor bij rokers als bij niet-rokers. In de meeste gevallen zijn er geen verdere klinische symptomen. De kans op maligne ontaarding bedraagt ongeveer 2-3% per jaar. Aanwezigheid van epitheeldysplasie, wat lichtmicroscopisch beoordeeld wordt, is de meest gebruikte en meest betrouwbare voorspellende parameter voor de kans op maligne ontaarding. Mogelijk zal DNA-ploïdiebepaling in de nabije toekomst een veel grotere voorspellende waarde blijken te hebben. Het behandelingsbeleid is gericht op het stoppen met roken, indien van toepassing, en, bij persisteren van de leukoplakie, zo mogelijk op verwijdering van de laesie met chirurgie of CO 2 - laserverdamping. Bij 10-30% van de patiënten treedt een lokaal recidief op. Hoewel behandeling van een leukoplakie vooral gericht is op het voorkomen van maligne ontaarding, blijkt bij een aantal patiënten na behandeling alsnog een plaveiselcelcarcinoom te kunnen ontstaan in de mond. Deze ontstaat niet noodzakelijkerwijs op de plaats waar de eerdere leukoplakie is verwijderd, maar soms ook op andere plaatsen in de mond of de bovenstevoedsel- en -luchtweg. (Ned Tijdschr Oncol 2006;3:137-43) Summary Oral leukoplakia, a potential precursor lesion of squamous cell carcinoma, is five times more common in smokers than in non-smokers. In the majority of cases there are no other clinical symptoms. The annual malignant transformation rate is approximately 2-3%. The presence of epithelial dysplasia, as assessed by light microscopy, is still the commonly used and most reliable predictive factor of malignant transformation. In recent years the DNA-profile has been suggested to have a better predictive value than epithelial dysplasia. Management of a patient with oral leukoplakia is primarily directed at cessation of smoking habits, if applicable, and in case of persistence of the leukoplakia, at elimination by either surgical excision or CO 2 -laser evaporation. In approximately 10-30% of the patients local recurrences are observed. Although removal of oral leukoplakia is performed primarily to prevent malignant transformation, a number of cases still will develop an oral squamous cell carcinoma, either at the site of the previous leukoplakia or elsewhere in the mouth or the upper aero and digestive tract. Inleiding Mondkanker maakt in de westerse wereld ongeveer 1% van alle maligniteiten uit. Het merendeel (80-90%) betreft plaveiselcelcarcinomen. Het vijfjaarsoverlevingspercentage voor het mondholtecarcinoom bedraagt, gemiddeld voor alle stadia samen, ongeveer 50%. Verondersteld wordt dat ten minste 20% van de plaveiselcelcarcinomen zich ontwikkelt vanuit of in samenhang met een klinisch zichtbare voorloperlaesie (zie Figuur 1, pagina 138). Deze vooloperlaesie bestaat N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 3 NR. 4-2006 137
Figuur 1. Plaveiselcelcarcinoom vooraan op de tongrug, ontstaan vanuit een vermoedelijk reeds jarenlang aanwezige leukoplakie. meestal uit witte, soms wit-rode en een enkele maal geheel uit rode slijmvliesveranderingen. Deze premaligne afwijkingen worden respectievelijk aangeduid met de termen leukoplakie, erythroleukoplakie en erythroplakie. De kans op maligne ontaarding, zoals gepubliceerd in de literatuur, loopt uiteen van vrijwel 0% tot meer dan 25%. De verklaring voor deze variatie is het gebruik van verschillende definities, verschil in studiepopulaties en vooral verschil in de controleperiode. Wat dat laatste betreft, moet alleen een jaarlijks maligniteitspercentage worden gehanteerd. Over het algemeen wordt ervan uitgegaan dat de kans op maligne ontaarding ongeveer 2-3% per jaar bedraagt. De clinicus, veelal de tandarts, kaakchirurg, keel-, neus- en oorarts of dermatoloog, staat voor de uitdaging om de premaligne slijmvliesveranderingen te onderscheiden van de talrijke andere, in het mondslijmvlies voorkomende, goedaardige, witte, wit-rode en rode afwijkingen. Al decennia lang is er een discussie gaande in de literatuur of orale lichen planus als een premaligne aandoening moet worden beschouwd. De huidige opvatting is dat orale lichen planus een premaligne aandoening is, maar dat de kans op maligne ontaarding veel kleiner is dan bij leukoplakieën het geval is. Een nog veel zeldzamere situatie is het voorkomen van melaninepigmentatie van het mondslijmvlies als mogelijk voorstadium van een maligne melanoom. In dit artikel wordt alleen op de leukoplakieën ingegaan. Definitie en terminologie Orale leukoplakie is gedefinieerd als een overwegend witte afwijking die klinisch noch histopathologisch past bij een van de vele bestaande, goed gedefinieerde, witte afwijkingen van het mondslijmvlies. 1 In feite is het een definitie bij uitsluiting. Een goede kennis van de talrijke in het mondslijmvlies voorkomende afwijkingen is vereist om de diagnose leukoplakie met redelijke betrouwbaarheid te kunnen stellen. Op klinische gronden wordt een onderverdeling gemaakt in homogene en niet-homogene leukoplakieën (zie Figuur 2). Met homogene leukoplakie wordt bedoeld een vlakke, gladde en egaal witte leukoplakie. Bij een niet-homogene leukoplakie kan sprake zijn van een niet-homogeen wit-rood aspect of van een weliswaar homogeen wit aspect, maar dan niet glad en vlak maar wratachtig (verrukeus). Een relatief zeldzame variant van verrukeuze leukoplakie is de proliferatieve verrukeuze leukoplakie. Klinisch wordt daarbij een wratachtige leukoplakie gezien. Bij histopathlogisch onderzoek wordt aanvankelijk geen epitheeldysplasie aan het licht gebracht. Klinisch wordt de proliferatieve verrukeuze leukoplakie gekenmerkt door een hardnekkige neiging tot recidivering en lokale uitbreiding met in de tijd toenemende, histopathologisch aantoonbare dysplastische veranderingen, uiteindelijk bijna altijd leidend tot de ontwikkeling van een plaveiselcelcarcinoom. 2 Deze variant komt vooral voor bij oudere vrouwen en lijkt niet gerelateerd te zijn aan het al dan niet roken van de patiënt. Voor de niet-homogene leukoplakie, waarbij sprake is van wit-rode veranderingen, wordt in de praktijk vaak de term erythroleukoplakie gebruikt. Een erythroplakie, ten slotte, wordt gedefinieerd naar analogie van de leukoplakie als een rode laesie die klinisch noch histopathologisch past bij één van de bestaande, goed gedefinieerde, rode afwijkingen van het mondslijmvlies. Statistisch gezien is de kans op maligne ontaarding bij niet-homogene leukoplakieën groter dan bij homogene; bij erythroplakie is de kans nog veel groter. Etiologie Als oorzaken van leukoplakische veranderingen gelden vooral rookgewoonten. Orale leukoplakieën komen vijfmaal zo vaak voor bij rokers in vergelijking met niet-rokers. Bovendien is er een duidelijke dosisgerelateerde afhankelijkheid. Met andere woorden, hoe meer wordt gerookt, hoe groter de kans is dat zich bij iemand een orale leukoplakie ontwikkelt. Het is onduidelijk of alcohol als enkele factor een rol speelt bij het ontstaan van leukoplakieën. 3 Epidemiologie Er is op het gebied van premaligne afwijkingen van het mondslijmvlies, behoudens een studie in Zweden 138 VOL. 3 NR. 4-2006 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E
A B Figuur 2. A. Homogene leukoplakie aan de binnenzijde van de mondhoek bij een roker. De patiënt heeft geen klachten. B. Niethomogene leukoplakie aan de onderzijde van de tong bij een niet-roker. De patiënt klaagt over een schrijnend gevoel. en enkele studies in India, weinig of geen epidemiologisch onderzoek verricht. De geschatte prevalentie bedraagt wereldwijd ongeveer 2%. 4 Orale leukoplakieën komen meestal pas boven het veertigste tot vijftigste levensjaar tot uiting en komen vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Erythroplakieën van het mondslijmvlies zijn veel zeldzamer dan leukoplakieën. 5 Klinische aspecten Leukoplakieën kunnen op alle plaatsen in de mond voorkomen. Voorkeursplaatsen zijn het wangslijmvlies, de tongranden en de mondbodem. Veelal gaat het om een solitaire verandering, maar een enkele keer is sprake van een diffuse of een op meerdere plaatsen voorkomende afwijking. In sommige studies is beschreven dat de kans op maligne ontaarding het grootst is voor leukoplakieën van de tong en de mondbodem, terwijl dat in andere studies niet het geval bleek te zijn. 6 De homogene leukoplakieën veroorzaken over het algemeen geen klachten, in tegenstelling tot de niethomogene, in het bijzonder de erythroleukoplakieën, waarbij patiënten meestal klagen over een schrijnend of brandend gevoel. Voor het met zekerheid kunnen stellen van de diagnose leukoplakie is een proefexcisie geïndiceerd. Bij kleine leukoplakische laesies, kleiner dan ongeveer 2 cm, wordt meestal een excisiebiopsie verricht. Bij grotere leukoplakieën wordt doorgaans de voorkeur gegeven aan een incisiebiopsie. Een dergelijk biopt zal worden genomen op de klinisch meest verdachte plaats, wat een gebied van roodheid kan zijn, maar ook een gebied van wratachtige veranderingen of een gebied dat bij palpatie geïndureerd aanvoelt. Histopathologische en moleculair-biologische aspecten Het histologische beeld van leukoplakie kan bestaan uit hyperkeratose, al dan niet met epitheeldysplasie (zie Figuur 3, pagina 140). Een enkele maal wordt bij het klinische beeld van een leukoplakie een carcinoom in situ of een daadwerkelijk plaveiselcelcarcinoom aangetroffen. De beoordeling van het wel of niet aanwezig zijn van epitheeldysplasie berust op een aantal cytologische en histopathologisch kenmerken, zoals die ook elders in het lichaam bij premaligne aandoeningen worden gebruikt (zie Tabel 1, pagina 140). Algemeen wordt verondersteld, dat bij een toenemende mate van epitheeldysplasie de kans op maligne ontaarding toeneemt. Vanwege een onvermijdelijk subjectief element in de histologische bepaling van de dysplasiegraad, is en wordt nog steeds gezocht naar meer objectieve criteria voor de bepaling van de dysplasiegraad. De bepaling van het argyrophilic nucleolar organiser region (AgNOR)-expressieniveau is wellicht een objectievere maat; mogelijk geldt dit ook voor het expressieniveau van de proliferatiemarker Ki-67. 7,8 Aangezien zich soms bij mensen, bij wie geen epitheeldysplasie is aangetroffen, toch een plaveiselcelcarcinoom blijkt te ontwikkelen, wordt al gedurende vele jaren onderzoek op moleculair-biologisch terrein verricht, zoals in een recent overzichtsartikel is samengevat. 9 Het gaat daarbij vooral om het zoeken naar eventuele genetische veranderingen, bijvoorbeeld in de vorm van een afwijkende functie van het p53- suppressoroncogen. Zo lijkt p53-expressie in het epitheel een mogelijke indicator te zijn voor een verhoogd risico op het ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom. 10 Enkele jaren geleden heeft een studie uit Noorwegen N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 3 NR. 4-2006 139
Classificatie en stagering Er is enkele jaren geleden een voorstel gedaan voor een classificatie en stadiumindeling van orale leukoplakieën. Een enigszins gemodificeerde versie is opgenomen in Tabel 2. 15 Figuur 3. Histologisch beeld van een leukoplakiebiopt toont matige epitheeldysplasie. veel aandacht getrokken door te wijzen op de belangrijke prognostische betekenis van het DNA-profiel van leukoplakisch epitheel. 11 DNA-aneuploïdie bleek een vele malen betrouwbaardere voorspeller te zijn voor het ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom dan de aanwezigheid van epitheeldysplasie. Tot op heden zijn er echter nog geen andere publicaties verschenen die deze bevindingen ondersteunen. Exfoliatief cytologisch onderzoek is voor het kunnen stellen van de definitieve diagnose leukoplakie en ook voor het eventueel aantonen van epitheeldysplasie nauwelijks van waarde. De laatste jaren heeft zich echter een ontwikkeling voorgedaan, waarbij met een speciaal borsteltje niet alleen de oppervlakkige cellagen kunnen worden afgenomen, maar ook de diepere. Hoewel nog steeds sprake is van cytologisch onderzoek wordt, enigszins verwarrend, hiervoor de term brushbiopsie gebruikt. In geval van verdenking op epitheeldysplasie wordt ook bij het gebruik van de brushbiopsie aanbevolen om een biopsie te verrichten. Veelal wordt daarom de brushbiopsie achterwege gelaten. Het is echter mogelijk dat cytologisch onderzoek in de nabije toekomst toch een belangrijke plaats zal innemen, niet zozeer bij de diagnostiek als wel bij de toepassing van moleculair-biologische markers wanneer die daadwerkelijk betrouwbare voorspellende waarde blijken te hebben voor het ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom. 12,13 Dergelijk onderzoek kan wellicht ook een belangrijke plaats innemen om leukoplakische laesies in de tijd te monitoren zonder dat daarbij herhaalde biopten vereist zijn. Wellicht is gebruik van toluïdineblauwkleuring van waarde bij het identificeren van hoogrisicoleukoplakiëen, zoals onlangs is gesuggereerd. 14 Beleid Behandeling van een leukoplakie ligt voor de hand bij patiënten bij wie de leukoplakie klachten veroorzaakt en, in algemene zin, bij iedere patiënt met orale leukoplakie, ongeacht de aanwezigheid van klachten, om het ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom te voorkomen. Er zijn echter geen gerandomiseerde klinische studies die hebben aangetoond, dat behandeling van een leukoplakie, in welke vorm dan ook, daadwerkelijk het ontstaan van een mondholtecarcinoom voorkomt. 16 Niettemin wordt over het algemeen aanbevolen orale leukoplakieën te behandelen, tenzij de afmetingen of patiëntfactoren dat niet toelaten. Bij patiënten die roken, is de aandacht primair gericht op het stoppen met roken. In sommige gevallen blijkt dat na het stoppen met roken de leukoplakie binnen enkele maanden tot een jaar (bijna) geheel verdwijnt. Blijkt een patiënt zijn of haar rookgewoontes niet te kunnen opgeven of blijkt bij Tabel 1. Criteria voor epitheeldysplasie. Architectuur - onregelmatige gelaagdheid van het epitheel - verlies van polariteit van de basale cellen - druppelvormige epitheellijsten - hoog in het epitheel voorkomende mitose - premature verhoorning (dyskeratose) in individuele cellen - keratineparels in de epitheellijsten Cytologie - te grote variatie in kerngrootte (anisonucleose) - te grote variatie in vorm van de kernen (nucleaire polymorfie) - te grote variatie in celgrootte (anisocytose) - te grote variatie in celvorm (cellulaire polymorfie) - toegenomen kern-cytoplasmaverhouding - toegenomen kerngrootte - atypische delingsfiguren - toename in aantal en grootte van de nucleoli - hyperchromasie 140 VOL. 3 NR. 4-2006 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E
Tabel 2. Classificatie en stagering van orale leukoplakie. 15 De classificatie is gering gemodificeerd door toevoeging van het P 2 -symbool. L (grootte van de leukoplakie) L 1 - grootte van een solitaire leukoplakie of gezamenlijke grootte van meerdere leukoplakieën <2 cm L 2 - grootte van een solitaire leukoplakie of gezamenlijke grootte van meerdere leukoplakieën 2-4 cm L 3 - grootte van een solitaire leukoplakie of gezamenlijke grootte van meerdere leukoplakieën >4 cm - grootte niet vermeld L x P (pathologie) P 0 - geen epitheeldysplasie P 1 - geringe of matige epitheeldysplasie P 2 - ernstige epitheeldysplasie - aan- of afwezigheid van epitheeldysplasie niet vermeld P x OL-stagering Stadium I - L 1 P 0 Stadium II - L 2 P 0 Stadium III - L 3 P 0 of L 1 L 2 P 1 Stadium IV - L 3 P 1, iedere LP 2 OL=orale leukoplakie. stoppen met roken de leukoplakie niet in regressie te gaan, dan zal meestal tot actieve behandeling worden overgegaan. De meest gangbare behandeling bestaat uit chirurgische verwijdering of CO 2 -laserverdamping. Er zijn geen goede richtlijnen voor de marge die daarbij in aanmerking moet worden genomen. Kleinere laesies worden meestal onder lokale anesthesie verwijderd, terwijl voor grotere en meer diffuse laesies behandeling veelal onder algehele anesthesie plaatsvindt. Naast chirurgische verwijdering en CO 2 -laserverdamping (na voorgaande biopsie) komen ook meer recent geïntroduceerde therapieën in aanmerking. Het betreft het lokale of systemische gebruik van retinoïden, het toepassen van fotodynamische therapie, het gebruik van gemanipuleerde adenovirussen, bijvoorbeeld geïncorporeerd in een mondspoeling, en cyclooxygenaseremmer-2. 17-22 De resultaten hiervan zijn vooralsnog minder goed voorspelbaar en ook bij deze therapievormen is niet aangetoond, dat het ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom daadwerkelijk wordt voorkomen. Nacontrole Over het algemeen wordt aanbevolen om bij zowel behandelde als niet-behandelde patiënten over te gaan tot nacontrole. Meestal wordt een interval van zes maanden aangehouden. Bij niet-behandelde patiënten met dysplastische leukoplakieën is het veilig om een korter interval, bijvoorbeeld 3 tot 4 maanden, aan te houden. Er zijn echter geen gegevens over de kosteneffectiviteit van dergelijke nacontroles en evenmin over de gewenste duur. Sommige auteurs achten het verantwoord om de controles na 3 jaar te beeïndigen. 23 Bij 10-30% van de chirurgisch of met CO 2 -laserverdamping behandelde patiënten kan binnen enkele jaren en soms zelfs binnen enkele maanden een lokaal recidief ontstaan. 24-26 Bij sommige patiënten blijkt zich op de plaats van de eerder verwijderde leukoplakie of elders in de mond toch een plaveiselcelcarcinoom te ontwikkelen. Mede gelet op het rookgedrag van het merendeel van de patiënten met orale leukoplakie is het verklaarbaar dat zich tijdens de nacrontroles niet zelden elders in de bovenstevoedsel- en -luchtweg plaveiselcelcarcinomen kunnen voordoen. Orale leukoplakieën lijken in dit verband inderdaad een belangrijke signaalfunctie te hebben. Screening Gelet op het relatief weinig voorkomen van orale leukoplakieën is bevolkingsonderzoek niet realistisch. Wel is te overwegen om bij patiënten boven het veertigste levensjaar die worden behandeld voor aan N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 3 NR. 4-2006 141
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het kunnen onderscheiden van orale leukoplakie van de talrijke andere witte afwijkingen die zich in het mondslijmvlies kunnen voordoen, vereist een goede scholing van de clinicus. 2. De af- of aanwezigheid van epitheeldysplasie en de ernst daarvan is nog steeds de meest betrouwbare voorspellende factor voor eventuele maligne ontaarding in een plaveiselcelcarcinoom; mogelijkerwijs zal in de nabije toekomst DNA-ploïdiebepaling betrouwbaarder blijken te zijn. 3. De gangbare behandeling van orale leukoplakie is chirurgische verwijdering of CO 2 -laserverdamping. Recidieven zijn niet zeldzaam en na verwijdering van leukoplakieën blijken zich bij sommige patiënten alsnog een plaveiselcelcarcinoom te ontwikkelen, hetzij op de plaats van de verwijderde leukoplakie, hetzij elders in de mond of de bovenstevoedsel- of -luchtweg. roken gerelateerde afwijkingen (hart, longen) mondonderzoek te doen naar de aanwezigheid van eventuele leukoplakieën. Mondonderzoek is makkelijk uitvoerbaar en voor de patiënt weinig belastend. Wellicht kan in de nabije toekomst ook een uitstrijkje van het wangslijmvlies worden afgenomen ter bepaling van het DNA-profiel teneinde een nog betere risicoschatting te kunnen geven op het ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom in de mond of elders in de bovenstevoedsel- of -luchtweg. Conclusie Leukoplakie is de meest voorkomende voorloperlaesie van een mondholtecarcinoom. Bij het merendeel van de patiënten met orale leukoplakie, meestal optredend boven het veertigste tot vijftigste levensjaar, is sprake van tabaksgebruik. De kans op maligne ontaarding bedraagt ongeveer 2-3% per jaar. Epitheeldysplasie, zoals lichtmicroscopisch bepaald, heeft vooralsnog de meest betrouwbaar voorspellende waarde voor de kans op het ontstaan van een maligniteit. Vooral de laatste jaren wordt in de literatuur veel aandacht besteed aan de mogelijk meer betrouwbare voorspellende waarde van het DNA-profiel, c.q. ploïdiestatus. De behandeling bestaat doorgaans uit chirurgische verwijdering of CO 2 -laserverdamping. Lokale recidieven zijn niet zeldzaam. Bij een aantal van de be-handelde patiënten blijkt ondanks verwijdering van de leukoplakie toch een plaveiselcelcarcinoom te kunnen ontstaan, hetzij op de plaats van de verwijderde leukoplakie, hetzij elders in de mond of de bovenstevoedsel- of -luchtweg. Referenties 1. Kramer IR, Lucas RB, Pindborg JJ, Sobin LH. Definition of leukoplakia and related lesions: an aid to studies on oral precancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1978;46:518-39. 2. Bagan JV, Murillo J, Poveda R, Gavalda C, Jimenez Y, Scully C. Proliferative verrucous leukoplakia: unusual locations of oral squamous cell carcinomas, and field cancerization as shown by the appearance of multiple OSCCs. Oral Oncol 2004;40:440-3. 3. Gupta PC. Epidemiologic study of the association between alcohol habits and oral leukoplakia. Community Dent Oral Epidemiol 1984;12:47-50. 4. Petti S. Pooled estimate of world leukoplakia prevalence: a systematic review. Oral Oncol 2003;39:770-80. 5. Reichart PA, Philipsen HP. Oral erythroplakia - a review. Oral Oncol 2005;41:551-61. 6. Schepman KP, Van der Meij EH, Smeele LE, Van der Waal I. Malignant transformation of oral leukoplakia: a follow-up study of a hospital-based population of 166 patients with oral leukoplakia from The Netherlands. Oral Oncol 1998;34:270-5. 7. Chattopadhyay A, Ray JG, Caplan DJ. AgNOR count as objective marker for dysplastic features in oral leukoplakia. J Oral Pathol Med 2002;31:512-7. 8. Tabor MP, Braakhuis BJ, Van der Wal JE, Van Diest PJ, Leemans CR, Brakenhoff RH, et al. Comparative molecular and histological grading of epithelial dysplasia of the oral cavity and the oropharynx. J Pathol 2003;199:354-60. 9. Reibel J. Prognosis of oral pre-malignant lesions; significance of clinical, histopathological, and molecular biological characteristics. Crit Rev Oral Biol Med 2003;14:47-62. 10. Cruz I, Van der Waal I, Snijders PJ, Walboomers JM, Lamey PJ, Cowan CG, et al. Suprabasal p53 immunoexpression is strongly associated with high grade dysplasia and risk for malignant transformation in potentially malignant oral lesions from Northern Ireland. J Clin Pathol 2002;55:98-104. 142 VOL. 3 NR. 4-2006 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E
11. Sudbø J, Kildal W, Risberg B, Koppang HS, Danielsen HE, Reith A. DNA content as a prognostic marker in patients with oral leukoplakia. N Engl J Med 2001;344:1270-8. 12. Smith EM, Ritchie JM, Summersgill KF, Hoffman HT, Wang DH, Haugen TH, et al. Human papillomavirus in oral exfoliated cells and risk of head and neck cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96:449-55. 13. Bremmer JF, Braakhuis BJ, Ruijter-Schippers HJ, Brink A, Duarte HM, Kuik DJ, et al. A noninvasive genetic screening test to detect oral precancerous lesions. Lab Invest 2005;85:1481-8. 14. Zhang L, Williams M, Poh CF, Laronde D, Epstein JB, Durham S, et al. Toluidine blue staining identifies high-risk primary oral premalignant lesions with poor outcome. Cancer Res 2005;65:8017-21. 15. Van der Waal I, Axéll T. Oral leukoplakia: a proposal for uniform reporting. Oral Oncol 2002;38:521-6. 16. Lodi G, Sardella A, Bez C, Demarosi F, Carrassi A. Interventions for treating oral leukoplakia. The Cochrane Library 2005;1:1-21. 17. Gorsky M, Epstein JB. The effect of retinoids on premalignant lesions. Cancer 2002;95:1258-64. 18. Sieron A, Adamek M, Kawczyk-Krupka A, Mazur S, Ilewicz L. Photodynamic therapy (PDT) using topically applied B-aminolevulinic acid (ALA) for the treatment of oral leukoplakia. J Oral Pathol Med 2003;32:330-6. 19. Rudin CM, Cohen EE, Papadimitrakopoulou VA, Silverman S, Recant W, El-Naggar AK, et al. An attenuated adenovirsus, ONYX-015, as mouthwash therapy for premalignant oral dysplasia. J Clin Oncol 2003;21:4546-52. 20. Sood S, Shiff SJ, Yang CS, Chen X. Selection of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs for oral cancer chemoprevention. Oral Oncol 2005;41:562-7. 21. Mulshine JL, Atkinson JC, Greer RO, Papadimitrakopoulou VA, Van Waes C, Rudy S, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIB trial of the cyclooxygenase inhibitor ketorolac as an oral rinse in oropharyngeal leukoplakia. Clin Cancer Res 2004;10:1565-73. 22. Goodin S, Shiff SJ. NSAIDs for the chemoprevention of oral cancer: promise or pessimism? Clin Cancer Res 2004; 10:1561-4. 23. Bouquot JE, Whitaker SB. Oral leukoplakia rationale for diagnosis and prognosis of its clinical subtypes or phases. Quintessence Int 1994;25:133-40. 24. Vedtofte P, Holmstrup P, Hjørting-Hansen E, Pindborg JJ. Surgical treatment of premalignant lesions of the oral mucosa. Int J Oral Maxillofac Surg 1987;16:656-64. 25. Van der Hem PS, Nauta JM, Van der Wal JE, Roodenburg JL. The result of CO2 laser surgery in patients with oral leukoplakia: a 25 year follow up. Oral Oncol 2005;41:31-7. 26. Chandu A, Smith AC. The use of CO2 laser in the treatment of oral white patches: outcomes and factors affecting recurrence. Int J Oral Maxillofac Surg 2005;34:396-400. Ontvangen 20 december 2005, geaccepteerd 13 februari 2006. Correspondentieadres Prof. dr. I. van der Waal, hoofd afdeling Mondziekten en Kaakchirurgie/Orale Pathologie VU medisch centrum Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam Sectie Mondziekten en Kaakchirurgie Postbus 7057 1007 MB Amsterdam Tel.: 020 444 40 39 Fax: 020 444 40 46 E-mailadres: i.vanderwaal@vumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 3 NR. 4-2006 143