PharmaCool Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia A Dutch National Multicenter Study, Subsidised by ZonMw Projectnumber: 40-41500-98-9002 PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 1 of 34
Onderzoeksprotocol PharmaCool Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia A National Multicenter Study Subsidised by ZonMw Project number: 40-41500-98-9002 Coordinated by the Medicines for Children Research Network (MCRN), Amsterdam Approved by the Dutch Neonatal Research Network (NNRN) Farmacokinetiek en Farmacodynamiek van Medicatie gedurende Therapeutische Hypothermie bij Pasgeborenen met Perinatale Asfyxie Een Nationale Multicenter Studie Gesubsidieerd door ZonMw Projectnummer: 40-41500-98-9002 Coordinatie door het Medicines for Children Research Network Amsterdam (MCRN) Goedgekeurd door het Nederlands Neonataal Research Netwerk (NNRN) PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 2 of 34
Pharmacool : Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Medication In Asphyxiated Newborns During Controlled Hypothermia Protocol ID protocol ID sponsor: ZonMW Dossier number: 40-41500-98-9002 Korte titel PharmaCool Version 2.1 Date 09-05-2011 Projectleider: Dr. T.R.de Haan Kinderarts-neonatoloog Emma Kinderziekenhuis/AMC, afdeling neonatologie Kamer: H3-147 Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam tel +31 20 5669111 pieper 58728 Hoofdonderzoeker/ Dr. T.R.de Haan uitvoerder Kinderarts-neonatoloog Emma Kinderziekenhuis/AMC, afdeling neonatologie Kamer: H3-147,Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam tel +31 20 5669111;pieper 58728 Multicenter research: PI per site Mede aanvragers / studie groepsleden PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 3 of 34
Opdrachtgever: Onafhankelijke arts(en) Deel Programma: Priority Medicines for Children ZonMw,Laan van Nieuw Oost Indie 334 2593 CE Den Haag. Programma secretariaat: 070-349 5276. Mw Dr. A.G. van Wassenaer Leemhuis Academisch Medisch Centrum Amsterdam Tel. 020 5664059, sein: 58404 Email a.vanwassenaer@amc.uva.nl PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 4 of 34
Apotheek/ Apotheek laboratorium 1) 2) 1) Toelichting: centraal laboratorium antibiotica onderzoek: AMC 2) Toelichting: centraal laboratorium antiepileptica onderzoek: WKZ PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 5 of 34
INHOUDSOPGAVE Hoofdstuk indeling 1. Achtergronden 1.1 Samenvatting 1.2 Introductie en rationale 1.3 Project- en kwaliteitmanagement 1.4 Kennis Transfer 1.5 Doelstellingen 2. Studieopzet en -populatie 2.1 Basispopulatie 2.2 Inclusie criteria 2.3 Exclusie criteria 2.4 Overwegingen m.b.t. sample size 3. Studie protocol 3.1 Hypothermie 3.2 EEG-monitoring 3.3 Scores voor klinische encephalopathy en sedatie 3.4 Bloedafnames - standaard zorg 3.5 Bloedafnames onderzoeksprotocol 3.6 Doseringen van de onderzoeksmedicatie 3.7 PK/PD analyse 3.8 Farmacodynamische metingen/bepalingen 3.9 Beeldvormende onderzoeken en follow up 3.10 Terugtrekken van proefpersonen uit de studie 4. Statistische analyse 4.1 PK/PD- data analyses 4.2 Multivariate analysis en beschrijvende statistiek 4.3 Interim analyse Pagina nummer 10 10 12 14 15 16 17 17 17 18 18 19 19 19 19 20 21 23 23 24 25 26 26 26 26 27 PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 6 of 34
5. Ethische overwegingen 28 5.1 Goedkeuring medisch ethische commissie 28 5.2 Benefit/Risk ratio 28 5.3 Werving en informatievoorziening van ouders/verzorgers van proefpersonen 28 5.4 Onafhankelijk arts 29 5.5 Regulation statement Helsinki 29 5.6 ontheffing van verzekering : statement METC AMC 29 6. Administratieve aspecten 30 6.1 Database en CRF design 30 6.2 Looptijd van de studie 31 6.3 Jaarlijkse voortgangsrapportage 31 6.4 Einde van de studie 31 6.5 Amendementen 31 7. Referenties 32 8. Bijlagen Informed consent Studie table ABR forms. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 7 of 34
LIJST VAN AFKORTINGEN ABR ABR form, General Assessment and Registration form, is the application form that is required for submission to the accredited Ethics Committee (In Dutch, ABR = Algemene Beoordeling en Registratie) AE Adverse Event CCMO Central Committee on Research Involving Human Subjects; in Dutch: Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek CV Curriculum Vitae DSMB Data Safety Monitoring Board GCP Good Clinical Practice IB Investigator s Brochure IC Informed Consent METC Medical research ethics committee (MREC); in Dutch: medisch ethische toetsing commissie (METC) (S)AE (Serious) Adverse Event Sponsor The sponsor is the party that commissions the organisation or performance of the research, for example a pharmaceutical company, academic hospital, scientific organisation or investigator. A party that provides funding for a study but does not commission it is not regarded as the sponsor, but referred to as a subsidising party. WBP Personal Data Protection Act (in Dutch: Wet Bescherming Persoonsgevens) WMO Medical Research Involving Human Subjects Act (in Dutch: Wet Medischwetenschappelijk Onderzoek met Mensen PK Pharmacokinetics PD MCRN AMC VUMC WKZ NNRN Pharmacodynamics Medicines for Children Research Network, (Amsterdam). Academic Medical Center (Amsterdam) VU University Medical Center (Amsterdam) Wilhelmina Children s Hospital (Utrecht) Dutch Neonatal Research Network PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 8 of 34
1. ACHTERGRONDEN 1.1 Samenvatting De noodzaak tot het doen van farmacokinetisch (PK) en farmacodynamisch (PD) onderzoek gedurende gecontroleerde hypothermie therapie bij de pasgeborene. Introductie Ernstige perinatale asfyxie (zuurstofgebrek en reanimatie rondom de geboorte) komt in Nederland elk jaar bij ca 200 van de 185.000 pasgeborenen voor. Ongeveer 20% van deze kinderen overlijdt in de eerste levensmaand, en bij minstens 25% van deze kinderen komen ernstige lange termijn neurologische gevolgen voor zoals spasticiteit, sensorische en/of mentale handicaps. Grote internationale gerandomiseerde studies hebben een verbeterde neurologische uitkomst aangetoond bij deze kinderen die worden behandeld met gecontroleerde hypothermie (33.5 o Celsius). Sinds 2008 is deze therapie ingevoerd als evidence based behandeling in de Nederlandse perinatologisdche academische centra. Echter, op dit moment is er een groot hiaat in de kennis over de farmacokinetiek en - dynamiek (PK/PD) van veelgebruikte en levensreddende medicatie gedurende de hypothermie behandeling met hierdoor mogelijk veranderde opname, omzetting en klaring van gebruikte medicamenten. De schatting is dat elk jaar ca 200 pasgeborenen worden blootgesteld aan mogelijk ongewenste bijwerkingen of juist subtherapeutische dosering van deze medicamenten. Om iatrogene schade te voorkomen en veiligheid van dosering te vergroten is het noodzakelijk toxische en subtherapeutische spiegels te voorkomen. Om valide uitspraken te kunnen doen met betrekking tot de optimale dosering van geneesmiddelen onder hypothermie is, gezien het gering aantal te includeren patiënten per centrum per jaar, een multicenter studie noodzakelijk. Methoden Te includeren zijn alle pasgeborenen > 36 weken zwangerschapsduur welke worden behandeld met gecontroleerde hypothermie ivm doormaken van perinatale asfyxie in 1 van de 10 Nederlandse neonatale intensive care units. Vanaf de tweede dag van de behandeling worden bloedmonsters afgenomen voor bepaling van de medicatie spiegels, deels al in het kader van directe patiëntenzorg, deels in studieverband. Het betreft hier medicatie spiegels van analgetica (morfine), sedativa (midazolam) en antiepileptica (fenobarbital, lidocaine) en toegepaste antibiotica (gezien variatie per centrum in 1 e lijns antibiotica gebruik: penicilline, PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 9 of 34
amoxycilline, amikacine, gentamycine, cefotaxim en vancomycine). Alle bloedafnames gebeuren via de aanwezige arterielijn bij de patiënt. In totaal wordt voor de medicatie spiegels in het kader van zorg en studie 2,5% van het circulerend volume afgenomen (per dag slechts 0,7%). Naast bloedmonsters voor medicatie bepaling worden alle klinische en laboratorium data (nier en leverfunctie) verzameld van deze patiënten. Deze afnames vonden reeds plaats in het kader van reguliere zorg. Analyse van PK/PD data zal geschieden middels de NoNMeM analyse methode voor populatie PK/PD analyse (zie verder). Tevens zal descriptieve statistiek van klinische parameters en groepsparameters worden verricht. Associatie van geobserveerde klinische parameters met PK parameters zal worden geanalyseerd middels multivariate regressie analyse. Primaire uitkomst maat Inzicht verkrijgen in het effect van gecontroleerde hypothermie op, verdeling, metabolisme en klaring van de onderzochte middelen en het verkrijgen van evidence based en veilige doseerschema s voor pasgeborenen onder hypothermie. Secundaire uitkomst maat Beschrijven van de associatie van de geobserveerde farmacokinetische parameters van de onderzochte middelen met de lange termijn uitkomst van deze patiënten groep. Output studie en kennis transfer Schrijven van een evidence based doseringsrichtlijn voor medicatie gebruik tijdens hypothermie, te publiceren als protocol van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde, als doseerrichtlijn in het Nederlandse Kinderformularium (www.kinderformularium.nl) en in de peer-reviewed internationale literatuur. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 10 of 34
1.2 Introductie en rationale Probleemstelling Ernstige perinatale asfyxie komt in Nederland elk jaar bij ca 200 van de 185.000 pasgeborenen voor. Ongeveer 20% van deze kinderen overlijdt in de eerste levensmaand, en minstens 25% van deze groep heeft ernstige neurologische sequelae zoals cerebral palsy (24,25). Grote internationale randomized controlled trials hebben een verbeterde neurologische uitkomst aangetoond bij deze kinderen wanneer zij worden behandeld met gecontroleerde hypothermie (33.5 o Celsius) tijdens de intensive care opname (de number needed to treat is hierbij 6 (36). Sinds 2009 passen alle 10 Neonatale Intensive Care Units (NICU s) in Nederland gecontroleerde hypothermie toe als de standaardbehandeling voor neuroprotectie bij patiënten met perinatale asfyxie. Pathofysiologie perinatale asfyxie Cerebrale hypoxie en ischemie resulteren in verschillende ongunstige biochemische gebeurtenissen zoals verhoogde niveaus van excitatoire neurotransmitters, excessieve productie van schadelijke vrije radicalen, toename van intracellulair calcium en secretie van inflammatoire mediatoren en signaal moleculen door microglia cellen in het centraal zenuwstelsel. Al deze factoren initiëren neurale schade en neurale celdood (8,10,12,15,16). Gedurende de fase van initieel energie falen na asfyxie (de eerste 6 uur na het hypoxisch /ischemisch incident) wordt het celmetabolisme direct geremd. Na een initieel herstel van het cellulaire metabolisme volgt een tweede fase van energie falen (de secundary energy failure ). Deze fase en de ernst van deze fase is direct gerelateerd aan overleving, hersengroei en lange termijn ontwikkeling op de leeftijd van 1 en 4 jaar (32,34). Veel van deze patiënten ontwikkelen gedurende de IC opname multiorgaan falen na resuscitatie en neonatale convulsie ten gevolge van de doorgemaakte asfyxie. Meest gebruikte IC-medicatie bestaat dan ook uit sedativa, analgetica, antiepileptica en antibiotica. Therapeutische hypothermie De standaard behandeling van neurologisch en multiorgaan falen na perinatale asfyxie bestaat uit stabilisering van fysiologische vitale parameters en detectie en behandeling van neonatale convulsies. Proefdieronderzoek naar de toepassing van gecontroleerde hypothermie bij asfyxie toonde een reductie aan in de productie van schadelijke vrije radicalen en vermindering van inflammatoire schade aan hersencellen (12,13,14,15,16,17). Recente grote gerandomiseerde humane studies in pasgeborenen met perinatale asfyxie PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 11 of 34
toonden een statistisch significante verbetering aan in de lange termijn uitkomst van aangedane kinderen met een number needed to treat van 6 (95% CI 4-7) indien gecontroleerde hypothermie werd toegepast (18,19,21,22,24,25,26). Het positieve effect van deze behandeling lijkt het grootst indien de behandeling wordt toegepast binnen 6 uur na het hypoxisch-ischemisch event (dit is in dit geval asfyxie en resuscitatie direct bij geboorte). (22,23,32,35,36). Effecten hypothermie op medicatie metabolisme Het metabolisme, verdeling en excretie van het merendeel van de medicamenten gebruikt in de neonatale intensive care gedurende hypothermie is een van de belangrijkste kennis lacunes op het gebied van farmacologisch neonataal onderzoek. Humane studies op het gebied van PK en PD gedurende hypothermie zijn zeldzaam. Een systematische review (38) van beschikbare humane en proefdierstudies met betrekking tot het effect van hypothermie op medicatie metabolisme leverde 41 studies op. Slechts 3 van deze studies hadden betrekking op pasgeborenen onder hypothermie (38). De PK/PD eigenschappen van veel gebruikte medicamenten in de neonatale intensive care worden beïnvloed door hypothermie behandeling. Een 25% toename in plasma spiegels van fentanyl (een veel gebruikt morfine preparaat gebruikt als analgeticum en sedativum) werd vastgesteld in proefdierstudies bij een lichaamstemperatuur van 32 C(28). Roka et al. Beschreven verhoogde morfine concentraties en potentieel toxische morfine spiegels bij pasgeborenen onder hypothermie bij normale doseerschema s van 10 µg/kg/uur. (3). Tevens bleken de eliminatie en klaring van Midazolam gedurende hypothermie vertraagd te verlopen in volwassen patiënten met hersenletsel (2). Een optimaal doseerschema voor Lidocaine als therapeuticum voor neonatale convulsies na asfyxie werd ontwikkeld voor de normotherme pasgeborene (4), maar aangezien Lidocaine wordt gemetaboliseerd door het lever enzymsysteem cytochroom P450, welk tevens beïnvloed wordt door hypothermie, is nader onderzoek naar de farmacokinetiek van dit middel tevens geïndiceerd (1). Bijna alle pasgeborenen worden behandeld met verschillende antibiotica na neonatale resuscitatie aangezien een perinataal infect als etiologie niet valt uit te sluiten. Gentamycine heeft potentieel ernstige bijwerkingen als oto-en nefrotoxiciteit (30,31). Op dit moment is er slechts één (retrospectieve) studie beschikbaar gepubliceerd door Thorensen et al. (31). Data verkregen in deze studie zijn gebaseerd op historische bloedmonsters en er wordt geen informatie gegeven over mogelijke toxische top spiegels. Ook is er nog geen informatie beschikbaar over de mogelijkheid van subtherapeutisch doseren van medicatie bij PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 12 of 34
hypothermie. Zo worden mogelijk 200 patiënten per jaar blootgesteld aan ongewenste toxische of juist ongewenst lage geneesmiddelconcentraties. Iatrogene schade bij deze kwetsbare patiëntengroep dient te allen tijde voorkomen te worden en evidence based richtlijnen met betrekking tot dosering en therapeutic drug monitoren zijn gewenst. Deze studie werd hoog geprioriteerd door het Nederlands Neonataal Research Netwerk (NNRN) en in de onderzoeksagenda 2009-2011 van het MCRN (www.mcrn.nl). Noodzaak multicenter studie Om valide PK/PD onderzoek te kunnen verrichten zijn er 20 patiënten nodig voor elk te onderzoeken medicament in deze studie. Aangezien 10 medicamenten worden onderzocht is het aantal gewenste patiënten voor deze studie 200. Aangezien alle neonatale intensive care units (NICU s) in Nederland participeren met gemiddeld 15 te includeren patiënten per jaar, zijn er per jaar maximaal 150 patiënten geschikt voor inclusie voor deze studie. Aangezien het niet verkrijgen van ouderlijke toestemming bij deze zeer kwetsbare intensive care populaties bij 40% van de patiënten kan optreden door veel factoren, is het de verwachting dat in 3 jaar maximaal 270 patiënten geincludeerd kunnen worden voor deze studie. Rekening te houden valt bovendien met gemiste inclusies door logistieke complicaties. Een looptijd van drie jaar lijkt daarom reëel. Indien het te includeren aantal patiënten eerder wordt gehaald zal de inclusie direct worden gestaakt. Door deze studie te verrichten vanuit het NNRN waarin alle Nederlandse NICUs zijn vertegenwoordigd en met ondersteuning van het MCRN zal de multi-center set-up haalbaar zijn. 1.3 Project- en kwaliteitmanagement Een multicenter opzet met centrale studiecoördinatie en data management zorgen voor efficiënt gebruik van bestaande infrastructuur en kennis. Internationale en Europese richtlijn ontwikkelaars hebben standaarden ontwikkeld voor design, uitvoering, analyse en safety monitoren van multicenter studies bij kinderen. Het Nederlandse MCRN werkt samen met het European Medicine Agency (EMEA) en verschillende landelijke research netwerken als het Nederlands Neonataal Research Netwerk (NNRN) en het Obstetrisch Research Consortium (ORC). De planning, coördinatie, uitvoer en monitoren van de studie zal worden verzorgd door het MCRN. Hiertoe worden een centrale klinisch project manager, studie monitor en datamanager aangesteld. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 13 of 34
De projectmanager is de centrale schakel voor alle deelnemende partijen en houdt toezicht op de uitvoer van de studie conform studie procedures en geldende wet- en regelgeving. De projectmanager definieert het project in projectplannen, bewaakt de tijdslijn, planning en voortgang van het onderzoek, en stuurt de studiemonitor aan. De studiemonitor bezoekt alle deelnemende centra, bespreekt het protocol en verrichtingen met artsen, verpleegkundigen en apotheek of laboratorium en zorgt ervoor dat het centrum voldoet aan alle protocolvereisten. Tevens zorgt hij/zij ervoor dat alle documentatie per centrum op orde is, verifieert de CRF-data aan brondocumenten; controleert de uitvoering van alle in het protocol beschreven taken in de praktijk inclusief uitvoering naar eventuele amendementen en van toepassing zijnde wet- en regelgeving. Voor meer informatie over datamanagement, zie paragraaf.8.1. 1.4 Kennis transfer 1. De Nederlands-Vlaamse werkgroep Neonatale Neurologie (Onderdeel van de Nederlandse Vereniging van Neurologie, NVN) is het platform voor kinderneurologen met interessegebied neonatologie en neonatologen met interessegebied neurologie. Deze werkgroep is verantwoordelijk voor het schrijven en implementeren van richtlijnen mbt behandeling van pasgeborenen met neurologische problematiek. Het nationale hypothermie protocol is tevens geschreven onder verantwoordelijkheid van deze werkgroep. Iedere verandering of nieuwe bevinding in de zorg voor pasgeborenen met perinatale asfyxie zal worden teruggekoppeld naar deze werkgroep welke tevens zorg draagt voor wijzigingen in bestaande protocollen en implementatie van nieuw beleid. Aanvragers T.R. de Haan, F. Groenendaal, I. van Straaten en J. Vermeulen zijn allen werkgroep lid. 2. De resultaten van deze studie zullen leiden tot evidente based doseeradviezen voor veelgebruikte medicijnen onder hypothermie. Deze richtlijnen zullen na peer review en accordering worden gepubliceerd op de website van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde (NVK). Streven is uiterlijk één jaar na beëindiging van deze studie een doseeradvies te formuleren in een dergelijke richtlijn op basis van farmacokinetische data uit deze studie. 3. De resultaten en doseeradviezen zullen worden toegevoegd aan het web-based kinderformularium (www.kinderformularium.nl) de nationale leidraad voor dosering in de kindergeneeskunde. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 14 of 34
4. Resultaten zullen gepubliceerd worden in de internationale peer- reviewed medische en farmacologische literatuur. 1.5 Doelstellingen Primaire doelstelling De primaire doelstelling van dit project is het ontwikkelen van evidence based veilige en effectieve doseerschema s voor levensreddende medicatie welke veelvuldig wordt gebruikt tijdens therapeutische hypothermie bij ernstig zieke patiënten na perinatale asfyxie. Voor dit doel zullen de PK/PD eigenschappen van drie groepen medicamenten worden onderzocht in een prospectief vervolgd cohort patiënten: Groep I: Groep II: Groep III: Antibiotica Analgetica Sedativa en anti-epileptische medicamenten PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 15 of 34
2. STUDIEOPZET EN -POPULATIE Dit protocol beschrijft een nationale multicenter prospectieve cohort studie in alle 10 NICU s welke pasgeborenen met perinatale asfyxie behandelen d.m.v. gecontroleerde hypothermie. Plasmaspiegels van anti-epileptica, sedativa, analgetica en antibiotica zullen worden gemeten en worden gebruikt voor PK / PD analyse om zo evidence-based doseringsregimes te ontwikkelen. Verder zal de associatie tussen plasmaspiegels van deze medicamenten en de lange termijn klinische uitkomst worden onderzocht. Anders dan de afname van monsters voor PK/PD analyse zullen, gezien de observationele opzet, geen studiegerelateerde interventies plaatsvinden buiten de reguliere patiëntenzorg. Alle pasgeborenen zullen de gebruikelijk intensive care behandeling ondergaan. De medicatie spiegelbepalingen in studieverband zijn niet van invloed op de gegeven therapie. Bloedmonsters worden afgenomen en pas na inclusie van het benodigde aantal patiënten zal later worden bepaald hoe deze gevonden spiegels in verband staan met de gegeven dosering en het klinisch effect van de gegeven therapie. Er zal dus pas na afronding van volledige inclusie een analyse volgen hoe de gevonden medicatie spiegels verband houden met het geobserveerde klinisch effect, te weten : adequate behandeling van infectie(s) en succesvolle behandeling van onrust en neonatale epilepsie. Deze gegevens van medicatie effect en dosering worden uit de studie database verkregen. Doseringen zullen zoals gebruikelijk in de klinische zorg te allen tijde worden aangepast op klinische gronden/ indicatie en worden aangepast op geleidde van huidige behandelprotocollen en beschikbare evidence. 2.1 Basispopulatie Geschikt voor inclusie zijn alle à terme geboren neonaten in Nederland die in verband met perinatale asfyxie en kliniek van hypoxisch-ischemische encephalopathie op een neonatale intensive care worden behandeld middels therapeutische hypothermie. 2.2 Inclusie criteria Geïncludeerd kan worden: elke pasgeborene in Nederland: 1. geboren na een zwangerschapsduur van 36 weken en gewicht 1800 gram; 2. geboren met een Apgar Score bij 5 minuten post partum 5; 3. met een noodzaak tot voortgaande reanimatie inclusief masker en ballon- of endotracheale beademing 10 minuten na de geboorte; PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 16 of 34
4. met een bloedgas-ph < 7.0 (in navelstrengbloed of tot 1 uur na geboorte arterieel of capillair) of een BE -16 mmol/l (in navelstrengbloed of tot 1 uur na geboorte arterieel, veneus of capillair); 5. met het klinisch beeld van matig ernstige tot ernstige encefalopathie, gedefinieerd als een Thompson-score 7 of een Sarnat score 1; 6. welke neuroprotectief wordt behandeld d.m.v. gecontroleerd hypothermie, gestart <6 uur na de geboorte. 2.3 Exclusie criteria Ge-excludeerd wordt elke pasgeborene 1. waarbij consent van ouders/verzorgers niet wordt gegeven of waarbij consentvragen niet mogelijk is binnen de noodzakelijke termijn van de studie (door bv. taalbarrière). 2. met bekende congenitale lever- of nierpathologie (vanwege de invloed op klaring van medicatie, waardoor interpretatie van PK/PD niet meer mogelijk is) 3. waarbij plaatsen van een centraal veneuze katheter of arteriële lijn voor bloedafnames niet lukt (geen venapuncties voor deze studie). 2.4 Overwegingen m.b.t. sample size Om valide PK/PD onderzoek te kunnen verrichten zijn er 20 patiënten nodig voor elk te onderzoeken medicament in deze studie. Aangezien 10 medicamenten worden onderzocht is het aantal gewenste patiënten voor deze studie 200. Aangezien alle neonatale intensive care units (NICU s) in Nederland participeren met gemiddeld 15 te includeren patiënten per jaar, zijn er per jaar maximaal 150 patiënten geschikt voor inclusie voor deze studie. Aangezien het niet verkrijgen van ouderlijke toestemming bij deze zeer kwetsbare intensive care populaties bij 40% van de patiënten kan optreden door veel factoren, is het de verwachting dat in 3 jaar maximaal 270 patiënten geincludeerd kunnen worden voor deze studie. Rekening te houden valt bovendien met gemiste inclusies door logistieke complicaties. Een looptijd van drie jaar lijkt daarom reëel. Indien het te includeren aantal patiënten eerder wordt gehaald zal de inclusie direct worden gestaakt. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 17 of 34
3. STUDIE PROTOCOL 3.1 Hypothermie Zoals beschreven in het nationale protocol voor gecontroleerde therapeutische hypothermie worden alle pasgeborenen met het beeld van perinatale asfyxie en hypoxisch-ischemische encefalopathie gekoeld, mits deze behandeling binnen 6 uur na de geboorte kan worden gestart. Gecontroleerd koelen vindt per definitie plaats op één van de 10 afdelingen voor neonatale intensive care, en brengt de pasgeborene gedurende 72 uur op een centrale lichaamstemperatuur van 33,5 graden Celsius. Alle deelnemende centra hebben identieke koelingapparatuur (Criticool Unit, MTRE Advanced Technologies Ltd, Israel). Na deze 72 uur worden de kinderen geleidelijk opgewarmd tot een normale lichaamstemperatuur. 3.2 EEG-monitoring Alle pasgeborenen onder hypothermie worden continu onderzocht op de aanwezigheid van convulsies middels een single-lead aeeg (vastgelegd via de Cerebral Function Monitor, Olympic Medical CFM 6000 Natus Inc. Seattle,WA of vergelijkbare apparatuur). De ernst van de encefalopathie wordt (mede)continu geëvalueerd middels analyse van het aeeg en EEG achtergrondpatroon. Voor classificatie worden de huidige evidence-based definities gehanteerd: Flat trace, Continuous Low Voltage (CLV), Burst Suppression, Discontinuous Normal Voltage (DNV) en Continuous Normal Voltage (CNV). De mate van epileptische activiteit (status epilepticus, repetitieve convulsies [aantal/ uur], incidentele convulsies [aantal / dag] ) en de totale duur van epileptische activiteit voor de gehele opname (in uren) worden geregistreerd. Alle kinderen krijgen volgens protocol 2 maal een conventioneel full lead EEG tijdens de koelingperiode (1 maal 48 uur na start koeling en 1 maal na opwarmen). Het aantal anti-epileptische medicamenten nodig om de convulsies onder controle te krijgen wordt in het CRF genoteerd. PK/PD van anti-epileptische medicatie en sedativa worden geanalyseerd door de apotheek van het Wilhelmina Kinderziekenhuis/UMC Utrecht (WKZ). Monsters aangaande deze medicatie worden naar de apotheek van het WKZ verstuurd. 3.3 Scores voor encephalopathie en sedatie Bij opname, gedurende de koelingsfase (3 maal daags) en na de opwarming wordt van alle geïncludeerde pasgeborenen de klinisch neurologische status geëvalueerd met behulp van PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 18 of 34
de Sarnat en Thompson scores voor encefalopathie. Wanneer scoren van de encefalopathie niet mogelijk is door de medicamenteuze sedatie, moet dit worden genoteerd in het CRF. Vanaf het moment van opname worden pijn en/of discomfort geëvalueerd m.b.v de neonatale comfort score (3 maal daags). Resultaten van de score en de eventuele aanpassingen van medicatie worden genoteerd in de CRF. 3.4 Bloedafnames - standaard zorg volgens huidig hypothermie protocol Volgens het nationale protocol voor gecontroleerde therapeutische hypothermie krijgen alle kinderen arteriële invasieve bloeddrukmonitoring en centraal veneuze katheters voor medicatie toediening en bloedafnames. Verder wordt standaard een urinekatheter geplaatst. Alle bloedafnames voor routine controles vinden plaats volgens het huidige klinisch protocol of vaker indien klinisch geïndiceerd. Informatie en data worden gebruikt voor deze studie maar afnames gebeuren in het kader van dagelijkse zorg. Voor dit onderzoek zijn geen extra afnames nodig voor hematologisch of biochemisch bloedonderzoek. Het huidige klinisch protocol beschrijft de volgende labafnames gedurende de koelingsfase (dag 1 t/m 3 gedurende koeling plus dag 5 na koeling): HEMATOLOGIE (dagelijks) - Hemoglobine, Leukocytentelling met -differentiatie, thrombocytentelling, stollingswaarden: PT, APTT, Fibrinogeen. BLOED CHEMIE (dagelijks) - Serumnatrium, -kalium, kreatinine, ureum, Lever enzymen (ASAT, ALAT, AF, bilirubine), albumine, laktaat, C-reactive protein (CRP). BLOEDGAS ANALYSE (arterieel, twee keer per dag) - Arteriële bloed gas URINE ANALYSE: (dagelijks) - Urinenatrium, -kalium, Osmolaliteit, kreatinine BACTERIOLOGISCH ONDERZOEK - Bloedkweek voor het starten (of wijzigen) van antibiotica en controle bloedkweek op dag 3. - Oppervlakte kweken op afdeling volgens eigen protocol. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 19 of 34
3.5 Bloedafnames - onderzoeksprotocol Voor dit onderzoeksprotocol worden naast de afnames voor standaard zorg alleen extra bloedmonsters afgenomen voor PK/PD-analyse. Tijdstippen van afname zijn in uren na de eerste gift antibiotica van de dag (in de praktijk meestal 8.00 am). Indien de patiënt niet met antibiotica wordt behandeld worden alleen monsters voor spiegels van anti-epileptica en sedativa afgenomen. Afnameschema onderzoeksmonsters Dag 1: geen afnames: tijd voor consent vragen. Dag 2 hypothermie t = 0,5 uur: t = 2,0 uur: t = 4,0 uur: t = 6.0 uur: t = 8,0 uur: t = 12 uur: Totaal dag 2: 0,2 ml voor antibiotica 0,2 ml voor antibiotica 0,2 ml voor antibiotica 0.2 ml voor antibiotica 0,2 ml voor antibiotica 0,2 ml voor antibiotica + 1,0 ml voor anti-epileptica en/of sedativa 2,2 ml. Dag 3 hypothermie t = 0,5 uur: t = 6,0 uur: t = 12 uur: Totaal dag 3: 0,2 ml voor antibiotica 0,2 ml voor antibiotica + 1,0 ml voor anti-epileptica en/of sedativa 0,2 ml voor antibiotica 1,6 ml. Dag 4 hypothermie: opwarmingsfase t = 12 uur Totaal dag 4: 1,0 ml voor anti-epileptica en/of sedativa 1,0 ml. PharmaCool Onderzoeksprotocol Versie 9-5-2011 Auteur: T.R. de Haan 20 of 34