2 De relatie tussen veneuze trombose en arteriële cardiovasculaire aandoeningen: veneuze trombose behandelen met statine? The relationship between venous thrombosis and arterial cardiovascular diseases: should we treat venous thrombosis with statins? W.M. Lijfering, S.C. Cannegieter, F.R. Rosendaal, S. Middeldorp, H.R. Büller en P.W. Kamphuisen Samenvatting Hoewel veneus en arterieel vaatlijden van oudsher wordt gezien als het gevolg van 2 verschillende pathofysiologische mechanismen, toont onderzoek van de laatste jaren aan dat deze categorische indeling van het vaatsysteem mogelijk te strikt is. Dit overzichtsartikel vat de huidige literatuurgegevens samen over de relatie tussen veneuze trombose en arteriële cardiovasculaire aandoeningen (gedefinieerd als myocardinfarct en/of ischemisch herseninfarct), en gaat in op het mogelijk beschermende effect van statinegebruik op het ontstaan van veneuze trombose. De mogelijke klinische implicaties van deze bevindingen worden besproken. (Ned Tijdschr Hematol 2011;8:58-63) Summary Venous thrombosis and arterial cardiovascular disease (defined as myocardial infarction or ischemic stroke) are traditionally regarded as two different diseases with respect to pathophysiology. Research findings of the past few years suggest that this categorical distinction may be too strict. In this review, we briefly discuss the current literature on this issue from an epidemiological point of view. In addition, we comment on the possibly protective effect of statin use on the occurrence of venous thrombosis. The possible clinical implications of these findings are discussed. Inleiding Veneuze trombose is een aandoening die bij ongeveer 1-2 per 1.000 personen per jaar optreedt. 1 De belangrijkste manifestaties van veneuze trombose zijn diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie. Patiënten die een eerste veneuze trombose doormaken, hebben een grote kans op het ontwikkelen van een recidief. 2 Deze kans is het grootst in de eerste maanden na de acute episode, waarna het risico langzaam afneemt (zie Figuur 1, pagina 59). De kans op recidief is voornamelijk aanwezig bij patiënten die geen bekende uitlokkende tromboserisicofactor (zoals bijvoorbeeld chirurgie of immobilisatie) hebben op het moment van de eerste veneuze trombose. Recidiverende veneuze trombose leidt in vele gevallen tot langdurige behandeling met vitamine-k-antagonisten, hetgeen kan leiden tot ernstige bijwerkingen, zoals (orgaan)bloedingen. 3 Andere (medicamenteuze) behandeling ter voorkoming van recidiverende veneuze trombose is derhalve gewenst, liefst zonder de ernstige bijwerking van bloedingen. Ook lijkt Auteurs: dhr. dr. W.M. Lijfering, epidemioloog, mw. dr. S.C. Cannegieter, epidemioloog, dhr. prof. dr. F.R. Rosendaal, epidemioloog, afdeling Klinische Epidemiologie, Leids Universitair Medisch Centrum, mw. dr. S. Middeldorp, internist, dhr. prof. dr. H.R. Büller, internist, dhr. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculair geneeskundige, afdeling Vasculaire Geneeskunde, Academisch Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. W.M. Lijfering, epidemioloog, afdeling Klinische Epidemiologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Albinusdreef 2, 2300 RC Leiden, tel.: 071 526 40 37, e-mailadres: w.m.lijfering@lumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: atherosclerose, statine, veneuze trombose Key words: atherosclerosis, statins, venous thrombosis 5 8
Figuur 1. Absoluut risico op recidief veneuze trombose. Figuur met toestemming overgenomen uit Prandoni P, et al. Haematologica 2007;92:199-205. 2 veneuze trombose geassocieerd te zijn met arteriële cardiovasculaire aandoeningen (gedefinieerd als myocardinfarct en/of ischemisch herseninfarct), wat de morbiditeit en mortaliteit van patiënten met veneuze trombose verder doet toenemen. 4-6 Aangezien behandeling met een statine het veneuzetromboserisico met 40-50% vermindert, zou deze medicatie mogelijk een rol kunnen spelen in de preventie van veneuze trombose. 7-9 Een tweede belangrijke vraag is of patiënten met veneuze trombose niet uitgebreid moeten worden onderzocht op onderliggende arteriële cardiovasculaire ziekten. 10 Dit overzichtsartikel vat de huidige literatuurgegevens samen over de relatie tussen veneuze trombose en arteriële cardiovasculaire aandoeningen, en gaat in op het mogelijk beschermende effect van statinegebruik op het ontstaan van veneuze trombose. De mogelijke klinische implicaties van deze bevindingen worden besproken. Relatie tussen veneuze trombose en arteriële cardiovasculaire aandoeningen Hoewel veneus en arterieel vaatlijden van oudsher wordt beschouwd als het gevolg van 2 verschillende pathofysiologische mechanismen, toont onderzoek van de laatste jaren aan dat deze categorische indeling van het vaatsysteem mogelijk te strikt is. 11 Zo blijken klassieke cardiovasculaire risicofactoren, zoals bijvoorbeeld overgewicht (zie Figuur 2) en roken, de kans op veneuze trombose te verhogen. 12-14 In een groot populatieonderzoek werd een verband gevonden tussen veneuze trombose en het ontstaan van myocardinfarct en ischemisch herseninfarct, een bevinding die sindsdien meerdere keren is bevestigd. 4-6 Het is vooralsnog onduidelijk of een pathofysiologisch mechanisme de relatie tussen veneuze trombose en arteriële cardiovasculaire aandoeningen kan verklaren of dat de verklaring moet worden gezocht in onderliggende factoren (zoals bijvoorbeeld leeftijd) die tot beide ziekten kunnen leiden, zonder dat hiertoe een causaal verband nodig is. Studies die deze relatie onderzoeken, moeten dan ook rekening houden met leeftijd en liefst ook met andere factoren die geassocieerd zijn met beide ziektebeelden, zoals geslacht, pilgebruik, roken en overgewicht/obesitas. Overigens heeft de grootste studie tot nu toe (n=200.000), die heeft gepubliceerd over het verband tussen veneuze trombose en opeenvolgend arterieel cardiovasculair lijden, gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht. 4 Een oorzaak die de relatie vanuit pathofysiologisch oogpunt zou kunnen verklaren, is inflammatie. Atherosclerose, inflammatie en arteriële cardiovasculaire aandoeningen zijn nauw met elkaar verbonden. 15 Toegenomen inflammatie lijkt gepaard 5 9
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 2 te gaan met een verhoogd risico op veneuze trombose. Zo hebben 3 recente prospectieve cohortstudies aangetoond dat het risico op een eerste veneuze trombose 1,5-3-maal toeneemt bij een verhoogde concentratie van de inflammatoire merker C-reactieve proteïne (CRP). 16-18 Een verhoogde CRP-concentratie was in 1 van deze studies gecorreleerd met een verhoogde concentratie van stollingsfactor VIII, een bekende risicofactor voor zowel veneuze trombose als voor arteriële cardiovasculaire aandoeningen. 16,19 Een andere studie (die geen informatie gaf over stollingsfactoren) toonde dat het risico op veneuze trombose het hoogst was wanneer verhoogde CRPwaarden werden gevonden vlak voor het optreden van veneuze trombose. 17 Een recente publicatie van de Copenhagen Heart Study toont echter aan dat CRP zelf niet een oorzakelijke factor is die het veneuzetromboserisico verhoogt, maar een afgeleide is voor een onderliggende (onbekende) ziekte of aandoening die wel het tromboserisico verhoogt. 18 De auteurs vonden een ongeveer 1,5-2,5-voudig verhoogd risico op veneuze trombose bij verhoogde CRP-waarden, maar dit effect bleek niet aanwezig te zijn voor genen die de CRP-concentratie verhogen. Deze resultaten suggereren dat CRP zelf niet een oorzakelijke factor kan zijn voor het optreden van veneuze trombose. 18 Wel laten deze resultaten de mogelijkheid open dat een onderliggende (onbekende) factor veneuze trombose teweegbrengt, waarbij het tegelijkertijd stijgende CRP een inert bijproduct is. Atherosclerose een onbekende factor? In 2003 werd voor het eerst gepubliceerd dat atherosclerose (gemeten met behulp van echografisch onderzoek van de A. carotis communis intimamediadikte (IMD)) tweemaal vaker voorkwam bij patiënten met onverklaarde veneuze trombose, dan bij leeftijden geslacht-gematchte controlepersonen. 20 In dit onderzoek werd de IMD-meting verricht nadat veneuze trombose had plaatsgevonden. Hieruit zou dus kunnen worden opgemaakt dat veneuze trombose atherosclerose veroorzaakt. Dit is echter gezien de korte tijdspanne tussen de veneuze trombose en het vaatonderzoek onwaarschijnlijk, hoewel het wel een verklaring zou kunnen geven waarom patiënten met name op de korte termijn na het doormaken van veneuze trombose een hoog risico hebben op het ontwikkelen van een cardiovasculaire aandoening. 4 Figuur 2. Relatie tussen body mass index (BMI) en kans op veneuze trombose (*gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht). Figuur met toestemming overgenomen uit Pomp ER, et al. Br J Haematol 2007;139:289-96. 13 Een andere reden om de relatie tussen veneuze trombose en atherosclerose met enige voorzichtigheid te benaderen, is dat 2 prospectieve cohortstudies geen onafhankelijk verband vonden tussen atherosclerose en het optreden van veneuze trombose. 21,22 Weliswaar werd in de Atherosclerosis Risk in Communities Study een dosis-responsrelatie gevonden tussen toenemende IMD en veneuzetromboserisico, met respectievelijk relatieve risico s van 1,0, 1,2, 1,6, en 1,5, maar dit effect verdween volledig nadat deze risico s werden gecorrigeerd voor andere onderliggende cardiovasculaire risicofactoren. 22 Deze negatieve bevinding moet echter ook met enige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Ten eerste is de uitkomst gebaseerd op slechts 1 IMD-meting, die mogelijk jaren voorafgaand aan de veneuze trombose heeft plaatsgevonden. Ten tweede zouden de correcties van cardiovasculaire riscofactoren kunnen hebben geleid tot correcties binnen het causale pad, wat de negatieve bevinding ook zou kunnen verklaren. Het is daarom onduidelijk of na het optreden van veneuze trombose een toename van atherosclerose plaatsvindt of dat patiënten die uiteindelijk veneuze trombose ontwikkelen een grotere a-priorikans hebben op de vorming van atherosclerose, bijvoorbeeld omdat ze onderliggende cardiovasculaire risicofactoren hebben (zoals overgewicht of roken). Een onderzoek dat 1 van deze verbanden zou kunnen aantonen dan wel uitsluiten, is voor zover bekend nog niet gepubliceerd. 6 0
Statine ter preventie van veneuze trombose Behandeling met statine werd geïntroduceerd in de jaren 80 van de vorige eeuw. 23 Door remming van hydroxymethylglutarylco-enzym-a-reductase wordt de low-density -lipoproteïnecholesterolconcentratie verlaagd. Statine vermindert de kans op morbiditeit en cardiovasculaire sterfte bij patiënten met arteriële cardiovasculaire aandoeningen. 24 Zowel observationeel als experimenteel onderzoek toonde recentelijk aan dat statine het risico op een eerste veneuze trombose met 40-50% verlaagt. 7-9 Dit is opmerkelijk aangezien hiervoor geen pathofysiologisch mechanisme bekend is. Dyslipidemie verhoogt het veneuzetromboserisico immers niet en leidt evenmin tot hypercoagulabiliteit. 23,24,27 Daarnaast verlagen andere cholesterolverlagende middelen, zoals fibraten, het veneuzetromboserisico niet. 7,9 Er bestaat op dit moment dan ook scepsis of de geobserveerde reductie van veneuze trombose door statinegebruik echt is of een gevolg van andere bijkomende moeilijk te meten factoren, zoals bijvoorbeeld een zogenoemde healthy user bias. De enige klinische experimentele studie, die een effect van statine op veneuzetromboserisico heeft laten zien, is de Justification for the Use of statins in primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)-studie. 8 In deze studie zijn oudere deelnemers geselecteerd met een CRP-concentratie van 2,0 mg per liter of meer, wat mogelijk mede oorzaak kan zijn dat deze studie een beschermend effect vond van statinegebruik voor veneuze trombose. Wel zou statine de vorming van trombine kunnen verminderen. 28,29 Dit zou een mogelijke verklaring zijn van het gunstige effect van statine op veneuze trombose. Of deze hypothese juist is blijft onduidelijk, omdat de resultaten van de verschillende studies over het effect van statinebehandeling op stollingsfactoren uiteenlopen. In een gerandomiseerd onderzoek van Dangas et al. bleek pravastatine bijvoorbeeld het fibrinogeengehalte te verhogen in vergelijking met placebo. 30 Een andere mogelijke verklaring voor het verlagen van de kans op veneuze trombose door statine komt voort uit de inflammatiehypothese. Deze hypothese veronderstelt dat statine naast een cholesterolverlagend effect ook een anti-inflammatoire werking bezit. 33,34 In hoeverre deze anti-inflammatoire werking van statine de kans op veneuze trombose verlaagt, dient verder te worden onderzocht. Klinische relevantie De publicaties over de relatie tussen veneuze trombose en arteriële cardiovasculaire aandoeningen hebben zich voornamelijk gericht op het aantonen van een verband tussen deze aandoeningen, maar niet op een oorzakelijke relatie. Dit laatste is echter van essentieel belang voordat de klinische relevantie van deze associatie kan worden bepaald. Indien de associatie tussen veneuze trombose en arteriële cardiovasculaire aandoeningen causaal is (bijvoorbeeld via atherosclerose), zouden patiënten met veneuze trombose niet alleen moeten worden behandeld met vitamine-k-antagonisten, maar tevens worden onderzocht op de aanwezigheid van (risicofactoren voor) atherosclerose. Indien aanwezig, zouden strategieën die zich richten op het verminderen van atherosclerose nuttig kunnen zijn. Indien de relatie tussen veneuze trombose en arteriële cardiovasculaire aandoeningen niet causaal is, is het onjuist om patiënten met veneuze trombose te behandelen ter preventie van arteriële cardiovasculaire aandoeningen. Hetzelfde geldt voor behandeling met een statine. Het gunstige effect van statinetherapie op een eerste veneuze trombose is klinisch gezien niet interessant, omdat het aantal mensen dat moet worden behandeld met statine om 1 veneuze trombose te voorkomen door de relatief lage incidentie van veneuze trombose in de bevolking (1-2 per 1.000 per jaar) hoog uitvalt. 1,31 Mogelijk is dit anders bij patiënten die een hoge kans hebben op veneuze trombose, zoals patiënten met eerdere veneuze trombose. De noodzaak bestaat dan ook om dit door een dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij patiënten met een recente veneuze trombose te onderzoeken. Conclusie Veneuze trombose en arteriële cardiovasculaire aandoeningen zijn met elkaar geassocieerd, maar het is onduidelijk in hoeverre dit verband oorzakelijk is of kan worden verklaard via onderliggende cardiovasculaire risicofactoren, zoals roken of overgewicht. De bevinding dat statine het risico op eerste veneuze trombose verlaagt, is veelbelovend. Verder onderzoek moet uitwijzen wat het mechanisme is van de beschermende werking van statine en of patiënten met een hoog risico op veneuze trombose eveneens baat hebben bij statinebehandeling, alvorens hieraan klinische implicaties kunnen worden verbonden. 6 1
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 2 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Overgewicht en roken verhogen het veneuzetromboserisico en er is een verband gevonden tussen veneuze trombose en daaropvolgende arteriële cardiovasculaire aandoeningen. Het lijkt hierom raadzaam om verder cardiovasculair onderzoek te verrichten bij patiënten met veneuze trombose. 2. Statines verminderen het risico op een eerste veneuze trombose met 40-50%. Gezien het weinig voorkomen van veneuze trombose in de algehele bevolking is deze bevinding echter niet klinisch relevant. Ook is het pathofysiologische mechanisme die tot deze bescherming kan leiden niet opgehelderd. 3. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen wat het mechanisme is van de beschermende werking van statine op veneuze trombose en of patiënten met een hoog tromboserisico eveneens baat hebben bij statinebehandeling, alvorens hieraan klinische implicaties kunnen worden verbonden. Referenties 1. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Hammerstrøm J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a populationbased study. J Thromb Haemost 2007;5:692-9. 2. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, Pengo V, Bernardi E, Pesavento R, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica 2007;92:199-205. 3. Veeger NJ, Piersma-Wichers M, Tijssen JG, Hillege HL, Van der Meer J. Individual time within target range in patients treated with vitamin K antagonists: main determinant of quality of anticoagulation and predictor of clinical outcome. A retrospective study of 2300 consecutive patients with venous thromboembolism. Br J Haematol 2005;128:513-9. 4. Sørensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, Baron JA, Prandoni P. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet 2007;370:1773-9. 5. Klok FA, Mos IC, Broek L, Tamsma JT, Rosendaal FR, De Roos A, Huisman MV. Risk of arterial cardiovascular events in patients after pulmonary embolism. Blood 2009;114:1484-8. 6. Becattini C, Vedovati MC, Ageno W, Dentali F, Agnelli G. Incidence of arterial cardiovascular events after venous thromboembolism: a systematic review and a meta-analysis. J Thromb Haemost 2010;8:891-7. 7. Ramcharan AS, Van Stralen KJ, Snoep JD, Mantel-Teeuwisse AK, Rosendaal FR, Doggen CJ. HMG-CoA reductase inhibitors, other lipid-lowering medication, antiplatelet therapy, and the risk of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2009;7:514-20. 8. Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;360:1851-61. 9. Squizzato A, Galli M, Romualdi E, Dentali F, Kamphuisen PW, Guasti L, et al. Statins, fibrates, and venous thromboembolism: a meta-analysis. Eur Heart J 2010;31:1248-56. 10. Piazza G, Goldhaber SZ. Venous thromboembolism and atherothrombosis: an integrated approach. Circulation 2010;121:2146-50. 11. Lowe GD. Arterial disease and venous thrombosis: are they related, and if so, what should we do about it? J Thromb Haemost 2006;4:1882-5. 12. Ageno W, Becattini C, Brighton T, Selby R, Kamphuisen PW. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation 2008;117:93-102. 13. Pomp ER, Le Cessie S, Rosendaal FR, Doggen CJ. Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br J Haematol 2007;139:289-96. 14. Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJ. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol 2008;83:97-102. 15. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-26. 16. Folsom AR, Lutsey PL, Astor BC, Cushman M. C-reactive protein and venous thromboembolism. A prospective investigation in the ARIC cohort. Thromb Haemost 2009;102:615-9. 17. Quist-Paulsen P, Naess IA, Cannegieter SC, Romundstad PR, Christiansen SC, Rosendaal FR, Hammerstrøm J. Arterial cardiovascular risk factors and venous thrombosis: results from a population-based, prospective study (the HUNT 2). Haematologica 2010;95:119-25. 18. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. C-reactive protein and risk of venous thromboembolism in the general population. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:1672-8. 19. Bank I, Libourel EJ, Middeldorp S, Hamulyák K, Van Pampus EC, Koopman MM, et al. Elevated levels of FVIII:C within families are associated with an increased risk for venous and arterial thrombosis. J Thromb Haemost 2005;3:79-84. 20. Prandoni P, Bilora F, Marchiori A, Bernardi E, Petrobelli F, Lensing AW, et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. 6 2
N Engl J Med 2003;348:1435-41. 21. Van der Hagen PB, Folsom AR, Jenny NS, Heckbert SR, O Meara ES, Reich LM, et al. Subclinical atherosclerosis and the risk of future venous thrombosis in the Cardiovascular Health Study. J Thromb Haemost 2006; 4:1903-8. 22. Reich LM, Folsom AR, Key NS, Boland LL, Heckbert SR, Rosamond WD, Cushman M. Prospective study of subclinical atherosclerosis as a risk factor for venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2006;4:1909-13. 23. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial investigators results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251:351-64. 24. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. 25. Glynn RJ, Rosner B. Comparison of risk factors for the competing risks of coronary heart disease, stroke, and venous thromboembolism. Am J Epidemiol 2005;162:975-82. 26. Holst AG, Jensen G, Prescott E. Risk factors for venous thromboembolism: results from the Copenhagen City Heart Study. Circulation 2010;121:1896-903. 27. Chamberlain AM, Folsom AR, Heckbert SR, Rosamond WD, Cushman M. High-density lipoprotein cholesterol and venous thromboembolism in the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE). Blood 2008;112:2675-80. 28. Undas A, Brummel-Ziedins KE, Mann KG. Statins and blood coagulation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:287-94. 29. Szczeklik A, Musial J, Undas A, Gajewski P, Gora P, Swadzba J, Jankowski M. Inhibition of thrombin generation by simvastatin and lack of additive effects of aspirin in patients with marked hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 1999;33:1286-93. 30. Dangas G, Badimon JJ, Smith DA, Unger AH, Levine D, Shao JH, et al. Pravastatin therapy in hyperlipidemia: effects on thrombus formation and the systemic hemostatic profile. J Am Coll Cardiol 1999;33:1294-304. 31. Cushman M. A new indication for statins to prevent venous thromboembolism? Not yet. J Thromb Haemost 2009;7:511-3. 32. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003;362:523-6. 33. Ridker PM. Testing the inflammatory hypothesis of atherothrombosis: scientific rationale for the cardiovascular inflammation reduction trial (CIRT). J Thromb Haemost 2009;7(Suppl 1):332-9. 34. Nordestgaard BG. Does elevated C-reactive protein cause human atherothrombosis? Novel insights from genetics, intervention trials, and elsewhere. Curr Opin Lipidol 2009;20:393-401. Ontvangen 16 november 2010, geaccepteerd 3 februari 2011. 6 3