Werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie; een systematische review

verhoogde valneiging. In reviews wordt beschreven dat atypische antipsychotica minder extrapiramidale bijwerkingen hebben, 1 2 maar toch even werkzaam zouden zijn als klassieke antipsychotica. Recent waarschuwden de Food and Drug Administration in de VS, de Britse overheid en de Europese registratieautoriteiten (EMEA) echter dat atypische antipsychotica gepaard gaan met een verhoogd risico op beroerte en sterfte (FDA safety warning about the use of risperidone in the treatment of dementiarelated psychosis, 2003, www.fda.gov/medwatch/safety/ 2003/safety03.htm#risper; Atypical antipsychotic drugs and stroke, 2004, www.mhra.gov.uk/home/idcplg?idcservice= SS_GET_PAGE&useSecondary=true&ssDocName=CON100 4298&ssTargetNodeId=221; EMEA urgent safety warning for use of Zyprexa in elderly patients with dementia, 2004, www.emea.eu.int/humandocs/humans/epar/zyprexa/ Zyprexa.htm). Ook in dit tijdschrift is hier uitgebreid aandacht aan besteed. 3 In de hier beschreven systematische review gingen wij na wat de bewijskracht is voor (a) waarschuwingen voor deze en andere bijwerkingen en (b) de veronderstelde gelijke werkzaamheid van klassieke antipsychotica (zoals halooorspronkelijke stukken Werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie; een systematische review S.U.Zuidema, M.B.van Iersel, R.T.C.M.Koopmans, F.R.J.Verhey en M.G.M.Olde Rikkert Doel. Beoordelen van werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie. Nagaan van bewijs voor de waarschuwing voor cerebrovasculaire bijwerkingen van atypische antipsychotica. Opzet. Systematische review. Methode. Selectie in Medline, Cinahl, PsycINFO, Embase en het Cochrane central register of controlled trials (1980-2005) van gerandomiseerde dubbelblinde studies met intention-to-treat -analyse naar werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie. Deze studies werden gestandaardiseerd beoordeeld op kwaliteit. Resultaten. Van de 950 gevonden artikelen werden 14 studies geselecteerd over het effect van haloperidol, risperidon, olanzapine, quetiapine, tiapride, loxapine en perfenazine. Haloperidol, risperidon en olanzapine bleken in 7 van de 10 onderzoeken werkzamer voor de behandeling van agressie en psychose dan placebo. Bij onderlinge vergelijking van klassieke en atypische antipsychotica was er geen statistisch significant verschil. De meest voorkomende bijwerkingen waren extrapiramidale symptomen en sufheid. Risperidon had deze bijwerkingen in lagere doseringen minder dan haloperidol en olanzapine, maar risperidon en olanzapine lieten in twee studies een verhoogde kans op beroerte zien. Conclusie. Klassieke en atypische antipsychotica vertonen een vergelijkbare werkzaamheid en alleen risperidon lijkt vooral in lagere doseringen minder (extrapiramidale) bijwerkingen te geven. Het bijwerkingenprofiel is matig omschreven in het gepubliceerde onderzoek en de waarschuwingen voor een verhoogde sterfte kunnen op basis hiervan niet worden bevestigd. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1565-73 Dementie wordt vaak gecompliceerd door agitatie, psychose, apathie en depressie, samen aangeduid als neuropsychiatrische verschijnselen. Ze komen veel voor, zijn belastend voor patiënt en diens partner, en zijn vaak de oorzaak van vervroegde opname in een verpleeghuis. De behandeling van patiënten met neuropsychiatrische symptomen, in het bijzonder agitatie/agressie en psychose, bestaat uit farmacologische en psychosociale interventies. Behandeling met antipsychotica vormt een van de belangrijkste farmacologische interventies, maar deze middelen kunnen ernstige bijwerkingen hebben, zoals extrapiramidale symptomen, sufheid, orthostatische hypotensie en Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Verpleeghuisgeneeskunde, huispost 117 VPHG: hr.s.u.zuidema, verpleeghuisarts-onderzoeker (tevens: Stichting Kalorama, Beek-Ubbergen); hr.prof.r.t.c.m.koopmans, verpleeghuisarts. Kenniscentrum Geriatrie: mw.m.b.van Iersel, arts-onderzoeker; hr.prof. M.G.M.Olde Rikkert, klinisch geriater. Universiteit van Maastricht, afd. Psychiatrie en Neuropsychologie, Maastricht. Hr.prof.dr.F.R.J.Verhey, zenuwarts. Correspondentieadres: hr.s.u.zuidema (S.Zuidema@vphg.umcn.nl). 1565

peridol) en atypische antipsychotica (zoals olanzapine en risperidon). methode Zoekstrategie. In de bestanden van Medline, PsycINFO, Cinahl, Embase en het Cochrane central register of controlled trials zochten wij over de periode 1 januari 1980-31 december 2005 met de vrije zoektermen en medical subject headings (MESH)- termen dementia, antipsychotics, randomized, controlled trial en diverse termen voor neuropsychiatrische verschijnselen. Artikelen vóór 1980 werden buiten beschouwing gelaten, omdat dementie destijds met wezenlijk andere criteria werd gediagnosticeerd dan nadien. Selectie. Eén auteur (M.B.v.I.) selecteerde alle gevonden titels en abstracts die voldeden aan de volgende inclusiecriteria: (a) de gerandomiseerde onderzoeken waren dubbeldblind en er werd een antipsychoticum met een ander antipsychoticum of placebo vergeleken, (b) de primaire uitkomstmaat was effect op neuropsychiatrische symptomen of bijwerkingen, (c) de populatie bestond uit patiënten met dementie, (d) de toediening was per os. De artikelen die voldeden aan deze criteria werden verder geselecteerd door twee onderzoekers (M.B.v.I. en S.U.Z.). Zij pasten de volgende exclusiecriteria toe: geen intentionto-treat -analyse en dementie niet vastgesteld volgens de internationaal gebruikelijke criteria in de DSM-IV, of van het National Institute for Neurological Disorders and Stroke en de Association Internationale pour la Recherche et l Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN), of van het National Institute for Neurological and Communicative Diseases and Stroke en de Alzheimer s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA). Methodologische beoordeling. Dezelfde onderzoekers beoordeelden onafhankelijk van elkaar de methodologische kwaliteit van de geïncludeerde artikelen met een beoordelingslijst voor therapeutische studies. 4 Deze beoordelingslijst is in diverse meta-analysen toegepast en bestaat uit 12 methodologische criteria, waarbij voor elk criterium een maximumaantal punten te behalen is (totaal maximaal 100 punten; tabel 1). Een hogere score is indicatief voor een betere kwaliteit. Effectbeoordeling. De effectbeoordeling aan de hand van uitkomstmaten werd indien mogelijk uitgebreid met een responderanalyse. Hierbij werden numbers needed to treat (NNT) en numbers needed to harm (NNH) berekend als maat voor respectievelijk het aantal patiënten dat moet worden behandeld met het onderzochte middel in vergelijking tot placebo om één extra succesvolle behandeling (responder) dan wel één extra bijwerking te krijgen. Hierdoor zijn resultaten van verschillende studies enigszins vergelijkbaar. resultaten Er werden ongeveer 950 publicaties gevonden, waarvan 70 artikelen werden geselecteerd op basis van de inclusiecriteria. Na toepassing van de exclusiecriteria bleven er 14 studies over. 5-18 Van de andere publicaties waren er 22 verschenen vóór 1980, bij 3 waren antipsychotica uitsluitend intramusculair toegediend en 31 werden niet bestudeerd vanwege een combinatie van overige exclusiecriteria. tabel 1. Beoordeling van methodologische kwaliteit 4 van de 14 gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken naar de werking van antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie, gepubliceerd in de jaren 1980-2005 maximale score 1e auteur; jaar van publicatie De Deyn; 8 Katz; 11 Brodaty; 7 1999 1999 2003 homogeniteit van de onderzoekspopulatie 8 7 5 6 blindering van toewijzing van de interventie 5 5 5 5 groepsgrootte 10 10 10 10 prognostische vergelijkbaarbaarheid van groepen aan begin van het onderzoek 12 8 8 10 verdwenen uit de follow-up (% uitval en bias) 10 4 4 8 adequate beschrijving van interventies (actief middel en placebo) 8 6 6 6 beschrijving en vergelijkbaarheid van co-interventie in onderzochte groepen (co- en noodmedicatie) 7 7 0 0 blindering van patiënt, behandelaar en effectbeoordelaar 12 10 12 4 adequate uitkomstmaat (en blindering van uitvoering) 8 8 7 7 voldoende lange follow-upperiode en vergelijkbare timing van de metingen 5 5 5 5 adequate beschrijving van bijwerkingen 5 5 5 5 datapresentatie en statistische analyse 10 10 10 10 totaal 100 85 77 76 1566

Kwaliteit van de studies. Tabel 1 toont de kwaliteitsbeoordeling van de 14 beschikbare onderzoeken, gepresenteerd in volgorde van kwaliteit. Het aantal toegekende punten voor kwaliteit van de verschillende onderzoeken varieerde van 49-85. Geen enkel onderzoek voldeed aan alle criteria en er bleken per studie meerdere methodologische beperkingen. Interventies. Van de 12 placebogecontroleerde onderzoeken betroffen er 5 het effect van haloperidol, 4 dat van risperidon, 3 van olanzapine, 1 van tiapride, 1 van perfenazine en 1 van quetiapine (tabel 2). In de 2 niet-placebogecontroleerde onderzoeken was haloperidol vergeleken met loxapine en olanzapine. De duur van de studies varieerde van 2,5 tot 26 weken. Patiënten. Er bestond een grote heterogeniteit in patiëntengroepen tussen de beschikbare onderzoeken (zie tabel 2). De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 72 tot 84 jaar, een matige tot ernstige cognitieve stoornis, gekenmerkt door een gemiddelde score op de Mini mental state examination van 5,5 tot 15,2 (de maximale score is 30, hetgeen overeenkomt met geen cognitieve (functie)stoornis ) en de diagnose alzheimerdementie (36-100%), vasculaire dementie (0-31%) of een mengvorm van deze twee (0-16%). Effecten. In 4 onderzoeken waren specifieke symptomen als primaire uitkomstmaat gebruikt, zoals prikkelbaarheid, 6 agressie 6 7 14 en psychose; 9 in de andere onderzoeken was een globale klinische beoordeling 5 of de totaalscore op een specifieke beoordelingsschaal gebruikt (tabel 3). Als secundaire uitkomstmaat waren uiteenlopende instrumenten gebruikt voor het meten van gedrag, cognitie en functionele toestand en globale indruk. Statistisch significant gunstige effecten op scores op de Behavioural pathology in Alzheimer s disease rating scale (BEHAVE-AD) en de Neuropsychiatric inventory nursing home version (NPI-NH) werden gevonden voor haloperidol, 8 risperidon 11 en olanzapine (zie tabel 3). 12 Daarnaast bleek een dagdosering van 1,2 tot 3,5 mg haloperidol statistisch significant beter te werken dan placebo voor psychose en agitatie, 10 prikkelbaarheid 6 en agressie. 6 8 Risperidon in een dagdosering van 1,1 mg bleek effectiever dan placebo voor agressie 7 8 11 en in 2 studies wél, 7 11 maar in een andere 8 niet werkzaam bij psychose. Risperidon bleek in 1 studie niet werkzaam voor motore agitatie. 7 De andere 2 onderzoeken gaven hier geen specifieke informatie over. 8 11 Olanzapine was in 2 onderzoeken werkzaam bij agitatie en agressie, 9 12 en in 1 onderzoek werkzaam bij wanen en hallucinaties. 12 De overige 6 onderzoeken lieten geen verschil in werkzaamheid zien tussen 1,8 mg 5 of 3 mg 15 haloperidol en placebo, tussen 1,0 mg risperidon of 5,2 mg olanzapine en placebo, 18 tussen 7 mg haloperidol en loxapine, 14 tussen 1,8 mg haloperidol en 4,7 mg olanzapine, 17 tussen 50-100 mg quetiapine en placebo 16 en tussen 6,5 mg perfenazine en placebo. 13 Responders. Het aantal responders liep uiteen van 30-70% van de patiënten in de interventiegroep tot 30-66% in de placebogroep (zie tabel 3). In 6 onderzoeken werden responders niet gedefinieerd. 7 9 13 15-17 Bij 2 onderzoeken was het aantal responders op haloperidol, 5 risperidon 18 of olanzapine 18 niet groter dan op placebo. In de overige onderzoeken bleek het aantal responders op gebruikelijke doseringen antipsychotica groter dan op placebo met NNT s voor Teri; 5 Street; 12 Devanand; 10 Verhey; 17 Ballard; 16 De Deyn; 9 Deberdt; 18 Allain; 6 Pollock; 13 Auchus; 15 Carlyle; 14 2000 2000 1998 2006 2005 2004 2005 2000 2002 1997 1993 6 6 4 6 4 3 3 5 5 2 3 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 6 6 4 6 6 10 10 10 4 2 4 6 6 6 6 4 6 4 2 4 8 2 4 4 8 4 10 4 4 6 8 8 8 6 6 4 6 6 8 4 6 8 6 6 7 7 7 0 0 0 0 0 7 7 0 10 6 12 6 6 6 4 4 0 0 4 2 7 8 7 8 7 7 7 7 7 3 5 3 3 3 5 3 5 3 3 3 3 5 5 0 5 0 0 5 5 0 0 5 10 10 10 10 10 10 10 8 8 10 6 72 71 71 64 64 62 61 61 59 58 49 1567

tabel 2. Beschrijving van de 14 gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken naar de werking van antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie, 1980-2005* (zie tabel 3 voor de beschrijving van de onderzoeksresultaten) 1e auteur; interventie en n duur van duur van uitsluipperiode gemiddelde jaar van dagdosering in mg interventie van voorgaande medicatie leeftijd publicatie (in weken) (in dagen) (in jaren) De Deyn; 8 risperidon 1,1 115 12 < 14 81,3 (uitersten: 56-97) 1999 haloperidol 1,2 115 placebo 114 Katz; 11 risperidon 0,5 146 12 3-7 82,7 (SD: 7,2) 1999 risperidon 1 148 risperidon 2 162 placebo 161 Brodaty; 7 risperidon 0,95 167 12 < 7 83,0 (SD: 7,2) 2003 placebo 170 Teri; 5 haloperidol 1,8 34 16 14 82,8 (SD: 6,6) 2000 trazodon 200 37 gedragstherapie 41 placebo 36 Street; 12 olanzapine 5 55 6 3-14 82,8 (SD: 6,6) 2000 olanzapine 10 49 olanzapine 15 51 placebo 47 Devanand; 10 haloperidol 2,65 20 4 7 72,1 (SD: 9,6) 1998 haloperidol 0,71 20 placebo 20 Verhey; 17 haloperidol 1,75 28 5 3 82,7 (uitersten: 70-97) 2006 olanzapine 4,71 30 Ballard; 16 quetiapine 50-100 31 26 n.v. 83,8 (SD: 7,7) 2005 rivastigmine 9-12 31 placebo 31 De Deyn; 9 olanzapine 1,0 129 10 < 14 76,6 (SD: 10,4) 2004 olanzapine 2,5 134 olanzapine 5,0 125 olanzapine 7,5 132 placebo 129 Deberdt; 18 olanzapine 5,2 204 19 3-14 78,3 (SD: 7) 2005 risperidon 1,0 196 placebo 94 Allain; 6 haloperidol 3,5 101 3 n.v. 79,6 (SD: 7,6) 2000 tiapride 175 102 placebo 103 Pollock; 13 perfenazine 6,5 33 2,5 3-5 80,1 (SD: 8,2) 2002 citalopram 20 31 placebo 21 Auchus; 15 haloperidol 3 5 6 14 76 (SD: 8) 1997 fluoxetine 20 5 placebo 5 Carlyle; 14 haloperidol 7 20 4 2-7 79 (uitersten: 65-91) 1993 loxapine 36 20 MMSE = Mini mental state examination ; n.v. = niet vermeld. *De onderzoeken zijn geordend naar kwaliteit (zie tabel 1). AD = alzheimerdementie; VaD = vasculaire dementie; mix = kenmerken AD en VaD; NOS = niet gespecificeerd. Gemiddelde dagdosering. 1568

Gepubliceerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken naar het effect van antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie met een voldoende groot aantal patiënten zijn schaars. De methodologische kwaliteit van deze studies is erg verschillend. Haloperidol, risperidon en olanza pine zijn meerdere malen onderzocht in grote onderzoeken (> 50 patiënten per groep) van redelijke kwaliteit. 6-9 11 12 18 Quetiapine, loxapine en perfenazine zijn te weinig onderzocht en met name bij de laatste twee in onderzoeken van matige kwaliteit. Haloperidol, risperidon en olanzapine zijn in de meeste grote onderzoeken werkzaam gebleken voor de behandeling van agressie en psychose. Deze klassieke en atypische antipsychotica lijken elkaar wat betreft werkzaamheid niet veel te ontlopen, met vergelijkbare NNT s van respectievevrouw- type dementie gemiddelde setting manratio MMSE-score 56:44 67% AD, 26% VaD 8,4 (SD: 7,7) verpleeghuis en 7% mix 68:32 73% AD, 15% VaD 6,6 (SD: 6,3) verpleeghuis en 12% mix 72:28 58% AD, 29% VaD 5,5 (SD: 5,7) verpleeghuis en 13% mix 55:45 100% AD 13,0 (SD: 7) thuis 61:39 100% AD 6,7 (SD: 6,6) verpleeghuis 65:35 100% AD 15,2 (SD: 4,6) thuis 57:43 36% AD, 31% VaD, 11,2 (uiter- thuis of ver- 16% mix en 17% NOS sten: 0-24) pleeghuis 80:20 100% AD n.v. verzorgingshuis 75:25 100% AD 13,7 (SD: 5,1) verpleeghuis 66:34 81% AD, 6% VaD 14,4 (SD: 5,6) thuis, verpleegen 13% mix huis, verzorgingshuis 64:36 AD, VaD, mix of NOS n.v. verpleeghuis of ziekenhuis 65:35 72% AD, 7% VaD, 7,7 (SD: 6,7) ziekenhuis 2% mix en 19% NOS 67:33 100% AD 15,2 (SD: 4,6) thuis 45:55 AD, mix en NOS n.v. ziekenhuis haloperidol: 3-6, 6 8 10 risperidon: 6-8 11 en olanzapine: 3-5. 12 In de enige directe vergelijking tussen atypische en klassieke antipsychotica gaf risperidon geen statistisch significant groter aantal responders dan haloperidol. 8 Bijwerkingen. Zowel haloperidol, olanzapine als risperidon veroorzaakte extrapiramidale bijwerkingen, met grote overlap tussen de NNH s van deze 3 middelen (haloperidol 4-9, olanzapine 6-15 en risperidon 7-13; zie tabel 3). Alleen ongeveer 1 mg risperidon per dag gaf niet meer extrapiramidale bijwerkingen dan placebo, 7 8 11 maar haloperidol, 5 8 in een dosering van 1,2 mg 8 en 1,8 mg, 5 en olanzapine 12 18 wel. In één onderzoek werden bij risperidon 1 mg wel meer loopstoornissen gevonden dan bij placebo. 18 Deze dosering risperidon gaf minder somnolentie dan olanzapine (NNH van risperidon: 10-13 8 11 18 en van olanzapine: 3-7 12 18 ). Bij directe vergelijking tussen risperidon en haloperidol was er geen statistisch significant verschil tussen de NNH s van risperidon en haloperidol voor respectievelijk extrapiramidale bijwerkingen en somnolentie. 8 Zowel gebruik van haloperidol 8 als dat van quetiapine 16 hing samen met een versnelde cognitieve achteruitgang, niet alleen in vergelijking met pla cebo, maar ook in vergelijking met respectievelijk risperidon en rivastigmine. De rapportage van het aantal cerebrovasculaire bijwerkingen was onvolledig. In 2 publicaties werd een statistisch significant groter aantal beroerten beschreven bij gebruik van risperidon (NNH: 14 (95%-BI: 8-41) 7 en 50 (95%-BI: 25-2500) 18 ) en olanzapine (NNH: 40; 95%-BI: 22-280) 18 dan bij placebo. 7 Voor zover beschreven, was het aantal overle denen door een beroerte in de beschikbare onderzoeken laag en er was wat dit betreft geen verschil tussen placebo en haloperidol, 6 risperidon 7 18 of olanzapine. 18 Evenmin was er verschil in het aantal overledenen (ook door andere oorzaken) tussen placebo en haloperidol, 6 risperidon 7 11 18 of olanzapine. 9 18 beschouwing 1569

tabel 3. Resultaten van de 14 gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken naar de werkzaamheid en de bijwerkingen van antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie, gepubliceerd in de periode 1980-2005 (zie tabel 2 voor de beschrijving van de onderzoekskenmerken)* 1e auteur; effect op primaire uitkomstmaat effect op secundaire uitkomstmaat jaar van publicatie uitkomstmaat resultaat uitkomstmaat resultaat (definitie van responders) De Deyn; 8 BEHAVE-AD-totaalscore ris = pla BEHAVE-AD: agressie; ris > pla 1999 (> 30% afname) hal > pla CMAI: agressie; CGI hal > pla (behalve BEHAVE-AD-psychose) Katz; 11 BEHAVE-AD-totaalscore ris > pla BEHAVE-AD: psychose en agressie; ris > pla 1999 (> 50% afname) CMAI: agressie; CGI Brodaty; 7 CMAI-agressiescore (n.v.) ris > pla CMAI-subschalen, BEHAVE-AD: ris > pla (behalve 2003 totaal en psychose, CGI CMAI-motore agitatie) Teri; 5 CGI-C (% verbetering) hal = pla BRSD, RMBPC, CMAI, SCB, ABID hal = pla 2000 Street; 12 NPI-NH F E: wanen + hallucinaties + ola > pla NPI-NH, BPRS, MMSE ola > pla (behalve 2000 agitatie/agressie (> 50% afname) MMSE, NPI depressie) Devanand; 10 BPRS-psychose/achterdochtscore, hal > pla MMSE, Blessed functional activities hal = pla 1998 BSSD: agitatie, SADS: psychose (> 25% afname)** Verhey; 17 CMAI-totaalscore (n.v.) hal = ola NPI, CGI, MMSE hal = ola 2006 Ballard; 16 CMAI-totaalscore (n.v.) que = pla SIB que < pla 2005 De Deyn; 9 NPI-NH F E-score psychose (n.v.) ola = pla NPI-NH, BPRS ola > pla (NPI agressie/angst, 2004 positieve symptomen BPRS) Deberdt; 18 NPI F E-psychose (30% afname) ola = ris = pla NPI, CMAI, PDS, CSDD, MMSE ola = ris = pla 2005 Allain; 6 MOSES-prikkelbaarheid/agressie- hal > pla MOSES (overige subschalen) hal = tia = pla 2000 subschaal (> 25% afname) Pollock; 13 NBRS-somscore, agitatie-, per = pla geen 2002 psychosescore (n.v.) Auchus; 15 CMAI-totaalscore (n.v.) hal = pla BEHAVE-AD, CSI hal = pla 1997 Carlyle; 14 agressiefrequentie-totaalscore hal = lox geen 1993 (afname) n.v. = niet vermeld; n.s. = niet significant (wanneer het 95%-BI van de NNT of NNH de waarde oneindig ( ) omvat, heeft het onderzochte middel geen statistisch significant groter effect dan wel meer of minder bijwerkingen dan het standaardmiddel of placebo); NNH = number needed to harm ; NNT = number needed to treat. *Interventies: ris = risperidon; ola = olanzapine; hal = haloperidol; lox = loxapine; pla = placebo; tra = trazodon; tia = tiapride; que = quetiapine; per = perfenazine. Uitkomstmaten: ABID = Agitated behaviour inventory for dementia ; BEHAVE-AD = Behavioural pathology in Alzheimer s disease rating scale ; BMT = Behavioural management techniques ; BPRS = Briet psychiatric rating scale ; BRSD = Behaviour rating scale for dementia ; BSSD = Behavioural syndrome scale for dementia ; CGI(-C) = Clinical global impression of change/severity ; CMAI = Cohen Mansfield agitation inventory ; CSDD = Cornell scale for depression in dementia ; CSI = Caregiver stress inventory ; MMSE = Mini mental state examination ; MOSES = Multidimensional observation scale for elderly subjects ; NBRS = Neurobehaviour rating scale ; NPI(-NH) (F E) = Neuropsychiatric inventory (nursing home version) (frequentie ernst-score) ; PDS = Progressive deterioration scale ; RMBPC = Revised memory and behaviour problem checklist ; SADS = Schedule for affective disorders and schizophrenia ; SCB = Screen for caregiver burden ; SIB = Severe impairment battery. Voor risperidon 1 mg en 2 mg. 1570

responderanalyse bijwerkingen: NNH (95%-BI) bij vergelijking met placebo % responders NNT (95%-BI) bij extrapiramidale symptomen somnolentie vergelijking met placebo of loopstoornissen ris: 54% n.s. ris 1,1 mg: n.s. ris 1,1 mg: 13 (6,7-137) hal: 63% 6,3 (3,4-30) hal 1,2 mg: 9,0 (4,9-67) hal 1,2 mg: 8,2 (5,0-23) pla: 47% hal vs ris: n.s. hal vs ris: n.s. hal vs ris: n.s. ris 0,5 mg: n.v. ris 0,5 mg: n.s. ris 0,5 mg: n.s. ris 1 mg: 45% 8,3 (4,4-85) ris 1 mg: n.s. ris 1 mg: 11 (6,1-63) ris 2 mg: 50% 5,9 (3,6-16) ris 2 mg: 7,2 (4,7-16) ris 2 mg: 5,0 (3,6-8,4) pla: 33% n.v. ris 0,95 mg: n.s. ris 0,95 mg: 8,9 (4,8-70) hal: 32% n.s. hal 1,8 mg: 4,2 (2,4-18) hal 1,8 mg: n.s. tra: 41% n.s. tra 200 mg: n.s. tra 200 mg: n.s. BMT: 32% n.s. BMT: n.s. BMT: n.s. pla: 31% ola 5 mg: 66% 3,3 (2,1-9,0) ola 5 mg: 5,7 (3,5-16) ola 5 mg: 5,4 (3,1-19) ola 10 mg: 57% 4,6 (2,4-52) ola 10 mg: 8,4 (4,5-71) ola 10 mg: 5,1 (3,0-18) ola 15 mg: 43% n.s. ola 15 mg: 6,4 (3,7-23) ola 15 mg: 3,4 (2,3-6,8) pla: 37% hal 2,7 mg: 60% 3,3 (1,7-167) hal 2,7 mg: 5,0 (2,6-41) hal 0,7 mg: 30% n.s. hal 0,7 mg: n.s. pla: 30% n.v. hal 1,75 mg vs ola 4,71 mg: n.s. hal 1,75 mg vs ola 4,71 mg: n.s. n.v. n.v. ola: 62% n.s. ola 5,2 mg: 15 (8,3-15) ola 5,2 mg: 6,8 (4,4-15) ris: 64% n.s. ris 1,0 mg: 13 (7,6-40) ris 1,0 mg: 9,7 (5,5-40) pla: 66% hal: 69% 4,9 (3,0-14) hal 3,5 mg: 5,9 (3,5-20) hal 3,5 mg: n.s. tia: 63% 7,0 (3,6-143) tia 175 mg: n.s. tia 175 mg: n.s. pla: 49% n.v. n.v. hal: 55% lox: 70% hal vs lox: n.s. Voor olanzapine 5 mg en 10 mg (niet voor 15 mg). Voor olanzapine 5 mg en niet voor 10 mg en 15 mg. Alleen haloperidol in standaarddosering. **Andere primaire uitkomstmaten: BSSD-agitatiescore toonde een statistisch significante NNT alleen voor haloperidol 2-3 mg en SADS psychosescore een niet significante NNT voor beide doseringen. Alleen effect voor olanzapine 7,5 mg ( last observation carried forward -analysen) en niet voor olanzapine 1,0 mg, 2,5 mg en 5,0 mg. 1571

lijk 3-6 en 3-8. Als bijwerkingen worden bij al deze middelen extrapiramidale symptomen en sufheid gezien, waarbij de NNH s voor risperidon hoger waren dan voor haloperidol en olanzapine. Dit voordeel van risperidon lijkt alleen op te gaan voor de dosering van ongeveer 1 mg per dag. Wij vonden bij directe vergelijking geen verschil in werkzaamheid en bijwerkingenprofiel tussen risperidon en haloperidol. Een verhoogd risico op beroerten is gerapporteerd in twee studies met risperidon 7 18 en één studie met olanzapine. 18 In retrospectief onderzoek voor olanzapine, risperidon en quetiapine bij patiënten met dementie werd echter geen verhoogd risico op beroerten gevonden. 19 20 De waarschuwingen voor cerebrovasculaire bijwerkingen bij zowel olanzapine als risperidon zijn echter gebaseerd op een samenvoeging van gegevens van deels niet-gepubliceerde registratiestudies. Door het ontbreken van goede studies van voldoende omvang kan een klasse-effect op cerebrovasculaire morbiditeit en sterfte echter niet worden uitgesloten, 3 maar uit een recente meta-analyse lijkt het wel waarschijnlijk. 21 Voorzichtigheid blijft geboden bij de interpretatie van de uitkomsten van de verschillende onderzoeken vanwege met name de heterogeniteit van de patiëntenpopulaties en de hoge en selectieve uitval, juist door bijwerkingen. Een belangrijke andere beperking is dat verschillende onderzoeken over dit onderwerp niet zijn gepubliceerd, 21 waardoor publicatiebias niet is uitgesloten. Hoewel het beschrijven van de werkzaamheid en de bijwerkingen in termen van NNT s en NNH s de gangbaarste methode is voor het formuleren van een klinisch relevante uitkomstmaat, verschillen de respondercriteria tussen de studies. Om deze reden hebben wij dan ook afgezien van statistische samenvoeging (meta-analyse) van de resultaten. Tot op heden zijn er geen eenduidige respondercriteria voor antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen beschikbaar, waardoor de heterogeniteit in studieresultaten voorlopig blijft bestaan en alertheid op definitieverschillen geboden is bij het interpreteren van de NNT s en NNH s. Wij concluderen dat in een aantal grote onderzoeken de werkzaamheid van haloperidol, risperidon en olanzapine voor neuropsychiatrische symptomen bij dementie aannemelijk is gemaakt, en dat klassieke en atypische middelen even effectief zijn. Bij gelijke werkzaamheid dient de keuze gemaakt te worden op basis van het bijwerkingenprofiel dat in deze onderzoeken doorgaans summier en incompleet beschreven is. Het belang van de formele waarschuwingen kon op grond van gepubliceerde studies niet goed worden nagegaan. In principe zijn de atypische middelen olanzapine en risperidon echter gecontraïndiceerd bij cardiovasculaire comorbiditeit. Gezien de onduidelijkheid aangaande potentieel ernstige bijwerkingen die resteert na bestudering van alle gepubliceerde studies, pleiten wij er sterk voor dat farmaceutische bedrijven verplicht worden om, wanneer registratieautoriteiten waarschuwen voor ernstige bijwerkingen van een van hun geneesmiddelen, alle gegevens over bijwerkingen vrij te geven en publicatie hierover toe te staan. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Janssen-Cilag met een unrestricted grant. Aanvaard op 12 januari 2006 Literatuur 1 Lee PE, Gill SS, Freedman M, Bronskill SE, Hillmer MP, Rochon PA. Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia: systematic review. BMJ. 2004; 329:75-8. 2 Tariot PN, Profenno LA, Ismail MS. Efficacy of atypical antipsychotics in elderly patients with dementia. J Clin Psychiatry. 2004;65(Suppl 11):11-5. 3 Marum RJ van, Jansen PAF. Toegenomen kans op een beroerte na gebruik van olanzapine of risperidon bij patiënten met dementie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:165-7. 4 Vet HCW de, Bie RA de, Heijden GJ van der, Verhagen AP, Sijpkes P, Knipschild PG. Systematic reviews on the basis of methodological criteria. Physiotherapy. 1997;83:284-9. 5 Teri L, Logsdon RG, Peskind E, Raskind M, Weiner MF, Tractenberg RE, et al. Treatment of agitation in AD: a randomized, placebocontrolled clinical trial. Neurology. 2000;55:1271-8. 6 Allain H, Dautzenberg PH, Maurer K, Schuck S, Bonhomme D, Gerard D. Double blind study of tiapride versus haloperidol and placebo in agitation and aggressiveness in elderly patients with cognitive impairment. Psychopharmacology (Berl). 2000;148:361-6. 7 Brodaty H, Ames D, Snowdon J, Woodward M, Kirwan J, Clarnette R, et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggressions, agitation and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry. 2003;64:134-43. 8 De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, Bocksberger JP, Dautzenberg PL, Eriksson S, et al. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology. 1999;53:946-55. 9 De Deyn PP, Carrasco MM, Deberdt W, Jeandel C, Hay DP, Feldman PD, et al. Olanzapine versus placebo in the treatment of psychosis with or without associated behavioral disturbances in patients with Alzheimer s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2004;19:115-26. 10 Devanand DP, Marder K, Michaels KS, Sackeim HA, Bell K, Sullivan MA, et al. A randomized, placebo-controlled dose-comparison trial of haloperidol for psychosis and disruptive behaviors in Alzheimer s disease. Am J Psychiatry. 1998;155:1512-20. 11 Katz IR, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M. Comparison of risperidone and placebo for psychosis and behavioral disturbances associated with dementia: a randomized, double-blind trial. Risperidone Study Group. J Clin Psychiatry. 1999;60:107-15. 12 Street JS, Clark WS, Gannon KS, Cummings JL, Bymaster FP, Tamura RN, et al. Olanzapine treatment of psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimer disease in nursing care facilities: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. The HGEU Study Group. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:968-76. 1572

13 Pollock BG, Mulsant BH, Rosen J, Sweet RA, Mazumdar S, Bharucha A, et al. Comparison of citalopram, perphenazine, and placebo for the acute treatment of psychosis and behavioral disturbances in hospitalized, demented patients. Am J Psychiatry. 2002;159:460-5. 14 Carlyle W, Ancill RJ, Sheldon L. Aggression in the demented patient: a double-blind study of loxapine versus haloperidol. Int Clin Psychopharmacol. 1993;8:103-8. 15 Auchus AP, Bissey-Black C. Pilot study of haloperidol, fluoxetine, and placebo for agitation in Alzheimer s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9:591-3. 16 Ballard C, Margallo-Lana M, Juszczak E, Douglas S, Swann A, Thomas A, et al. Quetiapine and rivastigmine and cognitive decline in Alzheimer s disease: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ. 2005;330:874-7. 17 Verhey FR, Verkaaik M, Lousberg R. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of agitation in elderly patients with dementia: results of a randomized controlled double-blind trial. Dement Geriatr Cogn Disord. 2006;21:1-8. 18 Deberdt WG, Dysken MW, Rappaport SA, Feldman PD, Young CA, Hay DP, et al. Comparison of olanzapine and risperidone in the treatment of psychosis and associated behavioral disturbances in patients with dementia. Am J Geriatr Psychiatry. 2005;13:722-30. 19 Gill SS, Rochon PA, Herrmann N, Lee PE, Sykora K, Gunraj N, et al. Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke: population based retrospective cohort study. BMJ. 2005;330:445-8. 20 Herrmann N, Mamdani M, Lanctot KL. Atypical antipsychotics and risk of cerebrovascular accidents. Am J Psychiatry. 2004;161:1113-5. 21 Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA. 2005;294:1934-43. Abstract Efficacy and adverse reactions of antipsychotics for neuropsychiatric symptoms in dementia: a systematic review Objective. To assess the efficacy and adverse reactions of typical and atypical antipsychotics in the treatment of neuropsychiatric symptoms in dementia, and to examine the evidence for the cerebrovascular events warning for atypical antipsychotics. Design. Systematic review. Method. Using Medline, Cinahl, PsycINFO, Embase and the Cochrane central register of controlled trials (1980-2005), double-blind randomized controlled trials with intention-to-treat analysis were selected, which evaluated efficacy and adverse reactions of antipsychotics in the treatment of neuropsychiatric symptoms in dementia. The studies underwent a standardised validity assessment. Results. After screening 950 studies, 14 studies on the effect of haloperidol, risperidone, olanzapine, quetiapine, tiapride, loxapine and perphenazine were selected. In 7 out of 10 studies, haloperidol, risperidone and olanzapine appeared to be more effective than placebo in the treatment of aggression and psychosis. Direct comparison between typical and atypical antipsychotics revealed no statistically significant difference. The most common adverse reactions were extrapyramidal symptoms and somnolence. These adverse reactions were less frequent with low-dose risperidone than with haloperidol or olanzapine, but risperidone and olanzapine were found to be associated with a higher risk of cerebrovascular events in two studies. Conclusion. The efficacy of typical and atypical antipsychotics is comparable, but only low-dose risperidone seems to be associated with fewer (extrapyramidal) side effects. The adverse reactions are inadequately described in the published data and consequently the warning of an increased risk of mortality could not be confirmed. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1565-73 1573