Neurodegeneratie vanuit klinisch chemisch perspectief Charlotte Teunissen Hoofd Neurologisch Laboratorium en Biobank Afdeling klinische chemie VUmc Amsterdam
Inhoud van de presentatie: 1. De ziekte van Alzheimer 2. Biomarkers voor diagnose van de ziekte van Alzheimer 3. Verschillende assays 4. Kwaliteitszaken rondom deze assays 5. Toekomst: nieuwe biomarkers
De ziekte van Alzheimer Progressieve hersenaandoening ~ geheugenverlies 1. Definitieve diagnose na postmortem onderzoek 2. Aantal Alzheimer patiënten neemt toe
Dementie in getallen Nu: ~ 200.000 patienten Belangrijkste risicofactor: Leeftijd 65 jaar: 3 % 85 jaar: 33% 450000 400000 350000 300000 Aantallen dementerenden t/m 2050 Dubbele vergrijzing: méér ouderen worden ouder snelle toename! 250000 200000 150000 100000 50000 0 2000 2010 2020 2030 2040 2050 Totaal Vrouw en Mannen
Pathologie van de ziekte van Alzheimer
De pathologische cascade van de ontwikkeling van dementie Jack, Lancet Neurology, 2010
Inhoud van de presentatie: 1. De ziekte van Alzheimer 2. Biomarkers voor diagnose van de ziekte van Alzheimer 3. Verschillende assays 4. Kwaliteitszaken rondom deze assays 5. Toekomst: nieuwe biomarkers
Diagnostische biomarkers bij de ziekte van Alzheimer -CSF -ELISA 85% sensitiviteit en specificiteit C. Mulder et al, Clin Chem 2010;56:248-53
Aβ42 is de beste voorspeller voor Alzheimer in patiënten met subjectieve klachten Aβ42 AD profile (Aβ42, Tau, ptau) T-Tau Aβ42 was verlaagd in 16% van de patienten met subjectieve klachten (n=112) Van Harten et al, submitted
Maar deze CSF biomarkers zijn niet optimaal voor de differentiele diagnostiek Aß42 T-Tau P-Tau Subjectieve geheugenklachten ref ref ref Ziekte van Alzheimer FrontoTemporale Lobe Degeneratie = Lewy Body-Dementie Vasculaire Dementie = = Schoonenboom et al, Neurology 2012;78:47-54
Nieuwe biomarkers nodig voor: Vroege diagnostiek Predispositie / Risicoschatting Differentiaal diagnostiek Prognose Effecten van behandelingen
Inhoud van de presentatie: 1. De ziekte van Alzheimer 2. Biomarkers voor diagnose van de ziekte van Alzheimer, 3. Verschillende assays 4. Kwaliteitszaken rondom deze assays 5. Toekomst: nieuwe biomarkers
Vergelijking van analytische en klinische waarde van verschillende CSF biomarker assays Luminex vs ELISA Jongbloed et al, Alzheimer's & Dementia; 2012, in press
Luminex-xMAP A. Malekzadeh et al. Methods 2012
CSF biomarker concentraties in patiënten ELISA vs xmap Aβ 1-42 (pg/ml) Tau (pg/ml) 1200 * * 1000 * * NS! 1000 800 600 400 NS! * * NS! 800 600 400 * xmap * NS! 200 200 0 Elisa xmap Non Dem MCI AD Non Dem MCI AD 0 Elisa Non Dem MCI AD Non Dem MCI AD (24) (62) (68) (24) (62) (68) (24) (62) (68) (24) (62) (68) Jongbloed et al, Alzheimer's & Dementia; 2012, in press
Sensitiviteit en specificiteit om AD patiënten te onderscheiden van patiënten zonder dementie % AD vs non-ad 100 Sens 90 Spec 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ELISA xmap ELISA xmap ELISA xmap Amyloidβ 1-42 Tau p-tau
Inhoud van de presentatie: 1. De ziekte van Alzheimer 2. Biomarkers voor diagnose van de ziekte van Alzheimer, 3. Verschillende assays 4. Kwaliteitszaken rondom deze assays 5. Toekomst: nieuwe biomarkers
Kwaliteit en vergelijkbaarheid van verschillende bepalingen EU joint programmaing BIOMARKAPD: standardisatie en assay optimalisatie Alzheimer Organization International Quality Control Programma Vergelijking binnen en tussen assays: single vs multiplex assays ELISA Luminex Mesoscale
>65 deelnemers aan het kwaliteitscontrole programma voor AD biomarkers
Rapportages:
Inhoud van de presentatie: 1. De ziekte van Alzheimer 2. Biomarkers voor diagnose van de ziekte van Alzheimer, 3. Verschillende assays 4. Kwaliteitszaken rondom deze assays 5. Toekomst: nieuwe biomarkers
Nieuwe CSF biomarkers Bri2 Proteomics: Identificatie van Bri2 in AD liquor Western blot: bevestiging
BRI2 depositie in de hippocampus van Alzheimer patienten Bri2 kleuring in amyloid plaques Correlatie van Bri2 met Braak stadia Del Campo et al, submitted
Ontwikkeling van assays voor nieuwe biomarkers Proces flow Proteomics Unbiased semikwantitatief fase Proteomics Identificatie nieuwe biomarkers proces Lange doorlooptijd # kandidaten # monsters Kandidaat 1 assay A Targeted kwantitatief Validatie en Ontwikkeling Klinische assays Korte doorlooptijd Kandidaat 1 Validatie assay B?
Multiplexing van biomarkers Vroege diagnose/screening in bloed Niet-invasief Luminex multiparameter assays: 30-185 cytokinen, signalerings- en groeieiwitten etc.
Bloed-test: Onderscheid tussen Alzheimer en cognitief gezonde controles O Bryant et al Dem Ger Cogn Dis 2011
Conclusies en perspectief: Huidige CSF biomarkers in Alzheimer zijn met name goed voor ondersteuning van de diagnose Onderdeel van nieuwe onderzoeks-diagnostische criteria (Dubois, Lancet Neurology 2011). Nieuwe biomarkers nodig voor risicovoorspelling, prognose en monitoren van behandelingseffecten. Nieuwe kandidaat biomarkers (e.g. Bri2) Blood-arrays
You never work alone NL, Dept of Clinical Chemistry Marta Del Campo Milan Arjan Malekzadeh Harry Twaalfhoven Sisi Durieux Liu Wesley Jongbloed Rob Veerhuis Rien Blankenstein Oncoproteomics Laboratory Connie Jimenez Davide Chiasserini Alzheimer Center Philip Scheltens Argonde van Harten Niki Schoonenboom Wiesje van der Flier