Acetylsalicylzuur is een plaatjesaggregatieremmer

Stand van zaken Toegevoegde waarde van clopidogrel in cardiologie en neurologie Freek W.A. Verheugt, Geert-Jan Geersing en L. Jaap Kappelle Bloedplaatjesaggregatieremmers reduceren het risico op complicaties tijdens en na een acuut coronair syndroom en na een TIA of herseninfarct. Acetylsalicylzuur heeft een centrale rol bij de secundaire preventie; de combinatie van acetylsalicylzuur en een antagonist van de ADP-receptor op bloedplaatjes, zoals clopidogrel, kan een toegevoegde waarde hebben. Bij percutane coronaire interventie blijkt dubbele plaatjesremming effectief in het voorkómen van stenttrombose. Het gebruik van dubbele plaatjesremming langer dan 1 jaar heeft een ongunstig risico-batenprofiel, mede door een toename van het aantal bloedingen, vooral in de maag. Het gebruik van de combinatie acetylsalicylzuur en clopidogrel kan zinvol zijn na een TIA of klein herseninfarct, maar toekomstig onderzoek is nodig om de groep patiënten te identificeren voor wie deze combinatie van toepassing is. In dit artikel geven wij een overzicht van de moderne cardiologische en neurologische indicaties voor plaatjesremming, evenals de risicofactoren voor een ernstige bloeding bij het gebruik van dubbele antiplaatjestherapie. Een 58-jarige man met hypertensie werd wakker met pijn op de borst. De huisarts gaf hem nitroglycerine sublinguaal, waarna de klachten afnamen; de pijn verdween echter niet helemaal. Op de Eerste Harthulp werd op het ecg linkerventrikelhypertrofie met repolarisatiestoornissen zonder ST-segmentelevatie gezien. De plasmawaarde van troponine-t was 3 h na aanvang van de klachten 0,080 μg/l (referentiewaarde: < 0,014), waarna de diagnose 'acuut coronair syndroom' (ACS) werd gesteld. Patiënt werd naar de 'coronary care unit' overgebracht en behandeld met nitroglycerine, bètablokkers, acetylsalicylzuur en clopidogrel. Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam. Afd. Cardiologie: prof.dr. F.W.A. Verheugt, cardioloog. Afd. Huisartsgeneeskunde: dr. G.J. Geersing, huisarts (tevens: UMC Utrecht, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde). UMC Utrecht, afd. Neurologie, Utrecht. Prof.dr. L.J. Kappelle, neuroloog. Contactpersoon: prof.dr. F.W.A. Verheugt (fvh@telfort.nl). Acetylsalicylzuur is een plaatjesaggregatieremmer van de eerste generatie, net als dipyridamol. Antagonisten van de ADP-receptoren op het trombocytenmembraan, zoals clopidogrel, vormen de tweede generatie. Over clopidogrel is onlangs ophef ontstaan in een artikel in de rubriek 'Commentaar' van het NTvG, waarin werd gesuggereerd dat dit medicijn oversterfte veroorzaakt. 1 In dit artikel geven wij een overzicht van de belangrijkste studies die de toegevoegde waarde van clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur evalueren bij patiënten NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7609 1

585 artikelen geselecteerd in PubMed 576 geëxcludeerde artikelen 452 geen vergelijking ASA + clopidogrel vs. ASA 44 geen analyse van oorspronkelijke gegevens 35 geen uitkomstgegevens over bloedingen 30 artikelen niet in Engelse taal 15 onderzoeken niet bij neuro- of cardiovasculaire ziekte 9 artikelen geïncludeerd FIGUUR Zoekstrategie naar artikelen over de toegevoegde waarde van clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA) vergeleken met acetylsalicylzuur alleen bij patiënten met coronaire hartziekte of een cerebrovasculaire aandoening (CVA of TIA). met coronaire hartziekte of bij patiënten die een TIA of herseninfarct hebben gehad. Zoekstrategie Om relevante artikelen te selecteren in PubMed gebruikten we de zoektermen aspirin AND clopidogrel met als filter randomized controlled trials. De zoekstrategie staat in de figuur en de resultaten ervan staan in tabel 1. De gevonden onderzoeken reflecteren de belangrijkste trials ('landmark studies') die de combinatie acetylsalicylzuur plus clopidogrel evalueren bij patiënten met cardiologische of neuro-vasculaire indicaties. Tussen de verschillende onderzoeken bestaat heterogeniteit. Samenvoeging van de verschillende onderzoeken in een formele meta-analyse heeft daarom weinig meerwaarde en valt buiten het bestek van dit artikel. Coronaire trombose Invasieve therapie Ischemisch hartlijden is nog altijd een van de belangrijkste oorzaken van chronische morbiditeit in Nederland. 11 Zodra de ziekte manifest is, bestaat de behandeling goeddeels uit secundaire preventie en vermindering van de klachten. Vaak blijven patiënten echter symptomatisch en is invasieve therapie noodzakelijk. Jarenlang was coronaire chirurgie een definitieve behandeling hiervan, maar in de jaren 80 kwam percutane coronaire interventie (PCI) in zwang, waarna coronaire chirurgie uit- of afgesteld kon worden. De risico's van PCI zijn minder groot dan van coronaire chirurgie. Ook de complicaties van PCI zijn geringer geworden dankzij stentimplantatie; coronaire chirurgie met spoed is nog slechts bij 0,4 van de patiënten nodig. 12 Kleine myocardinfarcten, die meestal alleen detecteerbaar zijn met een plasmatroponinebepaling, vormen de belangrijkste complicaties van PCI. Het inbrengen van de stent gaat gepaard met een verhoogd risico op tromboembolische complicaties in het coronaire vaatstelsel, want het neemt enige tijd voordat de stent met endotheel is bedekt (endothelialisatie). Zolang dit niet het geval is, kan trombose van de stent optreden. Stenttrombose komt tegenwoordig nog maar voor bij 1 van de patiënten, maar kent wel een hoge mortaliteit. 13 Plaatjesaggregatieremming Bij PCI is het gebruik van acetylsalicylzuur aangewezen. 2,14 Maar het toevoegen van een ADP-receptorantagonist heeft meerwaarde (zie tabel 1). Clopidogrel moet tot minstens 30 dagen na de interventie in een dagelijkse dosering van 75 mg worden gebruikt, na een eenmalige oplaaddosis van 300-600 mg. Bij plaatsing van 'drug-eluting'-stents wordt geadviseerd clopidogrel enige maanden langer te geven, omdat endothelialisatie dan later optreedt. NSTE-ACS Bij patiënten met ACS zonder ST-elevatie (non-st-elevatie-acs, NSTE-ACS) speelt coronaire trombose ook een belangrijke rol. In de CURE-trial met ruim 12.500 patiënten werd het risico op cardiovasculair overlijden, beroerte en hartinfarct in 1 jaar teruggebracht van 11,4 met alleen acetylsalicylzuur naar 9,3 met clopidogrel plus acetylsalicylzuur (relatief risico (RR): 0,80; 95-BI: 0,72-0,90). 3 Achteraf werd bij 21 van de patiënten een PCI uitgevoerd en ook bij hen was er een voordeel voor clopidogrel (RR: 0,70; 95-BI: 0,50-0,97). 15 Het toepassen van PCI houdt bij deze patiëntengroep meer risico in dan bij patiënten met stabiele klachten. Vooral als er een trombus aanwezig is in de vaatafwijking, leidt dit vaker tot hartinfarct en overlijden na PCI. Periprocedurele antitrombotische therapie bij deze patiënten is daarom nog belangrijker dan bij patiënten met 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7609

stabiele klachten. Na interventie voor een ACS moet clopidogrel naast acetylsalicylzuur nog 1 jaar worden gecontinueerd. 15 STEMI ACS met ST-elevatie wordt gedefinieerd als een acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie (STEMI) op het ecg bij eerste presentatie van de patiënt. De enige juiste therapie is het zo spoedig mogelijk openen (reperfusie) van het grote epicardiale kransvat dat is geoccludeerd. Dit kan met een infusie van trombolytica. Clopidogrel en acetylsalicylzuur geven bij deze patiënten een daling van de sterfte vergeleken met acetylsalicylzuur alleen (OR: 0,93; 95-BI: 0,87-0,99). 4 Maar tegenwoordig wordt vrijwel altijd een primaire PCI uitgevoerd. Het succes van vroegtijdige trombolyse is aantoonbaar bij slechts 60 van de patiënten. Met PCI ligt dit percentage rond de 90, de reden waarom de langetermijnresultaten gunstiger zijn. 16 PCI vraagt ook hier om krachtige antitrombotische therapie. Vaak wordt een stent geplaatst tijdens primaire PCI, zodat nabehandeling met clopidogrel voor minimaal 1 jaar ook aangewezen is. Langer dan 1 jaar dubbele plaatjesremming als onderdeel van de secundaire preventie leidt tot een toename van de bloedingscomplicaties, terwijl het effect op de preventie van cardiovasculaire ziekte minder duidelijk wordt. Dit is onderzocht in het CHARISMA-onderzoek, waarin naast cardiologische patiënten ook patiënten met een TIA of beroerte in de voorgeschiedenis en patiënten met een hoog vasculair risico (op basis van meerdere atherosclerotische risicofactoren) waren geïncludeerd. 5 Langdurige dubbele plaatjesremming (mediaan: 28 maanden) resulteerde niet in een reductie van cardiovasculaire aandoeningen (6,3 vs. 6,8; RR: 0,93; 95-BI: 0,83-1,05), terwijl het risico op ernstige bloedingen (1,7 vs. 1,3; RR: 1,25; 95-BI: 0,97-1,61) en niet-invaliderende bloedingen TABEL 1 Belangrijkste onderzoeken naar de toegevoegde effectiviteit en veiligheid van de combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel vergeleken met acetylsalicylzuur alleen studienaam; referentie jaartal n vergelijking uitkomstmaat follow-up duur resultaat interventie; controle; bloeding interventie; controle; cardiologische indicatie 1e jaar na PCI CREDO 2 2002 2.116 clop + ASA vs. clop (28 dagen) + ASA gecombineerd* 12 maanden 8,5 11,5 8,8 6,7 cardiologische indicatie direct na ACS CURE 3 2001 12.562 clop + ASA vs. ASA gecombineerd* 12 maanden 9,3 11,4 3,7 2,7 COMMIT 4 2005 45.852 clop (28 dagen) + ASA vs. ASA gecombineerd* 28 dagen 9,2 10,1 9,2 10,1 primaire en secundaire preventie bij hoogrisicopatiënten (zowel cardiologisch als neurologisch) CHARISMA 5 2006 15.603 clop + ASA vs. ASA gecombineerd* 28 maanden 6,8 6,3 1,7 1,3 neurologische indicatie na CVA of TIA CARESS 6 2005 107 clop + ASA vs. ASA micro-embolische 7 dagen 43,8 72,7 3,9 1,8 signalen FASTER 7 2007 392 clop + ASA vs. ASA beroertes 3 maanden 7,1 10,8 1,0 0,0 CLAIR 8 2010 100 clop + ASA vs. ASA micro-embolische 7 dagen 29,8 50,9 4,3 0,0 signalen SPS3 9 2012 3.020 clop + ASA vs. ASA beroertes 41 maanden 8,2 9,2 6,9 3,7 CHANCE 10 2013 5.170 clop + ASA (21 dagen) vs. ASA beroertes 3 maanden 8,2 11,7 0,3 0,3 PCI = percutane coronaire interventie; clop = clopidogrel; ASA = acetylsalicylzuur; ACS = acuut coronair syndroom. * Gecombineerde uitkomstmaat van sterfte, myocardinfarct en beroerte. Micro-embolische signalen vastgesteld met dopplerecho van de carotiden; micro-embolische signalen worden gezien als een surrogaatmarker voor het inschatten van het risico op een recidiefberoerte. In tegenstelling tot de andere bloedingspercentages betreft dit de proportie majeure en mineure bloedingen, vanwege het kleine aantal patiënten in deze onderzoeken. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7609 3

TABEL 2 Cardiologische indicaties voor clopidogrel indicatie dosis duur; maanden stabiel coronairlijden geen geen NSTE-ACS 75 mg 1 dd* 12 STEMI 75 mg 1 dd* 12 PCI bij stabiel coronairlijden 75 mg 1 dd* 1 PCI voor NSTE-ACS 75 mg 1 dd* 12 PCI voor STEMI 75 mg 1 dd* 12 NSTE-ACS = acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie; STEMI = myocardinfarct met ST-elevatie; PCI = percutane coronaire interventie. * Na een eenmalige oplaaddosis van clopidogrel 300-600 mg. Afhankelijk van stenttype. Voor bare metal -stents 1 maand en voor drugeluting -stents 3-12 maanden. (RR: 1,62; 95-BI: 1,27-2,08) wel toenam. De cardiologische indicaties voor clopidogrel zijn samengevat in tabel 2. TIA of klein herseninfarct Pathofysiologie Een belangrijke oorzaak van een TIA of klein herseninfarct is atherosclerose in een grote hals- of hersenarterie. Deze atherosclerotische afwijking kan een emboliebron zijn. Bij de minderheid van de patiënten kan atherosclerose echter ook een hemodynamische obstructie geven, waardoor er cerebrale perfusiestoornissen ontstaan. Ongeveer 20 van de TIA's of kleine herseninfarcten ontstaat door atherosclerotische vaatwandveranderingen in een kleine cerebrale arteriole waardoor een klein, zogenaamd lacunair herseninfarct ontstaat. Voor beide vormen van atherosclerose is secundaire preventie met plaatjesaggregatieremmers aangewezen. Een emboliebron in het hart, zoals bij atriumfibrilleren, vormt de 3e categorie van oorzaken voor cerebrale ischemie. Deze patiënten dienen in het algemeen te worden behandeld met vitamine K-antagonisten of met de nieuwe orale anticoagulantia. Wanneer er geen duidelijke oorzaak voor een TIA of klein herseninfarct wordt gevonden bij aanvullend onderzoek, wat bij ongeveer een kwart van de patiënten het geval is, gaat men er meestal van uit dat er toch sprake zal zijn van atherosclerose en worden plaatjesaggregatieremmers voorgeschreven. Uit recent onderzoek blijkt overigens dat bij een aanzienlijk deel van deze patiënten (10-20) met een zogenaamde cryptogene beroerte ('cryptogenic stroke') toch paroxysmaal atriumfibrilleren wordt gezien. 17,18 Het is belangrijk hier routinematig op te controleren in de periode na het herseninfarct of TIA, omdat atriumfibrilleren een indicatie is voor orale anticoagulantia. Plaatjesaggregatieremming Internationale richtlijnen vermelden dat bij secundaire preventie kan worden gekozen voor clopidogrel of de combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol. In Nederland neigt men er de laatste tijd naar om dit advies over te nemen, 19 vooral omdat de PROFESS-trial aantoonde dat de combinatie van 2 keer daags acetylsalicylzuur 25 mg en dipyridamol retard 200 mg even goed beschermt tegen cardiovasculaire complicaties als clopidogrel 75 mg per dag; in beide groepen kreeg 9 van de patiënten een recidiefberoerte. 20 Het laatste woord hierover is echter nog niet gezegd. In een meta-analyse werd de combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel vergeleken met acetylsalicylzuurmonotherapie die werd gestart binnen 3 dagen na het ontstaan van een TIA of klein herseninfarct. De combinatie was effectiever dan acetylsalicylzuur alleen in het beschermen tegen nieuwe cardiovasculaire complicaties of overlijden (RR: 0,71; 95-BI: 0,62-0,82), terwijl er geen significant verhoogd risico was op het ontstaan van een ernstige bloedingscomplicatie (RR: 1,24; 95-BI: 0,51-3,00). 21 In 4 studies in deze analyse werd de combinatie niet langer dan 3 maanden na het ontstaan van een TIA of klein herseninfarct gegeven en volgde daarna monotherapie. De resultaten van deze meta-analyse leunen zwaar op de Chinese CHANCE-studie, waarin werd onderzocht of de combinatie van acetylsalicylzuur 75 mg en clopidogrel 75 mg, die werd gestart binnen 24 h na het ontstaan van de symptomen en werd gegeven gedurende 3 weken, beter beschermde dan acetylsalicylzuur 75 mg alleen. 10 Na 3 weken gebruikte de ene groep vervolgens alleen clopidogrel en de andere groep alleen acetylsalicylzuur. De combinatie bleek na 3 maanden beter te beschermen dan acetylsalicylzuurmonotherapie (hazardratio (HR): 0,68; 95-BI: 0,57-0,80) en er was er geen duidelijk verschil in het optreden van ernstige bloedingen tussen beide groepen. Niet-invaliderende bloedingen kwamen niet significant vaker voor bij patiënten die de combinatie gebruikten (HR: 1,41; 95-BI: 0,95-2,10). In het eerder genoemde CHARISMA-onderzoek werd de combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel vergeleken met monotherapie met acetylsalicylzuur bij patiënten met onder andere cerebrale ischemie. 5 Behandeling met clopidogrel bleek iets effectiever. Het verschil in ernstige bloedingen was niet significant, maar niet-invaliderende bloedingen kwamen wel vaker voor. Het SPS3-onderzoek toonde geen gunstig effect op het voorkómen van een recidiefberoerte door gebruik van 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7609

clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur in vergelijking met acetylsalicylzuurmonotherapie bij patiënten met een lacunair infarct in de hersenen (2,5 per jaar vs. 2,7 per jaar; HR: 0,91; 95-BI: 0,72-1,16). 9 In de studie werden patiënten pas gemiddeld 2 weken na het ontstaan van de symptomen geïncludeerd, terwijl juist in de vroege fase na een TIA of beroerte het risico op een recidief het grootst is. Het aantal bloedingen nam significant toe in de groep die met dubbele plaatjesremming werd behandeld (2,1 per jaar vs. 1,1 per jaar; HR: 1,97; 95-BI: 1,41-2,71). Dit wordt mogelijk verklaard doordat patiënten met een lacunair infarct vaker wittestofafwijkingen op de CT- of MRI-scan (leukoaraiose) hebben, wat gepaard gaat met een verhoogd risico op bloedingen. Er zijn dus deels tegenstrijdige aanwijzingen dat de combinatie van clopidogrel en acetylsalicylzuur ook in het neurovasculaire veld van voordeel kan zijn. De betere bescherming tegen ischemische complicaties lijkt belangrijker dan het verhoogde risico op bloedingen, mits de combinatietherapie gedurende een korte periode van enige weken wordt gebruikt en deze vroeg na het ontstaan van de symptomen gegeven wordt. Het huidige bewijs voor het voorschijven van de combinatie wordt echter voornamelijk bepaald door de CHANCE-studie die werd uitgevoerd bij Chinese patiënten, die clopidogrel anders metaboliseren dan patiënten met een niet-oosterse afkomst. Voordat dit nieuwe regime als standaardtherapie moet worden beschouwd voor de westerse patiënt is het beter te wachten op de resultaten van de POINT-studie (NCT00991029). 22 In de tussentijd kan combinatietherapie wel worden overwogen bij patiënten met een hoog risico op nieuwe cardiovasculaire complicaties, waarbij de patiënt goed geïnstrueerd dient te worden over het verhoogde risico op het ontstaan van bloedingen. Risico's van clopidogrel en de rol van de huisarts Het gebruik van acetylsalicylzuur kent een risico op ernstige bloedingen van 0,1-0,2 per jaar. 23 Toevoeging van clopidogrel verhoogt dit risico met 25-40. 3,5 De patiënt en diens arts dienen hiervan op de hoogte te zijn. Een patiënt met een risico op een ernstige bloeding zal meestal het eerst bij de huisarts komen, die immers na de behandeling voor ACS of een TIA of herseninfarct het eerste aanspreekpunt is. Vooral maagbloedingen komen frequenter voor bij gebruik van dubbele antiplaatjestherapie en het optreden ervan is een onafhankelijke voorspeller voor mortaliteit na ACS. Risicofactoren voor maagbloedingen zijn, naast gebruik van acetylsalicylzuur plus clopidogrel, hogere leeftijd, verminderde inspanningstolerantie (NYHAklasse III en IV), alcoholabusus of een verleden hiervan, nier- of leverfalen, en diabetes mellitus. Ook komen maagbloedingen vaker voor bij mannen en bij patiënten met een niet-westerse afkomst. De huisarts zal bij deze patiëntengroepen alert moeten zijn op maagklachten en maagbescherming in de vorm van een protonpompremmer moeten overwegen, hoewel gedegen onderzoek naar de waarde hiervan ontbreekt. Bij het persisteren van de klachten zal de huisarts moeten overleggen met de behandelend specialist over de duur van dubbele antiplaatjestherapie. Zo nodig kan de dosering ervan naar beneden bijgesteld worden als de te verwachten baten niet langer opwegen tegen de risico's. De behandelduur van dubbele plaatjesremming behoort in ieder geval niet langer dan 1 jaar te zijn. Conclusie Leerpunten Clopidogrel is een orale bloedplaatjesaggregatieremmer die, al of niet in combinatie met acetylsalicylzuur, belangrijke complicaties van hart- en vaatziekten kan voorkomen. Bij patiënten met acuut coronair syndroom vermindert gebruik van clopidogrel met acetylsalicylzuur het risico op een hartinfarct beter dan acetylsalicylzuur alleen. Dit geldt zowel voor patiënten die een stent krijgen als voor hen die geen stent krijgen. Na een TIA of herseninfarct verlaagt clopidogrelmonotherapie het risico op een recidief. De combinatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur moet vooralsnog ontraden worden. Clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur verhoogt het risico op ernstige bloedingen, de reden waarom deze behandeling van beperkte duur moet zijn. Optimale antiplaatjestherapie rond percutane coronaire interventies en bij patiënten met acuut coronair syndroom is van belang voor het effect op korte en langere termijn. Deze therapie moet in eerste instantie bestaan uit acetylsalicylzuur en clopidogrel. Het gebruik van clopidogrel kan 30 dagen na electieve PCI worden gestaakt. Bij het toepassen van drug-eluting-stents wordt geadviseerd clopidogrel enige maanden langer te geven. Na ACS moet het gebruik van clopidogrel naast acetylsalicylzuur nog 1 jaar worden gecontinueerd. Er zijn aanwijzingen dat dubbele plaatjesremming ook gunstig kan zijn in het vroege stadium na een TIA of klein herseninfarct. Omdat dubbele antiplaatjestherapie gepaard gaat met meer bloedingen, vooral niet-fatale maagbloedingen, is de behandelingsduur beperkt. De NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7609 5

huisarts moet bij het gebruik hiervan een controlerende en signalerende rol te vervullen, vooral bij specifieke risicogroepen. Belangenconflict en financiële ondersteuning voor dit artikel: F.W.A. Verheugt en L.J. Kappelle ontvingen persoonlijke gelden van Boehringer Ingelheim en Bristol-Myers Squibb. ICMJE-formulieren zijn online beschikbaar bij dit artikel. Aanvaard op 28 oktober 2014 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7609 > Kijk ook op www.ntvg.nl/a7609 Literatuur 1 Rongen GA. Clopidogrel plus acetylsalicylzuur: een dodelijke combinatie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6221. 2 Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:2411-20. 3 Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345:494-502. 4 COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group; Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al.; Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366:1607-21. 5 Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354:1706-17. 6 Markus HS, Droste DW, Kaps M, et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection: the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) trial. Circulation. 2005;111:2233-40. 7 Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM; FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007;6:961-9. 8 Wong KS, Chen C, Fu J, et al.; CLAIR study investigators. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol. 2010;9:489-97. 9 SPS3 Investigators; Benavente OR, Hart RG, McClure LA, Szychowski JM, Coffey CS, Pearce LA. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012;367:817-25. 10 Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al.; CHANCE Investigators. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013;369:11-9. 11 Feiten en cijfers. Hartstichting. www.hartstichting.nl/hart-vaten/cijfers, geraadpleegd op 5 november 2014. 12 Roy P, de Labriolle A, Hanna N, et al. Requirement for emergent coronary artery bypass surgery following percutaneous coronary intervention in the stent era. Am J Cardiol. 2009;103:950-3. 13 Windecker S, O'Sullivan CJ. Mitigating the risk of early stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2521-4. 14 Verheugt FWA, Dieker H, Aengevaeren WRM. Antitrombotische therapie rondom percutane coronaire interventie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:912-6. 15 Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al.; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI- CURE study. Lancet. 2001;358:527-33. 16 Grines CL, Serruys P, O'Neill WW. Fibrinolytic therapy: is it a treatment of the past? Circulation. 2003;107:2538-42. 17 Sanna T, Diener HC, Passman RS, et al.; CRYSTAL AF Investigators. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med. 2014;370:2478-86. 18 Gladstone DJ, Spring M, Dorian P, et al.; EMBRACE Investigators and Coordinators. Atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke. N Engl J Med. 2014;370:2467-77. 19 Zuurbier SM, Vermeer SE, Hilkens PHE, Algra A, Roos YBWEM. Secundaire preventie met clopidogrel na TIA of herseninfarct. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5836. 20 Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, et al.; Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) study group. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebocontrolled study. Lancet Neurol. 2008;7:875-84. 21 Wong KSL, Wang Y, Leng X, et al. Early dual versus mono antiplatelet therapy for acute non-cardioembolic ischemic stroke or transient ischemic attack: an updated systematic review and meta-analysis. Circulation. 2013;128:1656-66. 22 Johnston SC, Easton JD, Farrant M, et al. Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial: rationale and design. Int J Stroke. 2013;8:479-83. 23 Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373:1849-60. 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7609