WKB WV 28 MEI 2019 SJK IZEGEM

WKB ZWV JAARLIJKSE ALGEMENE VERGADERING BEROEPSNIEUWS WETENSCHAPPELIJK GEDEELTE

ANTIBIOTISCHE BEHANDELING VAN INFECTIES MET ESBL, AMP-C EN CPE KIEMEN ZAVICEFTA PH. DECLERCQ 3

Resistentie mechanismen 2 T 3 A B E E E 1 AB gram-neg.: 1>>2 (>>>3) ; gram-pos: 3( >>2, 1)

Jacoby, NEJM, 2005 5

Prevalentie +++ +++ + - 6

CRE versus CPE CRE-non-CPE: carbapenem resistente kiemen amp-c en/of ESBL met porine verlies ( CRE ) minder fit organisme: verspreidt zich minder makkelijk minder impact op infection control CPE: carbapenemase producerende Enterobacteriaces event fit als een WT verspreidt zich makkelijk grote impact op infection control Prevalentie: CRE >> CPE 7

therapie ESBL en amp-c carbapenem = referentie 9

therapie ESBL en amp-c carbapenem = referentie cave: STIJGENDE CPE!! 1 0

alternatieve therapiën carbapenem AB ESBL en amp-c (therapie CPE) 11

carbapenem alternatieve therapiën therapie ESBL en amp-c cefalosporines klassieke ßL/ßLI temocilline tigecycline fosfomycine quinolones en SXT nieuwe ßL/ßLI nieuwere moleculen (therapie CPE) 12

cefalosporines: ESBL ESBL hydrolyseren in wisselende mate C3/C4 indien ESBL gedetecteerd wordt: cefalo s R op AB gram, ook al zijn ze S in vitro (>< CLSI, EUCAST) Andes, Craig, Clin. Microb. Infect., 2005 13

cefalosporines: ESBL gebruik cefalo s? indien empirisch gestart, minder ernstige infectie en pt stabiel: evtl aanhouden en (klinisch) opvolgen indien invasieve, ernstige infectie ( HC, pneumonie, ciai,...): af te raden 14

cefalosporines: amp-c ceftriaxone, cefotaxime, ceftazidime : af te raden cefepime (Maxipime ): at high dose (= 3x2g/d) cefepime seems a reasonable alternative to carbapenems for invasive infections caused by (chromosomally amp-c )susceptible organisms plasmid amp-c: very little experience generiek ter beschikking in België ( Fresenius ) cefalo s (except cefpime?): niet gebruiken: selectie gedereprimeerde mutanten 15

TEM Cefalo therapie amp-c In kiemen met men een mix van 3 e cef gevoelige en resistente (amp-c) ß-lactamasen worden deze laatsten geselecteerd 16

klassieke ßLAB/ßLI: ESBL/amp-C Merino studie 17

85 % ESBL, 10 % amp-c

antwoord auteurs:

klassieke ßLAB/ßLI: ESBL/amp-C Suitable alternative to carbapenem if : in vitro S voor infecties met ESBL kiemen bij UTI, biliaire infectie Voor high inoculum infecties: bacteriëmie, abces, pneumonie, septic shock: af te raden 25

quinolones en SXT FQ (cipro, moxi): uiteraard OK indien in vitro S maar ESBL pos E. coli: 73 % R op cipro ESBL pos K. pneu: 67 % R op cipro SXT: bacteriostatisch ESBL pos E. coli: 39 % R ESBL pos K. pneu: 83 % R

tigecycline (Tigacyl ) Enterobacteriaceae, geen activiteit op Pseudomonas stabiel op ESBL en amp-c (én CPE ) gram-pos (incl. MRSA) anaëroben FDA waarschuwing voor hogere mortaliteit alleen te gebruiken indien geen andere opties SJKI: enkel als adjuvans met ander(e) AB 27

temocilline (Negaban ) zuiver gram-neg; geen Pseudomonas IV activiteit op ESBL en amp-c: SJKI: ESBL: 15 % R ; amp-c+/-esbl: 50 % R no clinical studies temocillin vs carbapenems eventueel gebruik: na gevoeligheidsbepaling met E-test (BP!) meropenem substitutie (voor minder ernstige infecties ) prijs : meropenem (3 x 1/d 1g ; 12 euro/g ) temocilline (4-6 g/d; 1g : 18 euro/g ) very little published experience ; enkel België, UK en France 28

JAC, mei 2019

fosfomycine (Monuril ) actief op meeste ESBL en amp-c, bepaalde CPE po: uncomplicated UTI ( cystitis ) iv: : 3-4 x 4g/d ; 2 x 8 g/d resistentie onder therapie (selectie mutanten) niet voorradig in België (Spanje, Frankrijk, Duitsland, Oostenrijk) 150 euro /d voor pt geen studies op dit moment 32

Alternatieven voor carbapenem AB ESBL amp-c CPE cefalosporines ( Rocephine, Glazidim ) ernstige infectie: nee minder ernstige infectie: indien empirisch opgestart en pt stabiel: opvolgen nee chromosomaal: selectie gedereprimeerde mutanten plasmidair : geen gegevens nee: geen activiteit amoxy/clav; pip/tazo ( Augmentin, Tazocin ) ACL: neen P/T: enkel indien in vitro S en geen ernstige infectie (UTI, biliair...) Merino studie Nee Merino studie nee: geen activiteit quinolones (Cipro ; Avelox ) Indien S : OK Cave: veel kruis R Indien S: OK Indien S: OK tigecycline ( Tigacyl ) + niet in monotherapie enkel indien geen andere opties + niet in monotherapie enkel indien geen andere opties + niet in monotherapie enkel indien geen andere opties aminoglycosides (Amukin ) geeft enkel toxiciteit geeft enkel toxiciteit geeft enkel toxiciteit 33

Nieuwere ßLAB/ßLI ceftolozane-tazobactam (Zerbaxa ): beter anti- PSAE dan cefta variabele activiteit op ESBL en amp-c > dan levofloxacine in cuti ; + metronidazole = meropenem in ciai (FDA) ceftazidime/avibactam (Zavicefta ): actief op PSAE Avi actief op ESBL (> dan cefto/tazo), amp-c en bepaalde CPE (KPC, OXA) FDA approved voor cuti en ciai (+ metro)? voorbehouden voor MDR organismen (C/T) en KPC/OXA-48 (C/A)? 34

Ceftazidim avibactam: Zavicefta

Ceftazidim avibactam: Zavicefta In vitro: EB

Ceftazidim avibactam: Zavicefta In vitro: EB ESBL amp-c CPE: class A ( KPC ) en class D (OXA type )

Ceftazidim avibactam: Zavicefta

some streptococcal, very limited staphylococcal and no enterococcal activity ; activity towards Bacteroides is unpredictable

Resistentie vorming therapie van infecties met CPE: Verschillende meldingen: R onder monotherapie tgv mutatie in KPC-3 (klasse A ) maar met herstel van de gevoeligheid tov carbapenem! (Shields, AAC, 2017 ) 1 melding bij ESBL: Co-productie van OXA-48 (klasse D) en CTX-M14 waar een mutatie in CTX-M resistentie tov CZ veroorzaakte (Both, JAC, 2017)

Ceftazidim avibactam: Zavicefta in vitro: P. aeruginosa

Ceftazidim avibactam: Zavicefta in vivo

in vivo

cuti Recapture 1 en 2 Trials (fase III): oa acute pyelonefritis Recapture 1 en 2 studies versus doripenem (+/- 800 ptn) non-inferior Reprise Trial: cuti en ciai met cefta non-s organismen cefta/avi (+ metro voor ciai) vs. keuze behandelende arts non-inferior

ciai ciai Reprise Trial Reclaim-1 en 2 Trials (fase III): perforaties, peritonitis, cholecystitis, diverticulitis cefta/avi + metro vs. meropenem inclusief cefta non-s organismen 500 ptn non-inferior

ciai ciai Reclaim-3 Trial fase III in Aziatische populatie

ciai Reclaim-3 Trial (fase III in Aziatische populatie) : cefta/avi + metro vs. meropenem inclusief cefta non-s organismen 400 ptn non-inferior

HAP-VAP Reprove Trial ( fase III): cefta/avi vs. meropenem 900 ptn zowel voor HAP als VAP: non-inferior

dosering

PD/PD T>MIC is parameter voor klinische efficaciteit doel: conc > 50 % van doseringsinterval boven BP PTA = percentage target attainment

dosering nierinsufficiëntie

Europese indicaties European Medicines Agency; maart 2018

veiligheid-toxiciteit globaal : cefta/avi = cefta safety and tolerability is generally that of an injectable cephalosporin nevenwerkingen: nausea, braken, pos directe Coombs : > 5% CDAD gerapporteerd in 0,4 % vd behandelde ptn

positionering klinisch: ciai, cuti, HPA/VAP waar meropenem overwo-gen wordt microbiologisch: meropenem alternatief voor infecties met ESBL, amp-c of CPE ( A/D CPE) positieve kiemen Op de Belgische markt in 2019

kostprijs cefta/avi: 106 euro per flacon van 2 g 3 dosissen/d = 318 euro/d terugbetaling: 25 % terugbetaald ; 75 % ten laste van de apotheek/zh = 240 euro meropenem: 12,19 euro per flacon van 1 g 3 dosissen/d = 37 euro terugbetaling: 25 % terugbetaald ; 75 % ten laste van de apotheek/zh = 28 euro

What s up doc?

Andere FDA approved AB meropenem/vaborbactam (Vabomere ; Melinta ) ESBL, amp-c en KPC, geen MBL of OXA Tango-1 fase 3 vs pip/tazo cuti : 67 % vs 57 % imipenem/relebactam (Merck ) ESBL, amp-c en KPC, geen MBL of OXA Fase 2 en 3 ciai, pneumonie vs. imipenem; non-inferior 76

Andere FDA approved AB plazomicine (Zemdri ; Achaogen ) OD aminoglycoside; ESBL, amp-c, CPE, AG R stammen EPIC fase 3 studie: cuti vs meronem: non inferior Eravacycline (Xerava, Tetraphase Pharmaceuticals ): fluorocycline ( tetracycline ) vergelijkbaar met tigecycline incl. alle CPE, niet actief op PSAE Ignite-1 fase 3: ciai (vs. ertapenem) en cuti (vs. levofloxacine) non inferior 77

cefiderocol (Shionogi) : cefalosporine ESBL, amp-c en alle klasses CPE, PSAE en ACSP APEK: fase 3 cuti vs imipenem: 72 % vs. 54 % aztreonam/avibactam (Pfizer) : ESBL, amp-c en alle CPE 78

WKB ZWV JAARLIJKSE ALGEMENE VERGADERING BEROEPSNIEUWS WETENSCHAPPELIJK GEDEELTE

APEK cuti: fase 3 cuti vs imipenem: 72 % vs. 54 %

Alternatieven voor carbapenem AB ESBL amp-c CPE Ceftalozane/tazobactam FDA approved reserve voor MDR? +/- P/T ; PSAE activiteit cuti en ciai nee nee: geen activiteit Ceftazidime/avibactam FDA approved reserve voor MDR? + cuti ; ciai + KPC ; OXA Aztreonam/avibactam nog geen approval Meropenem/vaborbactam nog geen approval Imipenem/relebactam nog geen approval Cefiderocol, plazomicine + + + + + KPC + + KPC 81

Cefta (Glazidim) cefta/avi (Zavicefta ) Ceftaroline (Zinforo ) ceftaro/avi Aztreonam (Azactam ) azt/avi Meropenem (Meronem ) Mero/vaborbactam Imipenem Imi/relebacta m Gram -pos +/- MRS A Gramneg PSA E ESB L cefto/tazo +/- +/- Amp-C Class A (KPC) class B (VIM, NDM) Class D (OXA- 48)

EUCAST/CLSI

EUCAST CLSI

EUCAST: 4-5 % van de ESBL ers zal HIER S geantwoord worden voor CTR, CTX and CTZ en 24% voor FEP CLSI: 4-5% S voor CTX, CTR 14 % voor CTZ and 80 % for FEP (CLSI) ONDANKS HET FEIT DAT ER EEN ESBL MECHANISME INZIT: en zie nu volgende dia

Andes, Craig, Clin. Microb. Infect., 2005

Thompson, AAC, 2001, 45

Pai, AAC, 2004, 48, 10 Amp-C

In recent years, there has been a trend toward the deskilling of microbiology laboratories to minimize or eliminate the need for scientific judgment and interpretation. This is a very dangerous approach, as the challenge of increasingly complex antibiotic-resistant pathogens creates an increasing need for trained, expert scientists Thomson, Journ. Clin. Microb., 2010, 48, 4