Neonatale screening voor mucoviscidose in België Vlaanderen gestart op 1 januari 2019 Prof Dr M Proesmans Mucoviscidose referentie centrum Leuvense dagen kindergeneeskunde mei 2019
CF-NBS in België: geschiedenis Geen officiëel nationaal/regionaal programma vóór 2019 Locale initiatieven UZA Antwerp IRT/IRT ST Jan Brugge IRT/IRT UCL IRT/DNA (VUB/ULB: IRT-PAP and IRT/IRT) Luik IRT-DNA Sinds 1996 7 erkende CF centra (conventie) 4 in Vlaanderen
Belgisch muco register (2016) 1300 patiënten
Mucoviscidose: meer dan een pediatrische ziekte!
Belang van vroege diagnose
Symptomen bij diagnose
CF in België: Belgisch CF register 2016
CF in België: Belgisch CF register 2016
FEV1% correleert met levensverwachting
Voorwaarden voor screening Wilson Junger WHO Toegepast op CF Belangrijk gezondheidsprobleem Geschikte en aanvaardbare test Gekende latent/vroeg symptomatisch stadium en natuurlijk verloop Consensus over behandeling en interventie CF= een frequente en levensverkortende aandoening Trapsgewijze testing IRT/DNA/PAP/rIRT Overvloed aan data over vroeg pre- symptomatisch/ prediagnostische ziekte verloop CF behandeling: internationale consensus
Doel van CF-NBS = prognose verbeteren Voedingstoestand verbeteren 1 Vroege start van pancreas enzymes en aangepaste voeding Longschade voorkomen/vertragen 2 Preventief starten met mucolytica en ademhalingskine Adequate behandeling van repiratoire exacerbaties met antibiotica Vermijden van diagnostische lijdensweg Genetische counseling vóór volgende zwangerschap Voordelen Verminderen van de zorgzwaarte 3 Complicaties voorkomen, minder hospitalisaties Levensverwachting verbeteren 4 1. Farrell PM et al 2005, Lai HJ et al 2005, Siret D et al 2003, Assael BM et al 2009, Dijk FN et al 2012,Coffey MJ et al 2017 2. Dijk FN et al 2012,Coffey MJ et al 2017 3. Sims Ej et al 2007 4. Lai HJ et al 2005, Dijk FN et al 2012,Coffey MJ et al 2017, Tridello G et al 2018
Nadelen van CF-NBS Nadelen Detectie van dragerschap Bijproduct van een IRT/DNA algoritme Genetische councelling nodig Angst en stress voor ouders Vals positieven zoveel mogelijk vermijden Tijd tussen boodschap van positieve screening en zweettest Moeilijk aanvaarding van diagnose bij ogenschijnlijk gezonde baby CF-SPID: CF screen positive, inclonclusive diagnosis (zie verder) Cave : vals negatieve babies! Diagnose kan worden vertraagd
Negatieve NBS (Hoog IRT P99.6 geen mutaties) Diagnose pas op 32 maanden! Homozygoot voor R1066C (c.3196c > T, p.arg1066cys)
2000 September 2018 2006 CF NBS screening in Europe Dark green : national escreening Light green: regionale screening Organge: in voorbereiding
CF-NBS, moeten we het doen in België? JA Prognose verbetert over de jaren Expertise zorg in 7 centra MAAR: Room for improvement Leeftijd bij diagnose Nutritie Longfunctie Overleving
Can we do it? Yes we can! Neonatal Screening for Cystic Fibrosis in Belgium? Marijke Proesmans (University Hospital Gasthuisberg, Leuven), Harry Cuppens (University Hospital Gasthuisberg, Leuven), Marie-Francoise Vincent (University Hospital Saint-Luc, Brussels), Alain Palem (University Hospital Saint-Luc, Brussels), Kris De Boeck (University Hospital Gasthuisberg, Leuven), Kris Dierickx (KU Leuven), Herman Nys (KU Leuven), Mattias Neyt (KCE), Imgard Vinck (KCE), Patrick Lebecque (University Hospital Saint-Luc, Brussels) KCE project 2009-2010
Sinds 2009 Positief advies Vl werkgroep vr bevolkingsonderzoek 1 e petitie Stopzetting gesprekken IKW Van Deurzen belooft opnieuw agendering Publicatie KCE-rapport 2013 2015 2017... 1982 2004 2009 2011 2014 2016 1997 Frankrijk 2007 Polen 2010 2012 Noorwegen Turkije 2 e petitie Oostenrijk Nieuw-Zeeland Rusland UK Zwitserland Ierland Nederland E De Wachter_NBS Belgium-MC 24 Oct 2017 VS
Screening is een regionale competentie Vlaandern 1. fenylketonuria 2. Congenital hypothyreoïdie 3. congenitalebijnierschorshyperplasie 4. biotinidase deficiëntie 5. medium-chain acyl-coa dehydrogenase deficiëntie 6. multiple acyl-coa dehydrogenase deficiëntie 7. isovaleriaanzuuracidemie 8. propionzuuracidemie 9. methylmalonzuuracidemie 10. maple syrup urine disease 11. glutaaracidemie Wallonië en Brussel 1. fenylketonurie 2. congenitale hypothyreoïdie 3. Congenitale bijnierschors hyperplasia 4. medium-chain acyl-coa dehydrogenase deficiëntie MCAD 5. multiple acyl-coa dehydrogenase deficiëntie 6. isovaleriaanzuuracidemie 7. propionzuuracidemie 8. methylmalonzuuracidemie 9. maple syrup urine disease 10. glutaaracidemie 1 11. homocystinurie 12. galactosemies 13. VLCAD
CF-NBS screenings algoritme IRT d21, PAP, mutatie analyse, PAP-DNA.. Castellani et al ; Journal of Cystic Fibrosis 8 (2009) 153 173
CF-NBS IRT op een bloedkaart (72-96 u) Immunoreactief trypsine Biomarker of pancreas schade Verhoogd bij mucoviscidose Heel sensitief, weinig specifiek Tweede test nodig om specificiteit te verhogen Andere oorzaken van verhoogd IRT Acuut zieke neonati Chromosomal abnormalities (trisomie) Afrikaanse origine Vals laag IRT: meconium ileus!!
Kwaliteits parameters van CF- NBS Positief predictieve waarde (PPV) Hoeveel % heeft CF na positieve screeningstest Sensitiviteit Hoeveel % van de patiënten wordt opgepikt Doorlooptijd CF/CF SPID ratio CF SPID: screen positive, inconclusive diagnosis Gelijkheid Missen van diagnoses owv raciale achtergrond Vermijden/beperken van ongewenst opsporen van dragerschap
CF-SPID: screen positive inconclusive diagnosis Heel brede fenotypisch spectrum voor sommige CFTR mutations Variable ziekte penetrantie Genetische modifiers CFTR2 database 44 CFTR varianten met onduidelijke klinische consequente Niet noodzakelijk duidelijke correlatie met zweettest DUS: CF SPID Voorbeeld: Verhoogd IRT Slechts1 mutatie met duidelijkconsequentie Intermediaire zweettest
IRT/IRT IRT/EGS IRT/DNA/IRT ECFS standard > 30% > 10 > 95 % Barben et al 2017 JCF
Algoritme voor Vlaanderen (België) Children with meconium ileus IRT measurement On day 3 (Guthrie card) Screening always both tests ³ P 99.0 <P 99.0 Screening for 11 CFTR mutations No CFTR mutation No further tests IRT from 1 st test ³ P 99.9 No 1 or 2 CFTR mutations 2 nd heal prick test 2 nd IRT measurement Yes ³ P 99.2 (³50ng/ml ) < P 99.2 (<50ng/ml ) No further tests Referral to CF centre Diagnostic Sweat test Positive, borderline unclear Further diagnostics: Fecal elastase, DNA analysis, etc. normal No further tests
Keuze van het mutatie panel
Keuze is gebaseerd op VOORDELEN Hoge sensitiviteit >95% Hoge PPV > 30% Acceptabele CF CFSPID ratio Alleen detectie van ernstige mutaties (disease causing) Organisatorsiche aspecten Recall zoveel mogelijk vermijden Snelle doorlooptijd Gelijkheid Fail-safe voor noncaucasische/zeldzame mutations NADELEN Kost IRT/PAP goedkoper Acta Clin Belg. 2019 Apr 22:1-9 Nood aan geinformeerder toestemming Mondeling Wordt genoteerd op de bloedkaart
Praktisch Screenings labo melding positieve screening voor mucoviscidose Boodschap aan de ouders Baby heeft verhoogd risico op deze ziekte Voor verdere diagnose is een zweettest en consultatie nodig Verwijs naar een mucocentrum (keuze liefst in overleg met de ouders) Voorkeur is dat de arts belt voor een afpraak+ zweettest Zie onze website https://aangeboren.bevolkingsonderzoek.be/wij-doen-het-en-wat-doe-jij Muco centrum Engageert zich tot een snelle afspraak binnen 3 werkdagen Koppelt terug naar verwijzende kinderarts Koppelt terug naar screeningscentrum
Een screen positieve baby Diagnosis = zweettest (pilocarpine iontoforese) Cl > 60 meq/l : diagnosis bevestigd 2 mutaties 1 mutation (of 2x verhoogd IRT en geen mutatie) => Brede mutatie screening/cftr sequencing Cl < 30 meq/l en 1 mutatie = carrier detectie Genetische counseling Geen verder onderzoek voor baby Cl 30-60 meq/l: CF SPID Verdere diagnostiek en opvolging
DO NOT FORGET!! Bij meconium ileus Altijd verder diagnostiek naar CF (onafhankelijk van screeningsresultaat) Bij klinische verdenking van CF Verwijs voor een zweettest Ook na negatief screening!
Eerste resultaten Initiële IRT afkapwaarde: te laag (eerder P97 dan P99) Adequate aanpassing De eerste 4 maanden: 5 nieuwe diagnoses (1 MI plus pos screen) Aantal carriers: cijfer niet gekregen CFSPID: 0! Fail safe 2de IRT nl 1 zweettest (nl) gezien te laat voor repeat IRT Doorlooptijd: Binnen 3 weken (DNA binnen 14 dagen na verhoogde IRT) Zweettesten Allemaal ik CF centrum, binnen 3 werkdagen Allemaal succesvol