Aanvraag voor toestemming voor een bevolkingsonderzoek in het kader van ziektepreventie

Transcriptie

1 Aanvraag voor toestemming voor een bevolkingsonderzoek in het kader van ziektepreventie Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid Team Preventie, Eerstelijn en Thuiszorg - Team Preventie Koning Albert II-laan 35 bus 33, 1030 BRUSSEL Tel Fax preventievegezondheidszorg@vlaanderen.be Website: ZG In te vullen door de behandelende afdeling ontvangstdatum Waarvoor dient dit formulier? Een aanvraag voor toestemming is nodig voor elk initiatief dat onder het toepassingsgebied valt van het besluit van de Vlaamse Regering van 12 december 2008 b etreffende bevolkingsonderzoek in het kader van ziektepreventie (B.S. 19/02/2009), verder besluit over bevolkingsonderzoek te noemen. Een ingevuld formulier heeft tot doel de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek en de minister, bevoegd voor het gezondheidsbeleid, voldoende informatie te geven over uw initiatief. De procedure voor het verlenen van een toestemming voor bevolkingsonderzoek is opgenomen in het besluit over bevolkingsonderzoek. Het kan dat u gevraagd wordt om bijkomende informatie toe te zenden of om uw voorstel te komen toelichten op de vergadering van de Vlaamse werkgroep. Waar kunt u terecht voor meer informatie over dit formulier of over de toestemming voor bevolkingsonderzoek? Meer informatie over bevolkingsonderzoek en de regelgeving vindt u op kan ook mailen of telefoneren (zie hoofding van dit formulier). Hoe moet u dit formulier indienen? Vul dit formulier digitaal in en mail een Word versie samen met een ingescande ondertekende versie naar preventievegezondheidszorg@vlaanderen.be. In de onderwerpsregel van uw bericht zet u de vermelding Aanvraag toestemming bevolkingsonderzoek. U kan het ondertekend formulier ook per post versturen ter attentie van de Vlaamse minister, bevoegd voor het gezondheidsbeleid, via het Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid, op het adres dat bovenaan op dit formulier staat. Wanneer moet u dit formulier indienen? U moet uw aanvraag minstens zes maanden voor de geplande aanvang van het bevolkingsonderzoek indienen. Wanneer krijgt u een antwoord? Ten laatste een maand na ontvangst van uw aanvraag deelt het agentschap u mee of uw aanvraag ontvankelijk is. De datum van het bericht of van de poststempel van de brief waarmee u de ondertekende aanvraag hebt verstuurd, geldt als ontvangstdatum. De minister beslist uiterlijk vijf maanden na de melding van ontvankelijkheid van uw aanvraag over de toestemming. Als het agentschap aanvullende gegevens moet opvragen, wordt die termijn opgeschort. Hoe moet u dit formulier invullen? Vul dit formulier in het Nederlands in en geef correcte en voldoende onderbouwde informatie. Vermeld ook referenties. Op die manier vermijdt u dat het agentschap, al dan niet op vraag van de Vlaamse werkgroep, nog aanvullende informatie moet opvragen. Als u een vraag niet kan beantwoorden of meent dat ze niet van toepassing is, vermeld en verduidelijk dit dan. Meer achtergrondinformatie geven bij een vraag kan door een document als bijlage toe te voegen. Gelieve dan in het antwoord bij de vraag duidelijk te verwijzen naar (het onderdeel) van de bijlage (vermelding van hoofdstuk en onderverdeling, paginanummer en zo nodig alinea of regelnummer). Geef bij elk van de vragen als dat mogelijk is, een wetenschappelijk onderbouwde verantwoording op grond van de (internationale) wetenschappelijke literatuur en eventueel eigen vooronderzoek. Vermeld daarbij ook telkens de bronnen en vermeld eventueel ook waar wetenschappelijke onderbouw ontbreekt. Een aanvraag voor toestemming mag verwijzen naar gegevens uit bevolkingsonderzoek waarvoor al een nog geldende toestemming is verleend. Algemene gegevens 1 Vul hieronder de titel van het bevolkingsonderzoek in. neonatale screening voor mucoviscidose 2 Geef een beknopte samenvatting van het bevolkingsonderzoek Formuleer bondig op welke ziekte, aandoening of risico s het bevolkingsonderzoek gericht is, welk screeningsinstrument wordt toegepast, welke de doelgroep van het bevolkingsonderzoek is, en in welke regio of op welke plaats gescreend wordt. Geef duidelijk aan als het bevolkingsonderzoek over meerdere screeningstesten of aandoeningen gaat, bijvoorbeeld in het geval dat die screeningstesten een geïntegreerd deel uitmaken van eenzelfde proces (meervoudig bevolkingsonderzoek) of als het om een getrapt bevolkingsonderzoek gaat waarbij twee of meer screeningsinstrumenten

2 - pagina 2 van 9 elkaar chronologisch opvolgen. De aanvraag voor bovengenoemde neonatale screening (NS) beoogt het systematisch opsporen van de ziekte mucoviscidose of cystische fibrose (CF) bij alle pasgeboren baby s. Deze screening kan gebeuren door stapsgewijze testing (Zie verder) op een bloedstaal dat wordt afgenomen in het kader van reeds bestaande neonatale screening (de Guthrie kaart). Deze screening zou dus kunnen geïntegreerd worden in de reeds bestaande neonatale screening zoals die gebeurt voor meerdere stofwisselings- en endocrinologische aandoeningen. Voor mucoviscidose moet screening gebeuren op basis van een algoritme waarbij stapsgewijze testen worden uitgevoerd (Meer details zie verder). Mucoviscidose of cystische fibrose is de meest frequent voorkomen aangeboren autosomaal recessieve ziekte. De frequentie van deze genetische aandoening is hoger in de caucasische bevolkinggroepen. In België worden elk jaar ongeveer 35 kinderen met mucoviscidose gediagnosticeerd. Deze erfelijke aandoening is nog steeds een levensverkortende aandoening. De mediane leeftijd bij overlijden is de afgelopen decennia sterk gestegen maar bedraagt op dit ogenblik nog 26,6 jaar. Voor kinderen met mucoviscidose die vandaag geboren worden kan een mediane levensverwachting van ongeveer 50 jaar vooropgesteld worden (dit moet echter nog worden aangetoond). Deze betere overleving wordt alleen bekomen door een zeer ingewikkelde en tijdrovende therapie die elke dag moet worden uitgevoerd. Internationaal onderzoek heeft aangetoond dat vroegtijdige diagnose binnen de eerste 2 levensmaanden de prognose van deze ziekte duidelijk kunnen verbeteren en dit met minder belastende therapie. Meestal wordt de diagnose van CF op klinische basis gesteld binnen het eerste levensjaar (65% van alle diagnoses; bron Belgische Mucoregister 2009) en in 50% van de patiënten voor de leeftijd van 2-3 maanden. Neonatale screening is dan ook gericht op een vroege diagnose met het oog op het verbeteren van het ziekteverloop. 2de voordeel is genetisch advies binnen het gezin en zo voorkomen van mucoviscidose bij een volgende zwangerschap. De onmiddellijke doelstelling van het screeningsprogramma is zoveel mogelijk kinderen met de diagnosen van mucoviscidose oppikken (met name een hoge sensitiviteit, zo weinig mogelijk vals negatieve diagnoses.) Dit bij voorkeur zonder onnodige ongerustheid te zaaien bij ouders van kinderen die niet zijn aangetast (zo hoog mogelijke specificiteit, zo weinig mogelijk vals positieve testen. Graag verwijzen we als belangrijkste referentie voor deze aanvraag naar het document dat werd opgesteld door een groep experten ism met het federaal kenniscentrum: Is neonatale screening op mucoviscidose aangewezen in België. Het volledig document is beschikbaar via de KCE website. Publicaties die nog niet beschikbaar waren tijdens de opmaak van het KCE document worden in de tekst van de aanvraag vernoemd. 3 Omschrijf de doelstelling(en), eventueel subdoelstellingen van het bevolkingsonderzoek en de resultaten die u wil bereiken met het oog op het realiseren van gezondheidswinst. Geef waar mogelijk indicatoren en streefcijfers. Geef ook aan wanneer u de resultaten van het bevolkingsonderzoek als geslaagd beschouwd. Geef bijvoorbeeld de beoogde of te verwachten sterftereductie, het te vermijden aantal gevallen, het aantal gevallen dat in een vroeger stadium gevonden zal worden, de gewenste deelnamegraad, het verwachte aantal vals negatieven en vals positieven enzovoort. Onderbouw dit wetenschappelijk en geef als dat mogelijk is, een actuele samenvatting van (internationale) wetenschappelijke literatuur over de werkzaamheid van het bevolkingsonderzoek, al dan niet in ideale omstandigheden. Het doel van Neonatale screening (NS) voor CF is een vroege diagnose (nl voor de leeftijd van 2 maanden) met het oog op het verbeteren van het ziekteverloop en het verminderen van de therapiezwaarte. Een ander voordeel is genetisch advies binnen het gezin aanbieden en zo vermijden van mucoviscidose bij een volgende zwangerschap. De onmiddellijke doelstelling van het screeningsprogramma is zoveel mogelijk kinderen met de diagnosen van mucoviscidose oppikken (met name een hoge sensitiviteit, zo weinig mogelijk vals negatieve diagnoses.) Dit bij voorkeur zonder onnodige ongerustheid te zaaien bij ouders van kinderen die niet zijn aangetast (zo hoog mogelijke specificite it, zo weinig mogelijk vals positieve testen). 4 Vul hieronder de gegevens van de aanvrager in. De aanvrager is de persoon of de organisatie die verantwoordelijk is voor de uitvoering van het bevolkingsonderzoek. Bij een samenwerkingsverband vermeldt u de coördinerende instelling. Als er sprake is van een rechtspersoon, vermeldt u de naam zoals vermeld in de statuten en geeft u het type rechtspersoon aan (bijvoorbeeld vzw). naam aanvrager Prof.Dr.M.Proesmans - mucoreferentiecentrum UZLeuven (mede in naam van de BVSM) naam contactpersoon Prof.Dr.M.Proesmans straat en nummer Herestraat 49 postnummer en gemeente 3000 Leuven telefoonnummer faxnummer adres marijke.proesmans@uzleuven.be website hoedanigheid natuurlijk persoon rechtspersoon, type: 2

3 - pagina 3 van 9 5 Vul hieronder de gegevens in van de persoon die met de dagelijkse leiding belast is. Zet een horizontale streep (-) in de antwoordruimte als het antwoord identiek is als bij vraag 4. voor- en achternaam -onbeslist : voorstel kerncommittee bestaande uit afgevaardigden van meerder CF referentie centra straat en nummer : - postnummer en gemeente - telefoonnummer - faxnummer adres - website - 6 Vul hieronder de (geplande) start- en einddatum in van het bevolkingsonderzoek waarvoor u deze aanvraag indient. Als er nog geen einddatum gepland of vastgesteld is, kruist u het antwoord onbepaald aan. Van tot en met dag maand jaar dag maand jaar 0 onbepaald Motivering voor het organiseren van bevolkingsonderzoek De ziekte, de aandoening of verwikkelingen ervan 7 Toon aan dat de ziekte, de aandoening of de verwikkelingen ervan een belangrijk gezondheidsprobleem zijn. Als het een opsporing van een risico betreft, toon dan aan dat het risico in voldoende mate leidt tot de genoemde ziekte of aandoening, of tot verwikkelingen ervan. Toon het belang aan van het bevolkingsonderzoek voor de volksgezondheid. Maak daarbij gebruik van kerngetallen en trends (incidentie, prevalentie, lifetime-risico,f sterfte, ) over de omvang en de ernst van de ziekte of het risico (burden of disease). Geef, als dit mogelijk is, ook absolute cijfers en splits de kerngetallen op volgens de bevolkingscategorieën die in of buiten de doelgroep van het bevolkingsonderzoek vallen. Zoals reeds gezegd is mucoviscidose een erfelijke en levensverkortende aandoening. Elk jaar worden in België bij 35 kinderen de diagnose van mucoviscidose gesteld. Deze ziekte wordt gekenmerkt door verteerproblemen (pancreasinsufficiëntie), met achterblijven van een goeie gewichtsevolutie, ernstige chronische infectie van de bovenste - en onderste luchtwegen met uiteindelijk evolutie naar respiratoir falen. De behandeling voor deze ziekte is complex en vooral gericht op symptomen. Voor de patiënt en de ouders is ze zeer tijdrovend, ongeveer 2 uur per dag bij kinderen. Deze complexe en intensieve zorg wordt voor de patiënten aangeboden in 7 mucoviscidose referentiecentra. 8 Toon aan in welke mate het verloop van de ziekte, de aandoening of de verwikkelingen ervan gekend zijn en geef aan in welke mate de risicofactoren, voorstadia of kenmerken van de ziekte of aandoening in een vroeg stadium bekend zijn. Geef een beschrijving van het natuurlijk verloop van de op te sporen ziekte of aandoening, de met screening detecteerbare preklinische stadia, met inbegrip van de gemiddelde duur van een bepaald stadium, de progressie - en regressiekansen en de determinanten daarvan (prognostische factoren), en de variabiliteit van progressie en prognose. De wereldwijde incidentie van mucoviscidose varieert tussen 0.25 tot 5 per levende geboorten. Mucoviscidose is een overefbare aandoening en de ziekte zelf is dus aanwezig van bij de geboorte. De belangrijkste symptomen zijn achterblijven van normale gewichts -en lengte evolutie (owv verteerstoornissen) en het ontwikkelen van chronische luchtwegklachten zoals hoesten, sputumproductie en kortademigheid. Sommige kinderen presenteren zich bij de geboorte met ernstige gastro-intestinale klachten zoals een darmobstructie. Bij de meeste kinderen zijn de symptomen in het 1ste levensjaar echter zeer aspecifiek waardoor de diagnose in vele gevallen niet snel wordt gesteld. Buiten de baby s die zich met ernstige en bijna pathognomonische klachten presenteren zoals meconiumileus wordt de diagnose zelden voor de leeftijd van 2 maanden gesteld. Nochtans heeft internationaal onderzoek aangetoond d at vroege diagnose binnen de eerste 2 levensmaanden duidelijk verschil maakt op de prognose van de aandoening. Deze vroege diagnose kan alleen maar worden gerealiseerd indien een neonatale screening programma wordt ingesteld. Het verloop van deze ziekte en zijn complicaties is goed gekend. Er is internationale consensus over behandeling ook in het vroege stadium (ref : Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening Sermet-Gaudelus et el J Cyst Fibros Sep;9(5):323-9.) De Belgische CF referentiecentra hebben veel ervaring hebben in de diagnose van de ziekte, de verwikkelingen en de opvolging ervan. Er zijn zeer accurate dat beschikbaar over deze patiëntengroep wb diagnose, behandeling, complicaties 3

4 - pagina 4 van 9 dankzij het Belgisch patiëntenregister waarvan de data tem 2009 beschikbaar zijn. Ook is er een Europees en een US patiënten register. De doelgroep 9 Omschrijf en beargumenteer de keuze van de doelgroep waarop het bevolkingsonderzoek zich richt. Die omschrijving moet minstens kenmerken als begin- en stopleeftijd, geslacht en regio bevatten en de bijhorende argumentatie. Geef ook aan of er voldoende garanties zijn dat de doelgroep bereikbaar is en iedereen de kans zal hebben deel te nemen, ook groepen met een lagere sociaal economische status. Beschrijf eventueel specifieke doelgroepen binnen de doelgroep met verhoogd risico of die bijzondere aandacht vergen. Aangezien de doelstelling is de diagnose te stellen voor de leeftijd van 2 maanden is de beoogde doelgroep alle levende pasgeborenen. Deze screening kan dan ook worden geïntegreerd in de huidige metabole en endocrinologische screening die wordt doorgevoerd op de Guthrie kaart. Pasgeborenen die zich specifiek presenteren met een darmobstructie (zogenoemde meconiumileus) hebben dikwijls een negatieve screening. Bij hen moet de klassieke diagnostiek voor mucoviscidose worden ingezet ondanks de negatieve screening. Het screeningsinstrument en de toepassing ervan 10 Beschrijf het te hanteren screeningsinstrument en toon aan in welke mate het veilig, nauwkeurig, doeltreffend, toepasbaar en kwaliteitsvol is. Geef een nauwkeurige omschrijving van het screeningsinstrument en de testeigenschappen, met inbegrip van de objectieve voor- en nadelen (bijvoorbeeld risico s of bijwerkingen). Als er verschillende screeningsinstrumenten beschikbaar zijn, vermeldt u die en motiveert u uw keuze aan de hand van testeigenschappen die relevant zijn voor de doelgroep waarop het bevolkingsonderzoek gericht is. Verduidelijk of het voldoende is om eenmalig te screenen bij dezelfde persoon om de vooropgestelde gezondheidswinst te realiseren. Vermeld het interval tussen de twee opeenvolgende screeningsronden als het bevolkingsonderzoek wordt herhaald. Motiveer de keuze. Geef beschikbare informatie over compliance. Beschrijf ook de technische toepassing van het screeningsinstrument. Geef informatie over de validatie en standaardisatie van het screeningsinstrument. Om tot een aanvaardbare sensitiviteit met specificiteit te komen moet voor mucoviscidose neonatale screening een stapsgewijze screening worden uitgevoerd. Er worden internationaal verschillende stapsgewijze algoritmes gebruikt die allen uitgebreid geïnvestigeerd werden. Specifieke keuze voor een algoritme wordt bepaald door de genetische samenstelling van de populatie en ook de financiële aspecten als mede de organisatorische aspecten. De eerste stap is universeel en bestaat steeds uit bepaling van immunoreactieve trypsine (IRT) op de Guthrie kaart. Voor een IRT -DNA algoritme zal bij een verhoogd IRT (boven de percentiel 99,5) (zie KCE document pagina 64 ) worden overgegaan op CF mutatieanalyse. In deze stap gebeurt dan een screening voor de meest voorkomende 'CF causing' mutaties. Indien bij deze mutatiescreening geen enkele CF mutatie in het licht wordt gesteld wordt de screening als negatief beschouwd. Indien 1 of 2 mutaties worden gedetecteerd wordt het kind verwezen voor een zweettest naar een mucoviscidose referentiecentrum waar dan op basis van de zweettest de diagnose kan worden weerhouden of weerlegd. Gezien gebruik van DNA methodes en mutatie analyse een 'informed consent' vereist moet ook een veiligheidsnet worden ingevoerd voor ouders die geen consent geven. Dit veiligheidsnet is ook van toepassing voor baby s met extreem hoge IRT waardes waarbij in routinepanel geen mutatie wordt gedetecteerd. Hierbij wordt vooral gedacht aan baby s van andere raciale origine waar de performantie van het commerciële DNA mutatiepanel minder hoog zal zijn dan in de Belgische populatie. Bij baby s die niet aangetast zijn door mucoviscidose is inderdaad geweten dat een initieel hoog IRT kan aanwezig zijn maar met snelle normalisatie. Bij mucoviscidose zal dit IRT echter verhoogd blijven tot aan dag 21. Bij blijvend verhoogd IRT in deze 2 bovengenoemde groepen moet tevens verwijzing voor zweettest gebeuren. Binnen de expertgroep die samen heef gewerkt aan het document van het federaal kenniscentrum werd een 2de algoritme uitgewerkt op basis van IRT en een 2de biologische test PAP of pancreatic associated protein (IRT/PAP). Eventueel kan dit algoritme nog worden gecombineerd met een DNA analyse in derde stap (IRT/PAP/DNA). Op basis van de huidige gepubliceerde data en voornamelijk het Nederlandstalige screeningsprogramma zijn de meeste Belgische experten die deelnamen aan het KCE project echter van mening dat het gebruik van PAP als tussenstap geen noemenswaardige voordelen heeft. Wat nog belangrijker is is dat de huidige beschikbare data over dit IRT PAP DNA algoritme een mogelijk risico op een hoger aantal valse negatieve testen in het licht stelt. Gezien de hoge sensitiviteit een absolute prioriteit is wordt toch de voorkeur gegeven aan een IRT DNA algoritme. Het opsporen van een aantal dragers binnen het IRT - DNA programma wordt door sommigen als een nadeel ervaren. Anderzijds kan dit ook als voordeel worden geïnterpreteerd gezien opsporen van dragerschap gevolgd wordt door 4

5 - pagina 5 van 9 genetische counseling en zo het risico bij eventuele volgende zwangerschappen kan worden uitgelegd aan de jonge ouders (Cavanagh et el J Genet Couns 2010; McClaren et al Eur J Hum genet 2010). 11 Geef aan of de (te verwachten) verdeling van de screeningsresultaten binnen de doelgroep gekend is en verduidelijk of en in welke mate er consensus bestaat over een duidelijk gedefinieerde en toepasbare grens tussen een normaal en een afwijkend screeningsresultaat. Geef aan wanneer er sprake is van een afwijkend screeningsresultaat: bij welke afkappunten en criteria. Motiv eer de keuze. Geef aan of er categorieën van screeningsresultaten tussen positief en negatief worden gehanteerd, en wat daarbij het beleid is. Op pagina 64 van het federaal kenniscentrumrapport kan u een algoritme terugvinden waar ook de te verwachten aantallen staan in functie van de vooropgestelde afkapdata. Met name wanneer een IRT een cut-off wordt gebruikt van percentiel 99.5 wordt geanticipeerd dat op pasgeborenen per jaar in België 600 kinderen een verhoogt IRT zal worden gevonden. Van deze 600 kinderen zullen op basis van de DNA analyse 15 kinderen worden weerhouden met 2 ziekte gerelateerde mutaties, 45 kinderen met 1 mutatie. Naast deze 60 kinderen die worden verwezen voor een zweettest zullen er nog 120 kinderen zijn zonder mutatie die zullen verwezen worden voor een herhaalde IRT test waarvan nog eens 15 kinderen zullen worden verwezen voor een zweettest onderzoek bij een CF referentiecentrum. Er kan nog worden overwogen om de IRT cutoff iets te verlagen om zo het aantal vals negatieven te minimaliseren. Het algoritme IRT/DNA wordt reeds gedurende meerdere jaren gebruikt en dit in zeer verschillende landen. De threshold voor een abnormaal IRT, samen met het gekozen DNA panel voor een bepaalde populatie bepalen de sensitiviteit en de specificiteit van het diagnostisch algoritme. In Europa wordt frequent een vlottende afkapwaarde gebruikt op basis van een percentielwaarde. Hierbij wordt dikwijls de P99 of de P99,5 waarde gebruikt. In een recent overzicht (Baker et al JCF Jul;10(4): ) werd het belang van de IRT cutoff gerapporteerd. Uit dit data overzicht blijkt dat een vals negatieve screening in een IRT/DNA schema meestal het gevolg is van een IRT waarde onder de cut-off, zeker wanneer een afkapwaarde van P99 wordt gebruikt. De IRT afkapwaarde zoals voorgesteld in het kenniscentrum document (99.5) is op basis van recente gegevens mogelijk een te hoge afkapwaarde. Recent werd een afkapwaarde overeenkomstig met P96 voorgesteld. Het nadeel van een lagere IRT afkapwaarde is dat men meer vals positieve screeningstesten zal bekomen met dus meer verwijzing van kinderen voor een zweettest. Wat betreft de keuze van het CF mutatiepanel zijn er commercieel beschikbare panels die 92% van de gekende CF mutaties in de Belgische populatie dekken. Het enige nadeel is dat in deze commerciële mutatiepanels ook 'milde mutaties' worden opgespoord zoals bijvoorbeeld R117H. Deze mutatie gaat niet steeds gepaard met een CF ziektebeeld (of een milde ziektebeeld). Het doel van neonatale screening is niet om 'milde mutaties' of mutaties met een wisselende penetrantie op te sporen. Indien gebruik wordt gemaakt van een commerciële kit kan worden overwogen om deze mutaties met onduidelijke betekenis niet te rapporteren binnen het screeningsprogramma. Ook dit aspect bediscussieerd in de context van KCE project 12 Toon aan dat het te hanteren screeningsinstrument aanvaardbaar is voor de personen in de doelgroep. Geef aan of het toepassen van het screeningsinstrument aanvaardbaar is vanuit het gezichtspunt van de persoon die de test ondergaat. Diverse dimensies spelen een rol: risico-inschatting, prioriteitsstelling, integriteit van de persoon, emotioneel en psychologisch, investering die men moet doen (eventuele kost en inspanning die het vergt). Geef als dat mogelijk is, resultaten van onderzoeken die daarover gevoerd zijn. Het uitvoeren van een brede neonatale screening op basis van de Guthrie kaart is in de Belgische populatie goed gekend en goed aanvaard. Aangezien de screening voor mucoviscidose op hetzelfde bloedstaal zou gebeuren is er geen directe impact hiervan voor de pasgeborene. Het belangrijkste verschil voor de CF neonatale screening is dat genetische analyses worden uitgevoerd voor deze kinderen die een verhoogde IRT waarde hebben. Omwille van deze mogelijks genetische analyse is een 'informed consent' nodig. Juridisch advies binnen het KCE project adviseerde dat dit consent minstens mondeling moet zijn. Discussie bestaat nog over de nood van een geschreven consent voor deze stap. De psychologische impact van een neonataal screeninsprogramma voor mucoviscidose werd uitgebreid bestudeerd (zie ook KCEraport vanaf pag. 19). Voor ouders met een vals positieve screeningtest bestaat er zeker op korte termijn angst in afwachting van de definitieve testen. Indien de test achteraf normaal blijft is gebleken dat er geen langdurige angst bestaat of dat ouders het testresultaat onvoldoende hebben begrepen (Beucher et al J Pediatr 2010; Tluczek et al Qual Health Res 2011). Voor ouders van kinderen waarvoor de diagnose van mucoviscidose wordt weerhouden, is deze vroege diagnose emotioneel traumatisch, maar alle ouders bevestigen nadien de voordelen van vroege diagnose. Er werd geen nadelig effect aangetoond op de moeder-baby binding bij diagnose in een eventueel presymptomatisch stadium. De grootste impact bestaat voor kinderen waarbij na doorlopen van het screeningsalgoritme en verder diagnostische testen het resultaat inconclusief blijft. Het gaat dan vooral over een kleine gro ep van kinderen met een onduidelijk zweettest-resultaat waarbij ook genetisch de diagnose niet volledig uitgesloten, noch weerlegd kan worden. Voor deze baby s is dan een klinische opvolging nodig om te kijken of er zich symptomen ontwikkelen. Het is dan o ok in het belang van het screeningsprogramma om het DNA panel zodanig te kiezen dat zo weinig mogelijk twijfelachtige diagnoses worden weerhouden. Verder bestaat er bezorgdheid over de psychologische impact van detectie van dragerschap. Ook hier kunnen in de literatuur mits adequate genetische counselling geen lange termijn nadelige effecten worden aangetoond. Integendeel, informatie i.v.m. dragerschap kan leiden tot verder genetische counselling binnen de familie en zo geboorte van kinderen met mucoviscidose voorkomen. 5

6 - pagina 6 van 9 De diagnose, de behandeling of andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen 13 Toon aan dat het verder diagnostisch onderzoek, de behandeling of andere zinvolle en verantwoordde handelingen gezondheidswinst opleveren. Toon ook aan dat de gezondheidswinst groter is bij screening (en dus in principe bij het vinden in een vroeger stadium) in vergelijking met de situatie waarbij niet gescreend wordt. Beschrijf de voordelen, nadelen (ongunstige bijwerkingen) en de netto-gezondheidswinst (d.i. afweging tussen beide) na verder diagnostisch onderzoek, van verdere behandeling of van andere handelingen bij een afwijkend screeningsresultaat. Geef prognostische indicatoren bij medische interventie met en zonder bevolkingsonderzoek of screening (dus met en zonder vroegtijdige (presymptomatische) interventie), bijvoorbeeld in termen van levenskwaliteit, relatieve vijf- of tienjaarsoverleving of levensverwachting (absoluut of gezonde levensjaren). Hou hierbij ook rekening met de impact van co-morbiditeit. Verduidelijk het beleid en de keuzemogelijkheden voor verder diagnostisch onderzoek en geef aan in welke mate daarover consensus bestaat, de diagnostische procedures beschikbaar en toegankelijk zijn en kwaliteitsvol worden aangeboden. Verduidelijk het beleid en de keuzemogelijkheden voor behandeling of voor andere zinvolle en verantwoord de handelingen, en geef aan in welke mate daarover consensus bestaat, de behandeling en verantwoordelijke handelingen beschikbaar en toegankelijk zijn en, kwaliteitsvol worden aangeboden. Verduidelijk het risico op overdiagnose en -behandeling, en de effecten op de levenskwaliteit. Er bestaat uitgebreide literatuur over klinische uitkomst na neonatale screening voor mucoviscidose. De belangrijkste literatuur werd samengevat in hoofdstuk 2 van het KCE rapport. Enerzijds zijn er prospectieve gerandomiseerde studies die dateren van begin jaren negentig en vroeger. Meer recent zijn er vooral belangrijke data afkomstig uit grote en goed bestudeerde CF registers en ook uit goed gedocumenteerde retrospectieve studies. Samenvattend kan worden gesteld dat neonatale screening voor mucoviscidose de mediane leeftijd bij diagnose kan verlagen tot minstens 2 maanden. Na diagnose kan onmiddellijke preventieve therapie worden gestart ook indien symptomen nog niet aanwezig zijn. Uit meerdere studies is een duidelijk nutritioneel voordeel aangetoond voor gescreende versus klinisch gediagnotiseerde patiënten. Klinische diagnoses wordt immers meestal pas gesteld op het moment dat malnutritie zich al heeft ingesteld. Ook kan vitamine E deficiëntie worden voorkomen, wat een voordeel heeft voor de lang termijn cognitieve functie. Voornamelijk op basis van retrospectieve data en registerdata kan worden aangetoond dat met de huidige behandelingsstandaarden de pulmonale evolutie van mucoviscidose verbetert en dit met minder zware therapie na neonatale diagnose. Een effect op mortaliteit is moeilijk aan te tonen mede gezien de mortaliteit onder de leeftijd van 10 jaar laag is ook zonder screening. Ook recente data bevestigen dit screeningsvoordeel wb nutritie en pulmonale evolutie (Venkata et al J La Stat Soc 2011). Een zeer recente Australische studie vergeleek de uitkomst van volwassen mucopatiënten geboren tussen 1981 en (na neonatale screening) met patiënten geboren tussen 1978 en Een duidelijk verschil werd aangetoond op ESW, voorkomen van chronische Pseudomonas infectie en tevens overleving op de leeftijd van 25 jaar. (Dijk et al, archives of diseases in childhood, volume 96 pag tot 11-23). Naast het voordeel op de gewicht-lengte-evolutie en de respiratoire evolutie biedt neonatale screening met vroege diagnose ook de mogelijkheid om het effect van reeds bestaande en nieuwe therapieën te bestuderen bij pasgeborenen in een pré of vroegsymptomatisch stadium. In meerdere landen waar neonatale screening in voege is zoals bijvoorbeeld Australië wordt dit gekoppeld aan belangrijk prospectief klinisch weteschappelijk onderzoek, al dan niet met randomisatie voor bepaalde therapieën. Binnen de behandeling van mucoviscisose is er momenteel een heel belangrijke evolutie waarbij therapieën op de markt komen die het basisdeffect van mucovisidose partieel corrigeren. Deze medicijnen zijn mutatiespecifiek. Het eerste medicijn in deze categorie is reeds op de markt (Kalydeco, Vertex) voor patiënten met G551D mutatie. We verwachten dat deze evolutie zich de komende jaren zal verderzetten. Indien deze nieuwe genezende therapieën op de markt zijn zal het des te belangrijker zijn om complicaties bij jonge kinderen te voorkomen en dus de diagnose zo vroeg mogelijk te stellen. In hoofdstuk 3 van het document van het kenniscentrum worden ook mogelijke nadelen van neonatale screening beschreven. Het voornaamste risico dat werd beschreven in de oudere studies van de jaren negentig was een vroegtijdige acquisitie van Pseudomonas aerigunosa wanneer jonge kinderen met mucoviscidose worden gezien in mucoviscidose referentiecentra zonder ze te scheiden van oudere chronisch besmette patiënten. Deze studies dateren uit een periode waar nog geen patiëntensegregatie gebeurde gezien het risico op crosscontaminatie tussen patiënten onvoldoende gekend was. In de huidige muco referentiecentra worden patiënten gesegregeerd afhankelijk van de kiem en waarmee ze chronisch gekoloniseerd zijn. Door deze jonge kinderen apart te houden van oudere chronisch besmette patiënten is er geen risico op verhoogde nosocomiale infecties met pseudomonas aerigunosa en andere kiemen. Dit werd ook door een recente studie bevestigd (Venkata et al J La State Med Soc 2011) waar zelfs een verlaagd risico op Pseudomonas infecties werd aangetoond. De psychologische nadelen van neonatale screening zijn mild en aanvaardbaar maar natuurlijk is goede communicatie bij diagnosestelling met de start essentieel. Verder is het uiterst belangrijk dat alle zorgverstrekkers er zich van bewust zijn dat muco patiënten in een screeningsprogramma kunnen worden gemist. Alertheid voor deze ziekte op basis van klinische diagnose blijft uiterst belangrijk. Mits voldoende informatie hierover zal een NS programma voor CF de indentificatie van CF kinderen na vasl negatievescreening niet vertragen (Maclean et al J Cyst Fibr 2011). Bij de keuze van het algoritme is het belangrijk te kiezen voor een algoritme waarbij zo weinig mogelijk milde of twijfelachtige gevallen worden opgespoord gezien de onzekerheid en de stress die gepaard gaat bij deze onduidelijke 6

7 diagnose. Aanvraag van een toestemming voor de organisatie van een bevolkingsonderzoek in het kader van ziektepreventie - pagina 7 van 9 Verder is het belangrijk te benadrukken dat vroege diagnose binnen neonatale screening enkel zin heeft indien deze kinderen onmiddellijk worden verwezen naar een referentiecentrum en de nodige internationale aanvaardbare standaarden van zorg kunnen worden toegepast. In deze context willen we benadrukken dat in België optimale opvolging verzekerd is in de mucoviscidosereferentiecentra, waardoor de voordelen van NNS bij mucoviscidose optimaal gegarandeerd kunnen worden en eventuele onduidelijkheden of mogelijke risico s die uit oudere studies naar voor kwamen (zoals verhoogd risico op infecties) voorkomen en zelfs positief omgekeerd kunnen worden. Het bevolkingsonderzoek in zijn geheel 14 Geef een beschrijving van de organisatie van het bevolkingsonderzoek, onder andere van het traject dat de personen uit de doelgroep volgen, van de belangrijkste taken en verantwoordelijkheden van alle betrokken partners, van de gegevensstromen die betrekking hebben op het bevolkingsonderzoek Verduidelijk wie staalafname doet, door wie en waar de screening wordt uitgevoerd, hoe de resultaten worden beoordeeld en hoe en aan wie de screeningsresultaten worden bezorgd. Toegankelijkheid, informeren en uitnodigen komt uitvoerig aan bod in vraag 16. Deze aspecten van de organisatie kan u daar beschrijven. Leg uit waarom voor die organisatie gekozen is. Voeg een of meer schema s toe om de beschrijving te illustreren. Beschrijf welke fases u voorziet in de uitrol van het bevolkingsonderzoek. Geef ook de timing aan. Nog te vervullen randvoorwaarden voor uitrollen van het bevolkingsonderzoek worden vermeld bij vraag 19. De staalafname gebeurt door de vroedvrouw, verpleegkundige op de materniteit en gebeurt samen met de reeds bestaande staalafname voor de Guthriekaart. Wel moet voor deze screening minstens een mondeling consent worden gevraagd. Daarom is informatie en opleiding van het personeel op materniteit uiterst noodzakelijk. De bepaling van IRT en DNA analyses kunnen worden uitgevoerd door de erkende screeningslaboratoria. Bij afwijkende screening (IRT boven de cutoff van 1 of 2 CF mutaties) neemt het screeningslabo contact op met de verantwoordelijke kinderarts van de betreffende materniteit. Deze moet dan contact opnemen met de ouders en het kind zo snel mogelijk naar een mucoviscidosereferentiecentrum naar keuze verwijzen. Binnen deze referentiecentra moet het kind dan binnen de 2 werkdagen gezien worden voor een zweettest en verdere counselling door één van de CF artsen. CF diagnose moet rond zijn binnen de 4 à 6 weken na de geboorte. In het KCE document wordt op pag. 145 appendix 6 een voorstel gedaan voor de organisatie van neonatale screening. Dit komt overeen met de hierboven beschreven werkwijze. Daarnaast is het uiterst belangrijk dat er een superviserend coördinatieteam wordt aangesteld die de werking van het screeningsprogramma constant evalueert en zo nodig bijstuurt. Dit is belangrijk voor het monitoren van de vals positieve en vals negatieve patiënten en de performantie van het screeningsprogramma wanneer dit is ingesteld. 15 Toon aan dat de uitvoering van het bevolkingsonderzoek haalbaar en aanvaardbaar is voor de bevolking, de zorgaanbieders en andere betrokkenen. Preciseer de haalbaarheid en aanvaardbaarheid op vlak van kosten (onder andere personele en andere middelen) voor de aanvrager, voor de doelgroep en voor de Vlaamse en federale overheid. Preciseer de haalbaarheid en aanvaardbaarheid van andere effecten op populatieniveau (bijv. ethische bezwaren). Hou o.a. rekening met het effect op de reguliere opdrachten van de actoren en bijvoorbeeld de beschikbare capaciteit. Opnieuw in het kader van het KCE project gebeurde er een evaluatie van de haalbaarheid van dit screeningsprogramma. Er gebeurde een economische kosten-baten analyse. Omdat kan worden geanticipeerd dat vroege diagnose de prognose verbetert en complicaties kan vermijden zal de kost voor de behandeling van mucoviscidosepatiënten afnemen. Uit internationale data is gebleken dat de kost van een screeningsprogramma op zich gecompenseerd wordt door de besparing die wordt gedaan in mucoviscidosezorg in de jaren daaropvolgend. Algemene aspecten van haalbaarheid zijn reeds uitvoerig aangehaald. Grotendeels verloopt het screeningsprogramma binnen de huidige voorzieningen voor neonatale screening. Verwijzing voor zweettest onderzoek kan binnen het bestaande netwerk van erkende mucoviscidosecentra ook wat betreft de counselling en adequate behandeling. Op dit moment is neonatale screening in voege in alle staten van de V.S. en in geheel Australi ë. In Europa is neonatale screening in voege in Frankrijk, U.K., Nederland, Italië, Ierland, Zwitserland. In Duitsland zijn er enkele pilootprojecten. Tevens in meerdere Oost Europse landen zoals Polen en Tsjechië en ook in Rusland. De wijd verspreide institutie van neonatale screening wijst reeds op het aanvaardbare karakter voor bevolking en zorgaanbieders. 16 Toon aan dat de wijze van organiseren van het bevolkingsonderzoek en de manier van sensibiliseren of uitnodigen bijdraagt tot de toegankelijkheid van het bevolkingsonderzoek, tot het nemen van geïnformeerde beslissingen zonder morele druk, en tot het doorstromen naar gepaste zorg of gepast handelen bij een afwijkend screeningsresultaat. Beschrijf de praktische organisatie van het uitnodigingen of sensibiliseren voor het bevolkingsonderzoek en motiveer de gemaakte keuze. Verduidelijk of, en op welke manier, de voor- en nadelen van het bevolkingsonderzoek aan de doelgroep worden meegedeeld. Geef ook aan of de informatie ingaat op de diagnostiek en (be)handelingsmogelijkheden. 7

8 - pagina 8 van 9 Voeg, indien van toepassing en als beschikbaar, sensibiliseringsmateriaal of een sjabloon van uitnodigingsbrief als bijlage toe. Voeg bij dit formulier eventueel een voorbeeld van het document waarmee een geïnformeerde keuze of toestemming wordt gevraagd, als dat beschikbaar is. Beschrijf op welke manier eventuele klachten worden behandeld. Beschrijf de maatregelen om er voor te zorgen dat zo veel mogelijk alle deelnemers met een afwijkend screeningsresultaat zullen participeren aan de verdere diagnose, behandeling of andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen (faalveiligheid fail-safe). De praktische organisatie van het voorgestelde screeningsprogramma is hierboven reeds besproken. Omwille van het specifieke aspect van mutatiescreening zullen wel vooral informatie en sensibiliseringsprogramma s noodzakelijk zijn. Vooral wat betreft het personeel op de materniteit die de ouders moeten informeren zou een grootschalige en adequate informatiecampagne noodzakelijk zijn. Wat betreft informeren van gezondheidsverstrekkers is het belangrijk dat op alle echelons artsen en zorgverstrekkers zich bewust zijn van het feit dat instellen van een neonatale screening voor mucoviscidose niet betekent dat we niet alert moet blijven op deze ziekte op basis van typische klinische klachten. Elk screeningsprogramma is er immers op gericht om zoveel mogelijk kinderen op te pikken wat het algoritme ook is zal gepaard gaan met een aantal vals negatieve diagnoses. Indien gekozen word t voor een IRT/ DNA schema zal er ook een 'failsafe' arm of veiligheidsnet worden ingebouwd: babies met een zeer sterk verhoogd IRT worden teruggeroepen voor een herhaling van het IRT rond D21 ook indien verdere stappen negatief zijn of ontbreken. Dit is noodzakelijk voor kinderen van een andere origine waarbij het gekozen DNA panel onvoldoende performant is en ook voor ouders die geen consent geven voor DNA bepaling. Op deze manier wordt eventueel discriminatie van bepaalde bevolkingsgroepen vermeden. Bij een afwijkende screeningstest is onmiddellijke doorverwijzing naar een mucoviscidosecentrum noodzakelijk. De aanwezigheid van 7 erkende CF centra verspreid over België moet een vlotte doorverwijzing mogelijk maken. Dit is een conditio sine qua non om een voordeel te halen uit deze vroege diagnose. 17 Verduidelijk welke andere opties voor het voorkomen van de ziekte, de aandoening of verwikkelingen ervan overwogen of geïmplementeerd zijn. Geef aan welke reële alternatieven voor een bevolkingsonderzoek mogelijk zijn, onder andere op het vlak van gezondheidsbevordering of primaire preventie en opportunistische screening. Verantwoord tegen die achtergrond waarom toch voor het organiseren van een bevolkingsonderzoek is gekozen en niet voor een alternatie ve methode. In het verleden werd er in heel wat landen de mogelijkheid op dragerschap op te sporen bij koppels met zwangerschapwens nagekeken. Dit is echter in geen enkel land in de routine in voege. In België is het stellen van diagnose op klinische basis zeker niet slecht. Mucovisidose is bij de meeste artsen voldoende gekend. Bij vele kinderen zijn de klachten echter aspecifiek, treden deze laattijdig op en wordt de diagnose dus niet gesteld in de kritische eerste levensmaanden. Het verder vervolgen van de diagnose door betere informatiecampagnes is zo goed als onmogelijk. 18 Verduidelijk hoe de voortgang van het bevolkingsonderzoek gecontroleerd wordt (monitoring), de kwaliteit van het bevolkingsonderzoek bewaakt wordt en hoe het bevolkingsonderzoek in zijn geheel geëvalueerd wordt. Toon aan dat er, op basis van de gegevensstromen beschreven bij vraag 14, voorzien is in een adequate registratie en rapportage van de bevindingen. Geef aan of er in het bevolkingsonderzoek bepaalde kwaliteitseisen aan de betrokken partners gesteld worden en hoe er zal (of kan) geremedieerd worden bij het vaststellen van problemen. Beschrijf ook het kwaliteitsbeleid bij kritische deelaspecten van het bevolkingsonderzoek. Beschrijf beknopt de inhoud en de organisatie van de proces- en effectevaluatie van het bevolkingsonderzoek en de mogelijkheden tot bijsturing en eventueel tot beëindiging van het bevolkingsonderzoek. Zoals reeds vroeger vermeld is het absoluut noodzakelijk bij het opstarten van veralgemende neonatale screening voor mucoviscidose om een coördinerende cel te installeren die de kwaliteit van het screeningsprogramma en de output hiervan op de voet opvolgt. Zoals reeds gezegd is er geen ideaal algoritme en moet afhankelijk van de bekomen resultaten gaandeweg het programma worden bijgestuurd om zo de sensitiviteit en zo de specificiteit te optimaliseren. Ook om te zorgen voor de wetenschappelijke output is een wetenschappelijk en coördinerend comité onontbeerlijk. Hierbij wordt voornamelijk gedacht aan een kerngroep van experten die enerzijds betrokken zijn bij de mucoviscidosezorg en anderen die betrokken zijn bij neonatale screening in de bredere zin. 19 Beschrijf de verschillende fasen voor de uitrol van het bevolkingsonderzoek en de daarbij nog te realiseren randvoorwaarden om het bevolkingsonderzoek kwaliteitsvol te kunnen organiseren, waaronder de wettelijke en ethische vereisten. Verduidelijk op welke manier u rekening houdt met de wet op de privacy, de toestemmi ng door ethische comités, de ontwikkeling van informatiemateriaal en registratiesystemen, enzovoort. Beschrijf de timing om op volle kruissnelheid te komen en beschrijf de verschillende stappen die daartoe moeten genomen worden. Nodige stappen te ondernemen voor het instellen van neonatale screening: 1. Finale consensus over het algoritme en IRT cut-off 8

9 - pagina 9 van 9 2. verder advies inwinnen of een verbaal informed consent voldoende is hetzij een resident informed consent moet worden verkregen. 3. Adequate informatiecampagnes voor alle materniteiten moeten eerst worden opgestart vooraleer de screening in voege kan zijn. 4. Consensus onder de mucoviscidosereferentiecentra over de wijze van verwijzing. 5. Snelheid van uitvoering van zweettest en welke therapie dient opgestart te worden ook in de presymptomatische fase. Opnieuw worden hier duidelijke guidelines weergegeven Ondertekening door de verantwoordelijke van de organisatie 20 Vul de onderstaande verklaring in. Alleen een ondertekende aanvraag is ontvankelijk. Ik bevestig dat alle gegevens in dit formulier naar waarheid zijn ingevuld. handtekening datum dag 0 5 maand 0 7 jaar voor- en achternaam Marijke Proesmans 9