belangenverstrengeling

Zijn er nog pa,enten bij wie we trombolyse moeten toepassen? Menno Huisman Afdeling Trombose en Hemostase LUMC Leiden belangenverstrengeling Voor deze presentatie geen financiele meldingen Lid van de ESC richtlijn longembolie 2014 1

centraal contrastdefect: ruiterembolus 3 Wie zou deze patient met trombolyse behandelen? 2

RV/LV ratio 1.1 Wie zou deze patient met trombolyse behandelen? 3

Anamnese Patiënte kwam rond 13:00 met thoracale pijnklachten Thuis was ze bij opstaan gecollabeerd: zwart voor de ogen, onvast ter been, kon worden opgevangen door familielid Zij is uiteindelijk niet gevallen of buiten bewustzijn geraakt. Tijdens de collaps uitgebreide vegetatieve verschijnselen in de vorm van misselijkheid en zweten Bloeddruk en pols zijn niet gemeten Wie zou deze patient met trombolyse behandelen? 4

Conclusie Op SEH: stabiele pols 90-100/min stabiele bloeddruk 130/90 Wie zou deze patient met trombolyse behandelen? 5

11/13/15 Wie zou deze patiënt met trombolyse behandelen? Wat zeggen de richtlijnen? Richtlijn ESC schema voor thuisbehandeling Konstantinides et al Eur Heart J 2014 6

Indicaties voor fibrinolyse: Duidelijke indicatie: persisterend hypotensie RR (SBP<90 mm Hg/ daling SBP >40 mm Hg van baseline) en/of tekenen van orgaanfalen Minder duidelijk: RV-dysfunctie met verhoogde troponine Te weinig: ernstige hypoxie groot perfusie-defect op VP-scan massale embolieën op CT pendelend trombus RA/ RV open foramen ovale Thrombolysis in high- risk PE Marti C. et al. Eur Heart J 2015; 36: 605-14 7

Pulmonary embolism Thromboly,c Trial (PEITHO) Confirmed acute symptoma,c PE Absence of hemodynamic collapse Confirmed RV dysfunc,on + myocardial injury DOUBLE BLIND <2 h R UFH bolus i.v. Tenecteplase (weight-adapted bolus) UFH infusion Placebo UFH infusion UFH, LMWH or Fondaparinux VKA UFH, LMWH or Fondaparinux VKA Primary Outcome, Secondary Outcomes Seconray Outomes, SAE Day 2 Day 7 Day 30 PEITHO Steering Committee. Am Heart J 2012;163:33-38. Primaire effec,viteit All- cause mortality or hemodynamic collapse within 7 days of randomiza,on Tenecteplase (n=506) Placebo (n=499) n (%) n (%) P value 13 (2.6) 28 (5.6) 0.015 0.23 0.44 0.88 0 1.00 Odds ra'o 2.00 ITT population The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11 The PEITHO Investigators 8

Secondaire effec,viteit All- cause mortality within 7 days Hemodynamic collapse within 7 days Tenecteplase (n=506) Placebo (n=499) P value n (%) n (%) 6 (1.2) 9 (1.8) 0.43 8 (1.6) 25 (5.0) 0.002 The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11. Veiligheid Non- intracranial bleeding Tenecteplase (n=506) Placebo (n=499) n (%) n (%) P value Major 32 (6.3) 6 (1.5) <0.001 Minor 165 (32.6) 43 (8.6) <0.001 Strokes by day 7 12 (2.4) 1 (0.2) 0.003 Hemorrhagic 10 1 Ischemic 2 0 The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11 The PEITHO Investigators 9

Meta- analyse, mortaliteit in intermediair- risico PE Chatterjee S. et al. JAMA 2014; 311:2414-421 Bloedingscomplica,es Major bleeding Fibrinolysis Control Intermediate-risk PE 67/866 (7.74) 20/889 (2.25) Chatterjee S. et al. JAMA 2014; 311:2414-421 10

Is het mogelijk de effect/risico ra,o van fibrinolyse te verbeteren? Selecteer pa'enten met lager bloedings risico gebruik veiliger tromboly'ca Selecteer pa,enten met lager bloedingsrisico Major bleeding Fibrinolysis Control All studies 98/1061 (9.24) 36/1054 (3.42) Age < 65 yrs* 11/388 (2.84) 9/396 (2.27) * Studies with mean age < 65 years Chatterjee S. et al. JAMA 2014; 311:2414-421 11

Veiliger trombolyse regimes? MOPETT study: single center open-label randomized trial LMWH or UFH 121 patients moderate PE R rtpa: 0.5 mg/kg (< 50 kg ) or 50 mg ( 50 kg) + reduced dose of LMWH or UFH Sharifi M. et al. Am J cardiol 2013; 111: 273-77 Veiliger trombolyse regimes? Death/recurrent PE (28 months) Major bleeding (hospitalisation) rtpa n = 58* Control n = 56* 1 (1.6) 6 (10) 0.049 0 0 p *7 patients lost to follow-up Sharifi M. et al. Am J cardiol 2013; 111: 273-77 12

Wie moet trombolyse krijgen? Hoog risico patient met shock of hypotensie: trombolyse is de beste optie Intermediair risico PE: trombolyse geeft hemodynamische verslechtering; risico van ernstige/intracraniale bloedingen Verminderde fibrinolyse:? zelfde effectiviteit en betere veiligheid => moet nader worden getest Wat is intermediair risico PE patiënt? Acute PE met rechterventrikeldisfunctie op CT/ echo en verhoogde troponine en goede bloeddruk Bij verslechtering rescue trombolyse mogelijk(17/500 patienten); iets hogere mortaliteit in die groep (1.8 % in 7 dagen) Dan alleen bij hen verhoogd bloedingsrisico Huisman et al Ned Tijdschr Geneesk 2014; 2014;158: A7862 13

Conclusies Trombolyse bij acute longembolie: Niet standaard bij patienten met goede hemodynamiek Alleen bij H.D. verslechtering trombolyse overwegen Bij patienten met longembolie en shock meteen trombolyse geven Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) Age Points Male sex 10 Cancer 30 Chronic heart failure 10 Chronic lung disease 10 SBP< 100 mmhg 30 HR > 110 b/min 20 RR> 20 c/min 20 SpO2 < 90% 20 Temperature < 36 20 Confusion 60 One-month mortality rate Class Derivation Validation I : ( 65) 1.1% 1.6% II : (66-85) 3.1% 3.6% III : (86-105) 6.5% 7.5% IV : (106-125) 10.4% 11.4% V : (>125) 24.5% 23.9% Aujesky D. et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1041 46. 14

Veiliger trombolyse regimes? ULTIMA study: multicenter open-label randomized trial with blinded adjudication of efficacy outcome 59 Intermediaterisk PE R UFH UFH + Catheter directed Ultrasound Assisted Thrombolysis (USAT) (rtpa: 10-25 mg over 15h) Kucher N. et al. Circulation 2014; 129:479-86 Veiliger trombolyse regimes? USAT n = 30 Control n = 29 RV/LV before 1.28 ± 0.19 1.20 ± 0.14 RV/LV after (24h) 0.99 ± 0.17 1.17 ± 0.20 Major bleeding 0 0 Kucher N. et al. Circulation 2014; 129:479-86 15

Simplified Pulmonary Embolism Severity Index (spesi) Age > 80 yrs 1 Cancer 1 Cardio-pulmonary disease 1 SBP< 100 mmhg 1 Heart rate > 110 bpmin 1 SpO2 < 90% 1 0: Low risk (30d death rate: 2.1% ; 1.7-2.6) >1: High risk (30d death rate 14.0%; 13.1-14.9) Jimenez D. et al. Arch Intern Med 2010;170:1383-9 Simplified Pulmonary Embolism Severity Index (spesi) Low spesi High spesi Sensitivity Specificity Total Mortality PE-related mortality Adverse events 1.8% 25.2% 0.92 (0.91-0.93) 0.38 (0.38-0.39) 0.4% 5.1% 0.96 (0.89-0.99) 0.36 (0.34-0.39) 1.3% 2.9% 0.82 (0.78-0.85) 0.37 (0.36-0.37) Zhou X-Y. et al. Respiratory Research 2012, 13:111 16

Pa,ents with High- Risk Pulmonary embolism Risk of death in haemodynamically unstable patients Study n Death Kasper 1997 102 25.5% Goldhaber 1999 96 58.3% Sanchez 2010 41 26.8% Becattini 2011 46 15.2% Casazza 2012 201 31.8% Thrombolysis in high- risk PE 47% Mortality (%) 15% N = 21 390 N = 50 840 Stein PD. et al. Am J Med 2012; 125:465-70 17

Risk- stra,fica,on of Pulmonary embolism High-risk (hypotension): 5% Intermediate-risk (normal blood pressure, PESI III-IV, spesi 1): 40-45% Low-risk (PESI I-II, spesi 0): 50-55% Biomarkers in intermediate- risk pa,ents Haemodynamically stable patients with PESI class III or IV Sanchez O. et al. Eur Respir J 2013; 42: 681 688 18

Addi,onal prognos,c values of biomarkers and echocardiography spesi 1 n = 430 Events: 6.0% NT-proBNP < 600 pg/ml, n = 163 NT-proBNP 600 pg/ml, n = 267 Events: 2.5% Events: 8.2% No RV dysfunction, n = 103 RV dysfunction, n = 139 Events: 5.8% Events: 10.8% Lankeit M. et al. Eur Respir J 2014; 43: 1669 1677 Konstantinides et al guideline on acute PE Eur Heart J 2014 19

PEITHO par'cipa'ng countries Poland Belgium Germany France Portugal Austria Slovenia Spain Italy Switzerland Romania Serbia Israel /! Brest! Quimper Caen! Angers!! Nantes Rouen! Vernon! Paris!! Le Mans Lille! Arras!! Valenciennes! Amiens Bichat Créteil!! Dijon GIRC / INNOVTE network! Nancy! Langres! Besançon! Strasbourg Clinical Investigation Centres (12 CIC) Biological Resource Centre (1)! Bordeaux Roanne!! Limoges Clermont! St! Etienne! Lyon! Annecy! Grenoble University Research Units (2) Biological and imaging Units! Clinical sites (56) Agen! Toulouse!! Orthez Nîmes!! Montpellier Marseille! Toulon! Nice! Cannes 20

Pa,enten Tenecteplase (n=506) Placebo (n=499) Age (y), mean+sd 66.5+14.7 65.8+15.9 Age (y), median (Q1- Q3) 70.0 (57.0-78.0) 70.0 (58.0-78.0) Sex (female/male) 264/242 268/231 Weight (kg), mean+sd 82.5+17.9 82.6+18.2 Systolic blood pressure (mm Hg), mean+sd 130.8+18.3 131.3+18.5 Diastolic blood pressure (mm Hg), mean+sd 78.6+12.6 79.2+12.1 Heart rate (beats per min), mean+sd 94.5+17.1 92.3+16.7 Respiratory rate (breaths per min), mean+sd 21.8+5.8 21.6+5.7 Chronic obstruc've pulmonary disease (%) 26 (5.1) 34 (6.8) Chronic heart failure (%) 21 (4.2) 26 (5.2) Previous VTE (%) 126 (24.9) 147 (29.5) Known malignant tumor (%) 41 (8.1) 32 (6.4) Surgery or trauma in previous 30 days (%) 31 (6.1) 27 (5.4) The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11 Wij danken onze sponsors: Roche Diagnostics Nederland BV 9 e Nationaal Trombose Congres 25 september 2015 Beatrixgebouw Utrecht 21