Diepe hersenstimulatie

Transcriptie

1 Diepe hersenstimulatie Bouke Overdorp, AIOS psychiatrie GGNet intern 4

2 Inleiding Met mijn eerstejaars referaat heb ik gepoogd een overzicht te geven van de stand van zaken omtrent de toepassing van diepe hersenstimulatie als behandelmethode bij psychiatrische ziekten. Diepe hersenstimulatie is wellicht niet een voor de hand liggende interesse voor een eerstejaars AIOS die bovendien niet in een academisch ziekenhuis in opleiding is. Om die reden begon ik mijn voordracht door wat meer te vertellen over de persoonlijke aanleiding voor de keuze van dit onderwerp. Gedurende mijn opleiding geneeskunde was ik vastberaden om een echte dokter te worden. Tijdens mijn eerste coschap vertelde een hoogleraar interne geneeskunde mij over een stelregel die hij hanteerde: Het onderzoeksveld gerelateerd aan diepe hersenstimulatie tracht een stoornis op orgaanniveau te begrijpen. Nu leent het brein zich er niet eenvoudig voor om begrepen te worden en de psychiatrische stoornissen lenen zich evenmin voor een enkelvoudige oplossing. Maar het is juist dit spanningsveld dat leidt tot fascinerende onderzoeken over de werking en verstoring van ons brein. Voorop gesteld dat de biologische psychiatrie vele beperkingen kent, is het de aanleiding geweest voor mijn introductie binnen de psychiatrie. Alles bij elkaar is dit de reden om mijn eerstejaars referaat te richten op diepe hersenstimulatie. Als ik het niet kan pakken, dan hoort het bij de psychiater. Mijn interpretatie van die stelling was als volgt: als ik het niet kan bepalen in het bloed, kan horen met mijn stethoscoop of kan zien op een scan, dan hoort het niet bij een echte dokter thuis. Daarmee was de associatie van de psychiater als pseudo-arts al vroeg in mijn carrière gemaakt. Ondanks, of wellicht dankzij de stelregel van de hoogleraar groeide mijn interesse voor de psychiatrie. Het ongrijpbare van de psychiatrische ziektebeelden en de unieke presentatie ervan in combinatie met de persoonlijkheid, wekte deze interesse. Hierin stond ook centraal de fascinatie voor het orgaan: onze hersenen. Zo kwam ik al snel als jonge dokter op de afdeling neurochirurgie terecht, waar ik mocht meekijken met een deep brain stimulation procedure in het AMC. Naast een neurochirurg bleek daar ook een psychiater betrokken te zijn bij de behandeling. Uiteraard zonder scalpel in de hand maar wel aanwezig tijdens de operatie. Ik ontdekte dat deze psychiater verrassend veel gelijkenis vertoonde met mijn beeld van een echte dokter. Niet heel veel later was ikzelf op weg om psychiater te worden. Diepe hersenstimulatie(dbs) Deep Brain Stimulatie (hierna DBS te noemen) is nog niet heel lang een erkende behandeling voor psychiatrische stoornissen. De ontwikkeling van de behandeling kent een lange aanloop waarbij zowel de publieke als de professionele opinie over de ethische aspecten ervan een belangrijke rol speelde. In de 19de eeuw was er interesse voor een verstoorde hersenactiviteit als oorzaak voor psychiatrische stoornissen. Vanuit die hoek ontstond er ook interesse om hersenactiviteit te veranderen om zodoende de stoornis te behandelen. In 1888 was het de psychiater Burckhard die voor het eerst psychotische mensen met gedragsproblemen heeft behandeld middels neurochirurgie. Deze (behandel)praktijk kon hij 5 intern

3 niet voortzetten door een sterke maatschappelijke weerstand tegen deze behandeling die men onethisch vond. In 1935 kwam hier verandering in tijdens het wereldcongres voor de neurologie in Londen. Daar werd de psychochirurgie geïntroduceerd als nieuw expertise gebied voor de behandeling van psychiatrische stoornissen. De Portugese neuroloog Moniz was een van de eerste psychochirurgen die een eigen ontwikkelde procedure presenteerde: de bilaterale frontale lobotomie. Hierbij werden metalen staafjes door de schedel geslagen, in de hersenen. Deze behandeling werd met name toegepast bij onhandelbare psychotische patiënten. De psychochirurgie bleef bestaan tot 1950 toen er opnieuw kritiek werd geleverd. Deze keer was de kritiek uitsluitend afkomstig vanuit de eigen medische professie. Naar aanleiding van enkele case reports ontstond kritiek op de ethische aspecten van de behandeling. Daarbij kwam de opkomst van neuroleptica, waarmee een alternatief voorhanden was om lastig gedrag bij psychiatrische patiënten te hanteren. Vanaf die tijd was hersenchirurgie als toepassing voor psychiatrische stoornissen taboe. Figuur 1:Links Egoz Moniz en rechts een demonstratie van zijn prefrontale leukotomie. (Bron: M.F.V. Panacea) Pas in 1990 ontstond er een hernieuwde interesse voor neurochirurgische interventies bij psychiatrische stoornissen. Deze hernieuwde interesse kwam voort uit de toepassing van hersenchirurgie in de behandeling van neurologische stoornissen, waar deze heel effectief kon zijn. Na 10 jaar onderzoek werd DBS omstreeks het jaar 2000 toegepast als erkende behandeling voor psychiatrische stoornissen. Sindsdien breidt het indicatie gebied zich steeds verder uit maar komt men ook steeds meer achter de beperkingen van DBS. DBS in de praktijk DBS is een zogenaamde last resort behandeling, dus onafhankelijk van de indicatie is het geen eerste keus therapie. Pas als het reguliere behandelprotocol doorlopen is en er sprake blijft van ernstige symptomen waarbij ook sprake is van een hoge lijdensdruk, dan kan DBS overwogen worden. Hieronder zal ik de belangrijkste in- en exclusie criteria beschrijven. Zoals hierboven reeds benoemd moet er bij de patiënt sprake zijn van een hoge lijdensdruk en een sterke interne motivatie om van de klachten af te komen. Comorbiditeit kan zowel als in- of exclusie criteria gelden. Als het gaat om ernstige somatische problematiek vormt dit een contraindicatie, gezien het verhoogde risico op per- of postoperatieve complicaties. In het geval van comorbide psychiatrische problematiek kan het juist een inclusie criteria zijn. Bijvoorbeeld een comorbide depressie bij een gebleken refractaire obsessieve compulsieve stoornis. In dat geval kan DBS nog een uitkomst bieden. Er moet een adequaat sociaal steunsysteem aanwezig zijn. Dit hangt samen met zeldzame maar risicovolle bijwerkingen van DBS (zie tabel 2), zoals persoonlijkheidsverandering en zelfs suïcidaliteit. Een steunsysteem is nodig om deze bijwerkingen te monitoren. intern 6

4 Als laatste noem ik de structurele hersenafwijkingen als contra-indicatie voor DBS; uitsluiten hiervan gebeurt middels een MRIcerebrum. Als psychiater of neuroloog kan je verwijzen naar een DBS-centrum wanneer je DBS overweegt als reële behandeloptie. In tabel 1 staat een overzicht van de verschillende DBS centra in Nederland samen met de indicaties waarvoor DBS wordt toegepast. Een verwijzing naar een van deze centra betekent nog niet dat de behandeling plaats zal vinden. Na een intake en voorlichtingsgesprek kan besloten worden om een klinische opname te plannen (veelal op de afdeling neurologie of neurochirurgie). Tijdens deze opname raakt een multidisciplinair team betrokken om de indicatie te stellen, meestal duurt een dergelijke opname 2-3 dagen. In dat team zitten onder meer een psychiater, SPV, psycholoog, neurochirurg, neuroloog en anesthesioloog. Tijdens de opname worden de volgende zaken op een rijtje gezet: Tab. 1 Indicatie per centrum: AMC en VUmc: -OCS -Depressieve stoornis -Verslaving St. Elisabeth Ziekenhuis: Depressieve stoornis Maastricht UMC: Syndroom van Gilles de la Tourette Her-evaluatie van indicatie. Met name gericht op de ernst van de symptomen en een check of alle alternatieve behandelingen reeds zijn toegepast of overwogen. Een neuropsychologisch onderzoek wordt afgenomen (o.a. om dementie uit te sluiten) Een MRI-cerebrum wordt verricht om structurele hersenafwijkingen uit te sluiten (die een contraindicatie vormen); tevens zijn MRI beelden nodig voor de stereotactische implantatie procedure (lees onder procedure). Een uitgebreide somatische screening vindt plaats (bloedonderzoek, ECG, evt. X-thorax) Pre-operatieve screening door een anesthesioloog. Alle bevindingen uit bovenstaande onderzoeken worden in een multidisciplinair overleg besproken. Dit team zal de beslissing maken of DBS wel of niet geïndiceerd is. Het kan ook leiden tot een behandeladvies indien er toch nog ruimte wordt gezien voor een alternatieve behandeling. In dat geval zal de DBS uitgesteld worden met als doel om DBS gereserveerd te houden als last resort behandeling. DBS - De procedure Wanneer besloten is tot toepassing van DBS volgen er twee fasen van behandeling: 1 De neurochirurgische implantatie van de elektroden en stimulator en 2. De poliklinische fase voor het afstellen van de stimulator. Fase 1 Neurochirurgie In dit deel van de behandeling is de neurochirurg aanzet. Tijdens de operatie is meestal ook de casemanager, neuroloog of psychiater aanwezig. De operatie vindt plaats in twee delen. Het eerste deel duurt het langst, vijf uur. In dit deel worden de elektroden in het brein geplaatst (Figuur 2). Hiertoe worden twee boorgaten bovenop in de schedel gemaakt. Dit gebeurt bilateraal onder lokale 7 intern

5 anesthesie zodat de patiënt feedback kan geven tijdens de procedure. Op deze manier wordt direct opgemerkt wanneer er functiestoornissen optreden. De plaatsing van de elektroden gebeurt stereotactisch middels een frame dat op het hoofd van de patiënt wordt geplaatst. Met dit frame kan realtime op een televisiescherm de locatie van de elektroden in het brein worden bepaald. Hiervoor worden de preoperatief vervaardigde MRI-beelden gebruikt. Van te voren is besloten waar de elektroden worden geplaatst. Het betreft altijd een subcorticale structuur. Welke gekozen wordt hangt af van de stoornis die behandeld wordt. Als de elektroden geplaatst zijn is het mogelijk om tijdens de operatie te testen door te stimuleren. Dit gebeurt veelal voor aandoeningen waarbij een direct effect van stimulatie waar te nemen is. Bij psychiatrische aandoeningen is er over het algemeen geen sprake van een direct effect van stimulatie. Wel kunnen eventuele vervelende neveneffecten van stimulatie worden opgemerkt zoals spraakstoornissen of spiertrekkingen. stimulatoren geplaatst aan beiden kanten onder het clavicula. Dit deel van de operatie gebeurt onder algehele anesthesie en duurt ongeveer een uur. Fase 2 Poliklinisch instellen van de stimulator Het tweede deel van de behandeling is toebedeeld aan de psychiater. Het vindt poliklinisch plaats en duurt meestal enkele maanden. In die tijd wordt de stimulator ingesteld met als doel om maximale symptoomreductie te behalen. Eventuele bijwerkingen worden gemonitord (zie tabel 2). Tevens wordt er vaak gekozen voor aanvullende psychotherapie. Het instellen van de stimulator gebeurt door het aan/uit zetten van de 4 verschillende contactpunten per elektroden. Daarnaast wordt de frequentie, pulsbreedte en intensiteit van de stimulatie ingesteld. Hiermee zijn tal van verschillende instellingen mogelijk. Het instellen gebeurt volgens de geformuleerde aanbeveling van het Amerikaanse Tab. 2 Bijwerkingen Chirurgisch: Infectie (5%) bijna altijd cutaan Irritatie van de stimulator Kabelbreuk (1-2,5%) Hersenbloeding (0,6-2,66%), TIA Figuur 1: weergave van DBS implantaat. NB Dit betreft een unilaterale weergave; de elektrode en meestal ook de pacemaer worden bilateraal geplaatst. Tijdens het tweede deel van de operatie worden de stimulator en de draden geplaatst. De stimulator genereert de stroompulsen die naar de elektroden worden gestuurd, tevens zit er een batterij in die het geheel van stroom voorziet. Meestal worden er twee Stimulatie: Spraakstoornis Sensorische of motorische klachten Hypomanie Impulsiviteit Suïcide (0,4-0,7%) intern 8

6 National Institute of Mental Health. Er zijn nog geen Nederlandse richtlijnen. Zoals genoemd wordt er vaak voor aanvullende psychotherapie gekozen. Het idee is dat dit een synergistisch effect kan hebben op de klachten. Tevens moet er aandacht zijn voor de verandering en impact die deze behandeling kan hebben op het leven van patiënt en het systeem. DBS - Het werkingsmechanisme Het kernprincipe van DBS betreft het vervangen van een pathologische hersenactiviteit met een nieuwe (minder verstorende) activiteit op zowel lokaal als netwerk niveau in het brein. Hiermee kan het effect van DBS worden opgedeeld in lokale en netwerkeffecten. Over het algemeen zijn de lokale effecten inhibitoir en de effecten op afstand juist excitatoir. Tevens zijn er aanwijzingen dat DBS neuroplasticiteit in het brein induceert en op die manier structurele veranderingen kan bewerkstelligen via een veranderd metabolisme. Lokale effecten Lokaal heeft DBS twee tegenovergestelde effecten: hoofdzakelijk inhibitoire maar ook excitatoire effecten. De inhibitoire effecten zorgen ervoor dat de pathologische activiteit wordt onderdruk. Dit gebeurt op 2 manieren: Een depolarisatieblok middels inactivatie van voltage afhankelijke natrium/kalium kanalen. Ten tweede zijn er aanwijzingen dat DBS de inhibitoire neurotransmissie verhoogt via GABA. Dit gebeurt via antidrome activatie van inhibitoire projecties die vervolgens (via GABA) een remmend effect hebben op de celkern. De excitatoire effecten zorgen ervoor dat pathologische kernactiviteit wordt vervangen door een nieuwe(minder nadelige) activiteit. Dit gebeurt volgens een proces dat neuronal highjacking wordt genoemd. Netwerkeffecten Op netwerkniveau is er eveneens sprake van zowel inhibitoire als excitatoire effecten van DBS op hersengebieden op afstand van de elektrode. Netto gezien is het effect meestal excitatoir. Functionele onderzoeken met MRI, EEG en PET in DBS patiënten hebben laten zien dat er grote veranderingen kunnen optreden in de basale kernen maar ook in meer distaal gelegen gebieden zoals de cortex, hersenstam en het cerebellum. Deze veranderingen op afstand zijn vermoedelijk het resultaat van een veranderde netwerkfunctionaliteit. Het vermoeden bestaat dat bij psychiatrische en neurologische aandoeningen sprake kan zijn van een pathologische gesynchroniseerde activiteit van verschillende netwerken in het brein. Daarbij is het vermoeden dat met DBS een nieuwe activiteit geïntroduceerd wordt waarmee de oude (pathologische) activiteit wordt verstoord. Neuroplasticiteit Studies hebben laten zien dat DBS non-neuronale cellen activeert waaronder astrocyten die de synaptische plasticiteit beïnvloeden. Tevens scheiden ze ter plaatse factoren uit die voor een toegenomen bloedvoorziening zorgen, wat een verhoogd metabolisme faciliteert. Mogelijk wordt het nerve growth factor in verhoogde mate afgescheiden, wat een beschermende factor is voor neuronen. Daarnaast lijken processen als long term potentiation en long term depression geïnduceerd te worden door DBS wat resulteert in sterke of juist minder sterke verbindingen tussen hersenstructuren. Indicatiegebied Wereldwijd zijn meer dan patiënten met DBS behandeld. De indicaties daarvoor zijn hoofdzakelijk van neurologische aard maar in toenemende mate wordt DBS ook voor de behandeling van psychiatrische stoornissen toegepast, hoewel dit met name beperkt is tot onderzoeksverband. Momenteel is de behandeling van bewegingsstoornissen de voornaamste DBS- 9 intern

7 indicatie, het betreft: de ziekte van Parkinson, tremoren en dystonieën. Voor deze ziektebeelden werd DBS geregistreerd als behandeling in respectievelijk 1997, 1993 en 2003 in Europa door de CE (Conformité Européenne), de FDA registratie was consequent later. Wat betreft de psychiatrische ziektebeelden, is DBS enkel goedgekeurd voor de behandeling van de obsessieve compulsieve stoornis. Voor deze stoornis werden placebo-gecontroleerde studies verricht, enkel blind (de patiënt wist niet of de stimulator aanstond). Deze studies lieten een consequente reductie zien op de Y-BOCS (Yale-Brown Obsessive compulsive scale: zelfinvul vragenlijst) van 35% in uitbehandelde OCS patiënten. In Nederland wordt DBS ook toegepast voor de behandeling van andere psychiatrische stoornissen. Dit gebeurt enkel in onderzoeksverband. Het is mogelijk om hiervoor te verwijzen indien je als behandelaar van mening bent dat er een indicatie bestaat en patiënt voldoet aan de eerder beschreven criteria. Hierbij gaat het om de volgende stoornissen: Gilles de la Tourette, depressieve stoornis en verslaving. Kritische noot Hoewel DBS voor diverse erkende indicaties een goede behandeling kan zijn voor anderszins uitbehandelde patiënten, heeft recent onderzoek vraagtekens gezet bij de effectiviteit van DBS voor nog niet erkende indicaties. DBS als behandeling voor de depressieve stoornis kreeg in de afgelopen jaren veel aandacht. Na aanvankelijk optimistische onderzoeksresultaten uit relatief kleine onderzoeken werd onlangs een grote Amerikaanse RCT studie stopgezet door de FDA. Dit gebeurde nadat een futility analyse uitwees dat de kans op positieve uitkomsten dermate klein was dat doorgang van de studie niet te rechtvaardigen was. Voor andere psychiatrische stoornissen, behoudens de eerder genoemde OCS, geldt eveneens dat er nog maar weinig of geen degelijk onderzoeken is verricht naar de effectiviteit van DBS. Dit maakt dat een kritische houding aangewezen is als het gaat om het stellen van een DBS-indicatie voor psychiatrische ziektebeelden. Echter, men moet zich realiseren dat het altijd gaat om uitbehandelde patiënten voor wie geen alternatief voor handen is. Wanner de lijdensdruk evident is en de patiënt wel overwogen gemotiveerd is voor experimentele behandeling, dan kan het een last-resort therapie ter overweging zijn. Tot besluit Hersenmodulatie als behandeling binnen de psychiatrie heeft een lange en controversiële geschiedenis. Diepe hersenstimulatie is feitelijk een onderdeel van die geschiedenis maar is ook aan de orde van de dag. Binnen de psychiatrie hebben we veelal te maken met een kwetsbare patiëntengroep. Het is belangrijk om lering te trekken uit het historisch beloop over de ethische aspecten. Als het gaat om de therapeutische effecten van DBS bij psychiatrische stoornissen zijn de resultaten nog beperkt. Een kritische houding is aangewezen maar een sceptische of optimistische houding lijkt beide voorbarig op dit moment. Hierbij staat centraal dat DBS een last-resort therapie is voor anderszins uitbehandelde patiënten. Los van de therapeutische effecten heeft het onderzoek rondom DBS veel inzicht opgeleverd over hersenstructuren, hersenactiviteit en hersennetwerken. Met name ook als het gaat om psychiatrische stoornissen. Weliswaar heeft een stethoscoop, bloedonderzoek of een scan nog steeds weinig toegevoegde waarde, het heeft mij wel de irrelevantie doen inzien van de verwarring over mijn identiteit als pseudo-arts of echte arts. Bronnen: Jozefien M. Overbeek et el. Diepe hersenstimulatie bij psychiatrische aandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A7015. intern 10

8 McIntyre CC et el. Deep brain stimulation mechanisms: the control of network activity via neurochemistry modulation. J Neurochem Oct;139 [Boek] Y.Temel (2016). Handboek diepe hersenstimulatie bij neurologische en psychiatrische aandoeningen. Houten, Nederland: Bohn Stafleu van Loghum. 11 intern