Pijnbestrijding: veiligheid en problemen vanuit farmacotherapeutische hoek

Transcriptie

1 Pijnbestrijding: veiligheid en problemen vanuit farmacotherapeutische hoek Thierry Christiaens Huisarts & Klinisch Farmacoloog Heymans instituut voor Farmacologie Ugent & BCFI

2 Verloop Inleiding: wat is een farmacotherapeut, onze onzekerheden en dilemna s Paracetamol NSAID Codeine/tramadol Interacties Morfine / fentanyl Conclusies

3 Kennismaking: wat is een farmacotherapeut?? Basiswetenschappen fysiologie, moleculaire biologie, organische chemie Farmacologie Klinische farmacologie Farmacotherapie

4 Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI ) Gecommentarieerd Geneesmiddelen Repertorium (GGR) Folia Pharmacotherapeutica Transparantiefiches/Fiches de Transparence OOK gratis App voor smartphones en tablets WEBSITE / + Folia Express Abonneer u op E-Folia!!

5 Rol van farmacotherapie: effectiviteit versus de rest Studie met statistisch significant verschil verschijnt in Journal Deelspecialist Hoera! Er is een beter werkend geneesmiddel gevonden Rationeel voorschijven & Klinische farmacoloog: (the bad guys) Statistisch Significant, OK maar hoe klinisch relevant, wat is NNT? En hoeveel beter dan het bestaande is dat? En wat zijn de bijwerkingen en de NNH? En zal het wel genomen worden? En wat kost dat?

6 Een geneesmiddel kiezen EFFECT VEILIGHEID (TOXICITEIT,BIJWERKINGEN) GEBRUIKSGEMAK PRIJS

7 Pijnbehandeling Biopsychosociaal model bij pijn Recht op pijnbestrijding (patiënt) versus risico s bijwerkingen/verslaving (medische wereld) Niet alleen de pijnoorzaak bepaalt de pijnperceptie (maar uiteraard wel grotendeels)

8 Medicamenteuse Pijnbehandeling Persoonlijkheid, cultuur, depressiviteit en angst kunnen pijnperceptie sterk beïnvloeden (zeker bij chronische pijn), en chronische pijn maakt depressief en angstig Pijnperceptie ALTIJD subjectief karakter én placebo-effect zeer belangrijk bij gebruik van analgetica (in studies zowel acuut als bij chronisch als neuropatische pijn)

9 Rol verpleegkundige Rol verpleegkundige observatie ivm pijnstilling: bijwerkingen, ongewone reacties, aanwijzingen voor onderbehandeling, oog voor achtergrondsinformatie van de patiënt! zeer veel bijwerkingen nooit opgemerkt en als deel ziekte beschouwd

10 Probleem : Wie gaat (g)een ongewenst effect hebben? We weten niet Bij wie een bijwerking zal optreden Bij wie een contra-indicatie echt belangrijk is Bij welke zwangere een teratogeen effect zal optreden ( versus bij welke zwangerschap ondanks inname teratogeen GM geen probleem komt) Bv bij 10%: is dat veel of weinig? = bij 90% niet, maar toch 1/10

11 HARM STUDIE Nederland > sterftes/jaar in Nl te wijten aan vermijdbare medicatiefouten Fouten waarvan disproportioneel veel gemaakt door jonge artsen in opleiding! (( Ook daar een rol voor de verpleegkundige?))

12 Analgetica Mineure analgetica Paracetamol Acetylsalicylzuur Associaties + varia NSAID Majeure analgetica Zwakke opioïden (Matig sterke opioïden) Sterke opioïden Andere geneesmiddelen bij pijn Antidepressiva, anti-epileptica bij pijn

13 Enig groot probleem: Paracetamol intoxicatie levenecrose Vanaf welke dosis? risico bij volwassenen vanaf doses > 10 g kinderen doses > 150mg/kg (dus kind 2-3j, ± 15 kg = 5 gewone tabletjes!, 3 forte ) CAVE risico bij <10g evt zelfs bij 4-6 g Alcoholici en andere patiënten met leverlijden cachexie (palliatieve situaties!) CAVE: symptomen u na ingestie!!!

14 Paracetamol intoxicatie: Antidoot N-acetylcysteine GSH Toxische metaboliet bij gebrek aan GSH GSH bron bij intoxicatie: N-acetylcysteine

15 Niet steroïdale Anti-Inflammatoire middelen (NSAID) ofwel ontstekingsremmers Ibuprofen Brufen, diclofenac Voltaren, naproxen Apranax, meloxicam Mobic, piroxicam Feldene, celecoxib Celebrex In tabletten, bruis, IM, IV en lokaal Ook bij kinderen : Nurofen siroop Ook vrij te krijgen (OTC): Nurofen 200 en 400, Aleve, Perdofemina

16 Niet steroïdale Anti-Inflammatoire middelen (NSAID) Banale GM, maar waarvan kan je ze niet beschuldigen? 1. Acute maagbloeding 2. Acute dundarmperforatie 3. Acuut hartfalen 4. Acuut infarct 5. Acute ritmestoornis 6. Acute nierinsufficientie 7. Acuut leverfalen 8. Acute anafylactische reactie

17 Niet Steroïdale Anti-Inflammatoire Middelen (NSAID) GI-toxiciteit (PG-remming) ulcus, bloedingen, perforaties van maag én darm (veel minder duidelijke symptomen) vooral OUDEREN Cardiovasculair risico : Cox 2-selectieve, diclofenac,?alle in hoge doses K-sparend (hyperkaliëmie ritmestoornissen) vochtretentie (hartfalenpatiënten! + bloeddrukstijgingen ) niertoxiciteit (acuut en chronisch) zeker in combinatie met DIURETICA overgevoeligheid tot anafylaxie (kruisallergie met Aspirine) Zeldzaam: zeer ernstige huidreacties oa bij kinderen met windpokken! Diclofenac: acute levertoxiciteit

18 BEPERKING VAN DE GASTRO-INTESTINALE BIJWERKINGEN vd NSAID Lancet 2013 Meta-analyse van de NSAID-trialists: 639 RCT s > 350,000 ptn NSAID versus placebo risico maag-darm complicaties RR =4 Een blijvende zoektocht (> 20 jaar!)

19 BEPERKING VAN DE GASTRO-INTESTINALE BIJWERKINGEN vd NSAID 1. Door andere toedieningsweg (IM, suppo), smelttabletten, oplostabletten, buffering of enteric-coating?? NEEN! Mogelijk wat winst op dyspepsie (??) Ulcera, perforaties, bloedingen via prostaglandines in bloed, dus onafhankelijk van toedieningsweg en vorm WEL minder OE met lokale NSAID (en beperkt bewezen effect bij artose)

20 BEPERKING VAN DE GASTRO-INTESTINALE BIJWERKINGEN vd NSAID 2. Associatie met een maagbeschermer PPI, H2 Anti- Histaminicum of prostaglandine analoog. JA, maar protectie verdwijnen van risico (ERNSTIGE risico s min 20-30%) PPI (omeprazole Losec, pantoprazol Pantomed ) associëren met een NSAID geeft bescherming, maar vooral tov mineure endoscopische letsels en licht effect tov ernstige complicaties wordt terugbetaald en massaal toegepast! Associatie met misoprostol (+ diclofenac = Arthrotec ): geeft -relatieve- bescherming tegen ernstige complicaties maar wordt slecht verdragen (diarree). Voor H2-remmers (ranitidine Zantac ) onduidelijk naar ernstige letsels

21 BEPERKING VAN DE GASTRO-INTESTINALE BIJWERKINGEN vd NSAID 2. Associatie met een PPI. Overweeg PPI bij risicopatiënten: 65 jaar Antecedenten van peptische ulcera Antecedenten van ulcus met complicaties Co-medicatie: corticosteroiden, acetylsalicylzuur en andere anti-aggregantia, anticoagulantia

22 BEPERKING VAN DE GASTRO-INTESTINALE BIJWERKINGEN vd NSAID 3. COX 2 «selectieve» NSAID. JA maar.. Beperkte maagbescherming: (NSAID-trialists): Risico cox 2 tov placebo RR 1,81! Dus het risico blijft weldegelijk aanwezig (toch bijna verdubbeling)! Protectief effect verdwijnt als ook ASA (ook lage doses dus zeer veel mensen) EN > cardiovasculair risico van Rofecoxib; ook bij Celecoxib/ Etoricoxib/ Parecoxib? Nog steeds onduidelijk NB «partieel selectief» nimesulide (Mesulid ), meloxicam (Mobic ) :??plaats

23 BEPERKING VAN DE GASTRO-INTESTINALE BIJWERKINGEN vd NSAID 4. Kiezen voor minder potente NSAID Beperkte sterkere anti-inflammatoire werking met relatief meer toxiciteit. bv. Ibuprofen ipv Oxicams Of eerder door langere halfwaardetijd, zo bvb piroxicam zeer langewerking

24 BEPERKING VAN DE GASTRO-INTESTINALE BIJWERKINGEN vd NSAID 5. Beperking van het globaal verbruik! Ongetwijfeld grootste kans op morbiditeitsreductie! Zeker bij OUDEREN (meer gevoelig) Vooral artrosepatiënten eerst met paracetamol behandelen (>2g dd) Logisch altijd starten met PCT, indien reeds genomen bevragen ivm HOE vaste schema? NB PAS OP MET DUBBEL GEBRUIK THUIS! bvb door OTC + voorgeschreven NSAID of nieuw en oud met andere naam (ook met paracetamol)

25 Majeure / Narcotische analgetica Weinig krachtige Codeine, tramadol Matig krachtige Pentazocine, pethidine, tilidine Krachtige buprenorfine, fentanyl, hydromorfon, methadon, morfine, oxycodon, piritramide, tapentadol NB palliatieve setting

26 De pijnladder (WHO) Initieel bedoeld voor palliatieve zorgen NB Consensus-based, niet sterk onderbouwd!!

27 Zwakke narcotische analgetica Codeine = prodrug van morfine (inactieve molecule in lever omgezet) cave genetische trage ( effect) en snelle metabolizers ( effect) OE ++: nausea, constipatie, sedatie, maar ook euforie +! Cave verslaving bij alle narcotica: gewenning, psychische en fysieke afhankelijkheid, zeker bij vatbare patiënten (bv reeds andere addictie) Vooral nog gebruikt in combinatie met paracetamol

28 Zwakke narcotische analgetica Tramadol (Contramal, Tradonal ) ongeveer profiel van codeïne >< perceptie vrij onschuldig OE ++: nausea, constipatie, sedatie! Cave verslaving + ook Serotoninerg + epilepsiedrempel verlagend Veel interacties (CYP2D6 zie veder) Populaire combinatie met pct (Zaldiar ) onlogisch

29 Intermezzo: interacties Types interacties A. Farmacodynamische interacties B. Farmacokinetische interacties

30 Farmacodynamische interacties (GGR Inl) Farmacodynamie = Wat doet geneesmiddel met lichaam? FD interacties competitie t.h.v. een receptor (een agonist en een antagonist) Versterking want beiden hetzelfde (neven)effect eenzelfde eindorgaan bv Anti-Histaminica en opioïd of alcohol : 2x sedatie OF verzwakking want tegengesteld effect bv betablokker (hart) en betamimeticum (longen): effect Ten onrechte wordt vaak het belang van farmacodynamische interacties onderschat ten voordele van de farmacokinetische interacties, omdat voor deze laatste meten van de concentraties kan gebeuren en ze beter bestudeerd werden.

31 Farmacokinetische interacties Farmacokinetiek = wat doet lichaam met geneesmiddel (absorptie, distributie, metabolisatie, excretie) Farmacokinetische interacties zijn interacties waarbij de concentraties van een geneesmiddel (het substraat of slachtoffergeneesmiddel ) in het organisme worden gewijzigd door een ander geneesmiddel of bv. voeding. verandering van de concentratie van een geneesmiddel in het organisme leidt niet noodzakelijk tot een klinisch relevante verandering van het antwoord, en kleine veranderingen zullen meestal geen gevolg hebben veel te veel alarmen vanzelfsprekend meer belang als het gaat om slachtoffergeneesmiddelen met nauwe therapeutisch-toxische marge (bv. digoxine, anti-epileptica, anti-aritmica, vitamine K- antagonisten ook sedativa) = snel van effect naar toxiciteit.

32 Types interacties Farmacokinetische interacties Metabolisatie: vooral CYP enzymes en P-gp het substraat = slachtoffergeneesmiddel Inductor: snellere afbraak MINDER effect Inhibitor: tragere afbraak MEER effect In GGR per GM-groep (poging) belangrijkste klinisch relevante interacties In inleiding lijst van oa CYP (tab Ib) en P-gp (tab Id) Farmaco-Kinetische interacties Vb Fluvoxamine is een sterke inhibitor van CYP1A2:

33 CYP2D6 Tramadol = substraat (= slachtoffer) INHIBITOREN CYP2D6 : Abirateron, amiodaron, bupropion, celecoxib, chloorfenamine, cimetidine, cinacalcet, citalopram, cobicistat, difenhydramine, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, haloperidol, methadon, mirabegron, moclobemide, paroxetine, propafenon, ritonavir, sertraline, stiripentol, terbinafine, tetrabenazine, venlafaxine Substraat mét inhibitor = trager afbreken= hogere spiegels

34 Interacties Belang in de dagelijkse zorg:?? Wanneer er aan denken: bij risicopatiënten en als onverwachte reacties/ onvoldoende effect Laaghangend fruit = farmacodynamische interacties

35 Morfine Dé standaard Sterke opioïden Zuivere agonist, géén drempel (palliatieve zorg) Heel wat vormen, oraal (kort en lang), SC, IV, POMP OE = codeine maar méér (sedatie, afhankelijkheid ) Daarom laxeermiddel combineren bijna standaard Ook ademhalingsdepressie, hyperalgesie (post-operatief ), intracraniële drukstijging (?) Perceptie in B blijft wel laatste hulpmiddel >< elders (Nl) soms liever laaggdoseerd morfine dan tramadol of codeine

36 Sterke opioïden Fentanyl (Durogesic ) en buprenorfine (Transtec ) PO (sublinguale) maar vooral als transdermale (TD) vormen zeer ruim gebruikt Ook een TD opioïd is een opioïd! TD minder keuzes in dosering, NIET knippen TD opletten met werkingsduur (steady-state 36u, verschil volgens producten, magere mensen sneller uitgewerkt!) en dubbels! (CAVE kinderen) Buprenorfine partiële agonist niet als extra

37 Sterke opioïden Hydromorfon, Oxycodon, Piritramide en Tapentadol Morfine like, zuivere agonisten Plaats iets minder duidelijk Soms opioïdrotatie bij onvoldoende effect (palliatief, onbehandelbare pijn TRIAL AND ERROR) Associaties opioïden onderling combineren: weinig zin Én oppassen geen combinatie agonist + partiële antagonist Dé discussie volgende jaren: gebruik opioïden buiten context palliatieve zorg (grote >, VS >>>>)

38 Palliatieve zorg Pijnbestrijding is 1 (zeer belangrijk) aspect Morfine Starten PO kortwerkend na stabilisatie langwerkende met kortwerkende bij doorbraakpijnen Opdrijven trapsgewijs met 25% of meer SC infuus via pomp of TD (maar minder speling doses) OE! oa constipatie Laxativa! Neuropatische pijn: TCAD, gabapentine, corticosteroïd Botpijnen door meta s : NSAID (? Voordeel niet echt bewezen)

39 Risicopatiënten Kinderen Zwangeren Ethyliekers Diabetes Nierinsufficiëntie Oncologische patiënten (en immunosuppresie) Ouderen

40 Conclusies Artsen zijn onverbeterlijke optimisten als het gaat over werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen Risicopatiënten eerst! Bescherm ze! Eerst en vooral niet schaden = eerste regel medische ethiek! Lees het Repertorium, abonneer u op de Folia (gratis), raadpleeg onze website