Verbreding van de indicatie: wat betekent dit voor arts en patiënt?

Transcriptie

1 Verbreding van de indicatie: wat betekent dit voor arts en patiënt? 1

2 Verbreding van de indicatie: wat betekent dit voor arts en patiënt? Anton Franken Hans Hillege 2

3 Inhoud van de presentatie Achtergrond Regelgevend kader rond de beoordeling van de therapeutische indicatie Case-studies Conclusies en vragen 3

4 Guidelines 4

5 SmPC 1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL 2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 3 FARMACEUTISCHE VORM 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties 4.2 Dosering en wijze van toediening 4.3 Contra-indicaties 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen 4.8 Bijwerkingen 4.9 Overdosering 5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodymamische eigenschappen 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek 6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS... 5

6 Achtergrond De indicatie beschrijft de patiëntengroep waarvoor het geneesmiddel is bedoeld, en voor wie een positieve balans werkzaamheid/risico s is aangetoond. Op dit moment is in de Europese besluitvorming een ontwikkeling gaande om de indicatie op het moment van registratie uit te breiden naar een grotere doelgroep dan aanvankelijk is onderzocht. Bij verbreding van de indicatie gaat het over het juiste geneesmiddel voor de juiste patiënt. In deze workshop belichten we de voor-en nadelen vanuit het perspectief van patiënt en behandelaar. 6

7 Probleemstelling Regulatoire discussies met betrekking tot de formulering en interpretatie van de indicatie (sectie 4.1) in verschillende therapeutische gebieden. Discussiepunten betreffen het niveau van of het gebrek aan details betreffende de beschrijving van de doelgroep: De ernst van de ziekte; Het effect op de ziekte; Plaats in de therapie; Het gebruik in combinatietherapie; De consistentie van tekst binnen en tussen therapeutische gebieden. 7

8 Doelstelling Verduidelijking van het regelgevend kader rond de beoordeling van de therapeutische indicatie; Aantonen van een consistente aanpak in het proces van het definiëren van de therapeutische indicatie Verbeteren van een transparante besluitvorming voor belanghebbenden. 8

9 Regelgevend kader Sectie punt 4.1 van de SPC geeft weer in welke ziekte en populatie de balans werkzaamheid schadelijkheid als positief wordt beschouwd. Op het moment van goedkeuring van een geneesmiddel door de CHMP moet de indicatieomschrijving voldoende gerechtvaardigd zijn in het beoordelingsrapport. De SPC is de basisinformatie omtrent een geneesmiddel voor zorgverleners en patiënten. Volgens de SPC richtsnoer omvat sectie 4.1 van de SPC : de ziekte; de doelgroep; een onderscheid tussen behandeling, preventie en diagnostische aanwijzing; indien nodig, de doel-populaties, met name wanneer de patiëntenpopulatie wordt beperkt (e.g. leeftijdsgroepen en indien relevant bepaalde genotypes, etc. ); eventuele voorwaarden voor gebruik van het product wanneer dat niet afdoende kan worden weergegeven in andere delen van de SPC. 9

10 Regelgevend kader Sectie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Specifieke patiëntengroepen die een verhoogd risico lopen op het ervaren van product of product klasse-gerelateerde ongewenste gebeurtenissen Patiënten met een specifieke genotype of fenotype die meer risico lopen op een meer uitgesproken pharmacodynamisch effect dan wel een ongewenste gebeurtenis. 10

11 Regelgevend kader Sectie 5.1 Pharmacodynamische eigenschappen. (beperkte) relevante informatie voor de voorschrijver zoals bijvoorbeeld de belangrijkste resultaten en patiëntenkarakteristieken uit bijdragende studies, Het gaat hier NIET om een nieuwe indicatie (inclusief combinatie therapie) Het gaat hier NIET om een INPERKING van de indicatie pediatrische klinisch relevante data 11

12 Elementen van belang bij de beoordeling van de indicatie De therapeutische indicatie wordt aanvankelijk door de firma voorgesteld en reflecteert aan het einde van de registratieprocedure het CHMP standpunt. De beoordeling van de indicatie wordt beoordeeld op basis van: de ingediende gegevens (bestudeerde populatie) de therapeutische context (ziekte karakteristieken en huidige therapeutische opties) De balans werkzaamheid/schadelijkheid bij de bestudeerde populatie en de real life toepasbaarheid. 12

13 Elementen van belang bij de beoordeling van de indicatie Type indicatie behandeling, preventie (primair of secundair) of diagnose Ziekte of aandoening Is de ziekte van de doelgroep een goed gedefinieerde entiteit? Moet dit verder worden gepreciseerd in termen van definitie, ernst of fase? Populatie Plaats in therapie Combinatietherapie 13

14 Elementen van belang bij het toekennen van een indicatie Template wording of therapeutic indication <Diagnostic use >or <Preventive> or <symptomatic, curative or disease modifying> treatment of < {severity criteria if applicable}> < {target disease or condition}> in < {age group}> patients < {restrictions to patient population, if applicable}> < {restrictions in terms of therapeutic option or prior therapy, or other restrictions, if applicable}> <in combination with other medicinal products < {list relevant combinations}> < {Mandatory conditions of product usage not covered more appropriately in other parts of the SmPC}> 14

15 (1) Cosentyx (seculinumab) ingediende indicatie Cosentyx is gei ndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen die onvoldoende reageren op, of een contra-indicatie of intolerant zijn voor, andere systemische behandelingen inclusief ciclosporine en methotrexaat en PUVA. 15

16 Psoriasis 16

17 Cosentyx: effectiviteit 17

18 Cosentyx: bijwerkingen 18

19 Effectiviteitsvergelijking systemische therapie psoriasis Random effects 19

20 Cosentyx ingediende vs toegewezen indicatie Cosentyx is gei ndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen die onvoldoende reageren op of een contraindicatie of intolerant zijn voor andere systemische behandelingen inclusief clicosporine en methotrexaat en PUVA of Cosentyx is gei ndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie. Vraag: waarom wel? waarom niet? 20

21 (2) Qtern (FDC dapagliflozine en saxagliptine) ingediende indicatie Qtern is gei ndiceerd bij volwassenen, 18 jaar en ouder, met type 2 diabetes mellitus om de bloedglucoseregulatie te verbeteren in combinatie met andere orale glucose verlagende geneesmiddelen als deze alleen of in combinatie met dieet en lichaamsbeweging, geen adequate verbetering van bloedglucose regulatie geeft. 21

22 Stappenplan bloedglucoseverlagende middelen Stap 1 Stap 2 Stap 3 Start met metformine Voeg een sulfonylureumderivaat toe (gliclazide) Voeg NPH-insuline eenmaal daags toe aan orale bloedglucoseverlagende middelen 22

23 Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin + Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metformin + Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metformin + DPP-4 inhibitor intermediate low risk neutral rare high Metformin + SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high Metformin + GLP-1 receptor agonist high low risk loss GI high Metformin + Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metformin + Sulfonylurea + If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): TZD Metformin + Thiazolidinedione + SU Metformin + DPP-4 Inhibitor + SU Metformin + SGLT-2 Inhibitor + SU Metformin + GLP-1 receptor agonist + SU Metformin + Insulin (basal) + TZD or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i or SGLT2-i or SGLT2-i or SGLT2-i or DPP-4-i or Insulin or SGLT2-i or GLP-1-RA or GLP-1-RA or Insulin or Insulin or GLP-1-RA or Insulin or Insulin Combination injectable therapy If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Basal Insulin + Metformin + Mealtime Insulin or GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015;58:

24 Drie klinische studies CV : concomitant add-on CV : sequential add-on (dapa+met+sax/dapa+met+plac) MB sequential add-on (sax+met+dapa/sax+met+plac) 24

25 Resultaten (HbA1c, wk 24) 25

26 Discussiepunten (1) Brede indicatie: initiële combinatiebehandeling versus sequentiële addon/substitutie behandeling Switchen vanuit andere DPP-4 remmers of SGLT2 remmers Geen studies met andere combinaties (bv SU) 26

27 Discussiepunten (2) Beperkte klinische relevantie van effect HbA1c reductie als saxagliptine wordt toegevoegd aan dapagliflozine studie CV181169: verschil Saxa/Dapa + metformin vs Dapa + Met is -0.27% studie CV181168: de additionele effectiviteit Saxagliptine on top of Dapa + Met is -0.35% (met 10% responders) 27

28 Qtern toegewezen indicatie Qtern is geïndiceerd bij volwassenen, 18 jaar en ouder, met type 2 diabetes mellitus om de bloedglucoseregulatie te verbeteren in aanvulling op dieet en lichaamsbeweging: bij patiënten bij wie metformine en/of SU en dapaglifozine of saxagliptine geen adequate glycemische controle geeft bij patiënten die al behandeld worden met de afzonderlijke combinatie van dapaglifozine en saxagliptine 28

29 Qtern ingediende vs toegewezen indicatie Qtern (FDC van dapagliflozine en saxagliptine) is gei ndiceerd bij volwassenen, 18 jaar en ouder, met type 2 diabetes mellitus om de bloedglucoseregulatie te verbeteren in combinatie met andere orale glucoseverlagende geneesmiddelen als deze alleen of in combinatie met dieet en lichaamsbeweging, geen adequate verbetering van bloedglucose regulatie geeft. Of Qtern is geindiceerd bij volwassenen, 18 jaar en ouder, met type 2 diabetes mellitus om de bloedglucoseregulatie te verbeteren in aanvulling op dieet en lichaamsbeweging: bij patiënten bij wie metformine en/of SU en dapaglifozine of saxagliptine geen adequate glycemische controle geeft bij patienten die al behandeld worden met de afzonderlijke combinatie van dapaglifozine en saxagliptine. Vraag: waarom wel? waarom niet? 29

30 (3) Jardiance (empaglifozine) ingediende indicatie Jardiance is geïndiceerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 om de bloedglucoseregulatie te verbeteren bij volwassenen: Monotherapie Als dieet en lichaamsbeweging alleen geen adequate bloedglucoseregulatie geven bij patiënten voor wie het gebruik van metformine niet geschikt geacht wordt vanwege intolerantie Aanvullende combinatietherapie :in combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen inclusief insuline, wanneer deze, samen met dieet en lichaamsbeweging, geen adequate bloedglucoseregulatie geven Preventie van cardiovasculaire events : als aanvullling op standaardtherapie bij patienten met type 2 diabetes en doorgemaakte cardiovasculaire ziekte ter vermindering van het risico op totale mortaliteit door reductie van cardiovasculaire sterfte en cardiovasculare sterfte en hospitalisatie voor hartfalen 30

31 Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes

32 Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:

33 Jardiance (empaglifozine) toegewezen indicatie Preventie van cardiovasculaire sterfte : Jardiance is geindiceerd als aanvulling op standaardtherapie bij patienten met type 2 diabetes en bestaand cardiovasculaire ziekte ter vermindering van het risico op cardiovasculaire sterfte. Vraag: waarom wel? waarom niet? 33

34 (4) Daratumumab ingediende indicatie DARZALEX als monotherapie is gei ndiceerd voor de behandeling van volwassen patie nten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die minimaal twee eerdere behandellijnen hebben gekregen waaronder een proteasoomremmer en een immunomodulerend middel 34

35 Daratumumab klinisch ontwikkelingsprogramma Smoldering Pre-malignant First line MM Maintenance Relapsed 1+ Prior Line Relapsed- Refractory 2+ Prior Lines Planned Phase 3 Study SMM3001 Randomized Monotherapy (n= 630 planned) Phase 3 Study MMY3006 Randomized combination Dara+VTD vs. VTD as induction in transplant eligible, maintenance with Dara (enrollment ongoing, n=1080 planned) Phase 3 Study MMY3007 Randomized combination Dara+VMP vs. VMP in transplant ineligible (enrollment ongoing, n=700 planned) Phase 3 Study MMY3008 Randomized combination Dara+RD vs. RD in transplant ineligible (enrollment ongoing, n=800 planned) Phase 3 Study MMY3003 Randomized combination Dara+RD vs. RD (enrollment completed, n=569) Phase 3 Study MMY3004 Randomized combination Dara+VD vs VD (enrollment completed, n=498) Phase 1/ 2 Study GEN501 FIH, Monotherapy, dose escalation, safety, PK (enrollment completed, n=104) Phase 2 Study MMY2002 Monotherapy, 3 prior lines or double refractory, (enrollment completed, n=124) 35

36 Daratumumab ingediende vs toegewezen indicatie DARZALEX als monotherapie is gei ndiceerd voor de behandeling van volwassen patie nten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die minimaal twee eerdere behandellijnen hebben gekregen waaronder een proteasoomremmer en een immunomodulerend middel of DARZALEX als monotherapie is gei ndiceerd voor de behandeling van volwassen patie nten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, bij wie de voorgaande behandeling bestond uit een proteasoomremmer en een immunomodulerend middel en die bij de laatste behandeling ziekteprogressie hebben vertoond. Vraag: waarom wel? waarom niet? 36

37 (5) Entresto (sacubitril/valsartan) ingediende indicatie Entresto is gei ndiceerd voor de behandeling van hartfalen (NYHA klasse II-IV) in patiënten met systolische dysfunctie. Entresto vermindert het aantal gevallen van cardiovasculaire sterfte en hartfalen gerelateerde ziekenhuisopnames wanneer vergeleken met angiotensine converting enzym (ACE) remmer therapie (zie rubriek 5.1). 37

38 Entresto Klinische werkzaamheid PARADIGM-HF was een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met 8442 patie nten waarin Entresto werd vergeleken met enalapril, beide toegediend aan volwassen patie nten met chronisch hartfalen, NYHA-klasse II-IV en verminderde ejectiefractie (linkerventrikel-ejectiefractie [LVEF] 40%, later gewijzigd in 35%) naast een andere behandeling voor hartfalen. 38

39 PARADIGM-HF Basiskarakteristieken 39

40 PARADIGM-HF Klinische werkzaamheid 40

41 Entresto 41

42 (5) Entresto ingediende vs toegewezen indicatie Entresto is geïndiceerd voor de behandeling van hartfalen (NYHA klasse II-IV) in patiënten met systolische dysfunctie. Entresto vermindert het aantal gevallen van cardiovasculaire sterfte en hartfalen gerelateerde ziekenhuisopnames wanneer vergeleken met angiotensine converting enzym (ACE) remmer therapie (zie rubriek 5.1). of Entresto is geïndiceerd bij volwassen patiënten voor de behandeling van symptomatisch chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie (zie rubriek 5.1). Vraag: waarom wel? waarom niet? 42

43 Conclusies omtrent verbreding van de indicatie Voordelen Gemakkelijk te begrijpen Afspiegeling van het werkingsmechanisme Vrijheid in besluitvorming voor voorschrijvers Niet snel achterhaald Niet snel sprake van offlabel use 43 Nadelen Complex in de toepassing omdat 4.1 moet worden gecombineerd met 4.4 and 5.1 Moeilijk te vertalen naar de klinische richtlijnen en de dagelijkse praktijk Staat in contrast met het juiste geneesmiddel voor de juiste patiënt op het juiste moment Kan leiden tot bad medicine Barrière voor vergoeding

44 ? 44

45 45

46 46