NOG NIET GEAUTORISEERD. Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker

Transcriptie

1 NOG NIET GEAUTORISEERD Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker Datum: 2016 Verantwoording: Richtlijnwerkgroep Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker Evidence-based Versie: 1.0 Type: Landelijke richtlijn Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

2 INHOUDSOPGAVE 1 INLEIDING INDICATIESTELLING VOOR FERTILITEITSPRESERVATIE In- en exclusiecriteria Risicopredictie AMH Gonadotoxiciteit systemische therapie Gonadotoxiciteit radiotherapie BESCHIKBARE INTERVENTIES VÓÓR BEHANDELING Ovariële transpositie Protectie van de ovaria Ovariële suppressie Orale anticonceptiva Cryopreservatie van eicellen en embryo s Stimulatieschema Cryopreservatie van embryo s Cryopreservatie van eicellen Cryopreservatie van ovariumweefsel Techniek Veiligheid nageslacht Veiligheid vrouwen ETHISCHE EN JURIDISCHE ASPECTEN Huidige preservatietechnieken Cryopreservatie van embryo s Cryopreservatie van eicellen Ovariumcryopreservatie Toekomstige technieken Hulp bij voortplanting na oncologische ziekte COUNSELING, MEDISCHE EN PSYCHOLOGISCHE ASPECTEN EN INFORMATIEVOORZIENING Medische aspecten counseling en informatievoorziening Psychologische aspecten, counseling en informatievoorziening TUMORSPECIFIEKE INTERVENTIES Bot en wekedelentumoren Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

3 Bot en wekedelensarcomen Gastro-intestinale stromatumor (GIST) Dermatologie Melanoom Andere huidtumoren Gastro-enterologie Anuscarcinoom Colorectaalcarcinoom Hepatocellulair-, galweg- en galblaascarcinoom Oesofagus- en maagcarcinoom Pancreascarcinoom Gastro-intestinale Stroma Tumor (GIST) Gynaecologie Cervixcarcinoom Endometriumcarcinoom Ovariumcarcinoom Vulvacarcinoom Urologie Niercelcarcinoom Blaascarcinoom Hemato-oncologie Acute Lymfatische Leukemie Acute Myeloide Leukemie Chronische Myeloide Leukemie Hodgkin Lymfoom Non-Hodgkin Lymfoom Longcarcinoom Borstkanker Neuro-oncologie Endocriene tumoren Schildkliercarcinoom Neuro-endocriene tumor (NET) LATE EFFECTEN EN BESCHIKBARE INTERVENTIES NA ONCOLOGISCHE BEHANDELING Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

4 Informatievoorziening en psychologische aspecten na afronding oncologische behandeling Informatievoorziening Overlevers en nageslacht: medische en psychologische gevolgen Preconceptionele counseling Testen van ovariumfunctie na oncologische behandeling AMH als prognostische factor AMH en ovariële reserve AMH en kans op zwangerschap na behandeling van kanker AMH en kans op zwangerschap na ovariumtransplantatie Mogelijke interventies na oncologische behandeling bij nog aanwezige menstruele cyclus (geen fertiliteitspreservatie vooraf) Interventies bij POI na fertiliteitspreservatie Mogelijke interventies bij POI na oncologische behandeling na eerdere toepassing van fertiliteitspreservatie Terugplaatsing gecryopreserveerd ovariumweefsel Indicaties Procedure Veiligheid van autotransplantatie Alternatieve opties bij gebleken infertiliteit Draagmoederschap Eiceldonatie Behandeling overgangsklachten en preventie langetermijn effecten POI Hormonaal Niet-hormonaal METHODE, ORGANISATIE EN LOGISTIEK VAN FERTILITEITSPRESERVATIE Normen voor kwaliteit en veiligheid Methoden van transport, invriezen en ontdooien Cryopreservatie van oöcyten en embryo s Cryopreservatie van ovariumweefsel Bewaartermijnen van gecryopreserveerde eicellen, embryo s en (ovarium)weefsel Organisatie van zorg Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

5 Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker INLEIDING Aanleiding Eind 2007 verscheen de evidence-based richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel, ruim een jaar later gevolgd door de consensus-based richtlijn Behoud ovariële functie na kankerbehandeling. Zoals hun titels al doen vermoeden, hadden beide richtlijnen een behoorlijke overlap. De commissies van beide richtlijnen waren multidisciplinair van opzet. De eerste richtlijn was geïnitieerd door de NVOG op verzoek van het Ministerie voor Volksgezondheid, Welzijn en Sport. De tweede richtlijn was geïnitieerd door de Werkgroep Oncologische Gynaecologie. Ernstige tegenstrijdigheden zijn gelukkig uitgebleven door overleg tussen beide richtlijncommissies. De opzet van beide richtlijnen was duidelijk verschillend, waarbij de richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel meer de wetenschappelijke onderbouwing zocht voor de toepassing van cryopreservatie en autotransplantatie van ovariumweefsel. De richtlijn Behoud ovariële functie was vooral gericht op de praktische toepassing van fertiliteitspreservatie per tumorsoort. De ontwikkelingen op het gebied van fertiliteitspreservatie voor vrouwen en meisjes zijn de laatste jaren snel gegaan. Inmiddels zijn er meerdere mogelijkheden ontstaan, zoals spoed-ivf met invriezen van embryo s, ovariumtranspositie, of invriezen van ovariumweefsel of eicellen. Wereldwijd zijn inmiddels tenminste 60 levend geborenen gerapporteerd na terugplaatsing van gecryopreserveerd (ingevroren) ovariumweefsel [Donnez 2015]. En van vele vrouwen en meisjes is ovariumweefsel gecryopreserveerd. In Nederland wordt ook op steeds grotere schaal ovariumweefsel gecryopreserveerd en is bij vijf vrouwen zesmaal ontdooid ovariumweefsel teruggeplaatst. Tot eind 2015 is bij twee vrouwen een zwangerschap ontstaan. De ene leidde tot een miskraam, de andere tot de geboorte van een kind. Het vitrificeren van eicellen is inmiddels gemeengoed, zowel op medische als op sociale gronden. Alle Nederlandse IVF-klinieken kunnen deze vorm van fertiliteitspreservatie bieden. De behoefte aan informatie bij patiënten over fertiliteit en het veilig stellen ervan is groot, wat zich reflecteert in de snelle toename van het aantal counselingsgesprekken over dit onderwerp. Patiënten pleiten voor directe doorverwijzing en counseling over alle opties rondom fertiliteit(spreservatie) door een ter zake kundig gynaecoloog voor alle vrouwen in de vruchtbare levensfase die een oncologische diagnose krijgen. Ook vanuit de politiek wordt het belang van goede counseling over fertiliteit(spreservatie) bij kanker onderschreven, getuige de Kamervragen die zijn gesteld naar aanleiding van de publicatie van Bastings over de achterblijvende verwijscijfers [Bastings 2014]. Gezien alle ontwikkelingen waren de bovengenoemde richtlijnen aan een update toe. Wegens hun complementaire opzet en de overlap binnen de richtlijnen lag het voor de hand om beide richtlijnen dan ook direct samen te voegen. Hiervoor is opnieuw een multidisciplinaire richtlijncommissie samengesteld uit gemandateerde professionals van de verschillende betrokken wetenschappelijke verenigingen en een drietal patiëntvertegenwoordigers. Patiëntenpopulatie Na overleg met de SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland) is besloten de richtlijn te beperken tot volwassen vrouwen (vanaf 18 jaar). Vanuit de SKION-gelederen wordt namelijk geparticipeerd in PanCareLIFE, een Europees project voor de verbetering van de late effecten van kanker bij kinderen en jongvolwassenen, waarbinnen het initiatief is genomen om een internationale richtlijn fertiliteitspreservatie voor kinderen (jongens en meisjes) op te gaan stellen. Tevens is besloten de richtlijn te beperken tot de indicatie kanker. Benigne en sociale indicaties worden daarmee niet ontkend als potentiële redenen voor fertiliteitspreservatie, maar zijn beperkt qua aantal of werpen extra vragen op die hier buiten beschouwing worden gelaten. Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

6 Doelgroep De doelgroep voor deze richtlijn zijn alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg en behandeling van kanker bij jonge vrouwen en de zorgverleners die betrokken zijn bij de counseling over en uitvoering van behandelingen die gericht zijn op fertiliteitsbehoud bij deze vrouwen. Voor patiënten komt een aangepaste uitgave. Nieuw Gezien de huidige ontwikkelingen waarbij steeds meer mogelijkheden beschikbaar zijn voor fertiliteitspreservatie, zijn een aantal zaken toegevoegd aan de inhoud van de eerdere versies van de richtlijnen. Dit betreft vooral de aandacht voor de resterende ovariële functie na oncologische therapie en de mogelijkheden om in tweede instantie alsnog fertiliteitspreserverende opties in te zetten (bij een recidief of bij een hoog risico op premature ovariële insufficiëntie). De hormonale gevolgen en de eventuele behandeling van premature ovariële insufficiëntie veroorzaakt door een oncologische behandeling komen uitgebreider aan bod. Tevens wordt dieper ingegaan op de oncologische en technische aspecten van autotransplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel. In de opzet van de richtlijn wordt zoveel mogelijk aangesloten bij de chronologische volgorde van de gebeurtenissen. Referenties Bastings L. Improving female fertility preservation care. Promotieonderzoek Radboud Universiteit Nijmegen Donnez J, Dolmans MM. Ovarian cortex transplantation: 60 reported live births brings the success and worldwide expansion of the technique towards routine clinical practice. J Assist Reprod Genet 2015;32: Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

7 INDICATIESTELLING VOOR FERTILITEITSPRESERVATIE 2.1 In- en exclusiecriteria Uitgangsvraag (CB) Op basis van welke in- en exclusiecriteria wordt cryopreservatie van eicellen, embryo s en ovariumweefsel en van ovariumtranspositie toegepast bij vrouwen met kanker? Inleiding In algemene zin is de indicatie voor fertiliteitspreservatie een actuele of mogelijk toekomstige kinderwens bij een jonge vrouw, die een gonadotoxische behandeling moet ondergaan wegens kanker. Bij vrouwen met kanker kunnen in principe alle beschikbare fertiliteitspreserverende opties ingezet worden, of zelfs combinaties van de beschikbare opties (zie Beschikbare interventies vóór behandeling). De keuze voor een bepaalde vorm van fertiliteitspreservatie hangt samen met de leeftijd, diagnose, type behandeling, aanwezigheid/participatie van een mannelijke partner en/of zaaddonor, beschikbare tijd, waarschijnlijkheid van metastasering naar ovaria, algehele conditie en prognose (zie ook bijlage). Literatuurbespreking De literatuur over de indicatiestelling voor fertiliteitspreservatie bij vrouwen met kanker beperkt zich doorgaans tot een opsomming van de mogelijke fertiliteitspreserverende opties [Jeruss 2009] en de risicopredictie van premature ovariële insufficiëntie (POI) bij verschillende oncologische therapieën. Echt onderzoek naar indicatiestelling voor de verschillende vormen van fertiliteitspreservatie op basis van risicopredictie en succeskansen is er niet. Doorgaans zijn het richtlijnen en werkgroepen, die iets zeggen over indicatiestelling [Von Wolff 2011, Loren 2013, Practice en Ethics Committee of the ASRM 2013]. Er wordt nooit een grens genoemd beneden welk POI-risico geen fertiliteitspreservatie geïndiceerd is. Wel wordt in vrijwel alle betreffende artikelen gesteld dat cryopreservatie en transplantatie van ovariumweefsel een experimentele procedure is. Deze procedure zou alleen een optie zijn wanneer de meer gevestigde procedures van cryopreservatie van embryo s en vitrificatie van eicellen niet mogelijk zijn vanwege tijdsdruk of de psycho-emotionele of lichamelijke conditie van de vrouw. Wanneer de ovaria in het bestralingsveld liggen, wordt ovariumtranspositie voorgesteld. Conclusies De werkgroep is van mening dat op basis van de beschikbare evidence en bewezen effectiviteit cryopreservatie van embryo s, vitrificatie van eicellen en ovariumtranspositie, voorlopig de voorkeur hebben als methode van fertiliteitspreservatie, boven de experimentele methode van cryopreservatie van ovariumweefsel. Overwegingen In het kader van patiëntparticipatie en patiëntgerichte zorg ligt het niet voor de hand dat professionals de mogelijkheid van fertiliteitspreservatie ontzeggen op basis van een lage a priori kans op POI In lijn met Linkeviciute (2014) kiest de werkgroep voor patient centred counseling, waarbij de vrouw inzicht heeft in de medische aspecten van de kanker en in de mogelijkheden van fertiliteitsbehoud, zodat ze haar voorkeur kan baseren op persoonlijke waarden en doelen. Vanzelfsprekend hoort informatie over het te verwachten risico op POI een onderdeel te zijn van de counseling Voor een experimentele procedure als cryopreservatie van ovariumweefsel lijkt het stellen van een ondergrens voor het risico op POI redelijk, mede gezien het grote verlies aan eicellen dat optreedt door revascularisatie-ischemie na transplantatie van gecryopreserveerd/ontdooid ovariumweefsel [Nisolle 2000]. Uniforme indicatiestelling op landelijk niveau is van belang om verwarring bij patiënten en verwijzers te voorkomen. Hiertoe doet de werkgroep een voorstel voor de in- en exclusiecriteria van alle vormen Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

8 van fertiliteitspreservatie (zie tabel 2.1). Van belang is op te merken dat eerdere chemotherapie, die niet tot verminderde ovariële reserve heeft geleid (ook post-puberaal), geen contra- indicatie is voor cryopreservatie van ovariumweefsel. Aanleiding hiervoor zijn publicaties van vooraanstaande klinieken over succesvolle procedures in dergelijke casus, leidend tot de geboorte van gezonde kinderen [Donnez 2013]. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat de indicatie tot fertiliteitspreservatie alleen gesteld kan worden in nauwe samenspraak tussen oncologisch behandelaar, patiënte en de betrokken gynaecoloog. Hierbij horen de kans op premature ovariële insufficiëntie en de levensverwachting, zoals ingeschat door de oncologisch behandelaar, mee gewogen te worden. De werkgroep is van mening dat landelijke afspraken over in- en exclusiecriteria voor fertiliteitspreserverende opties wenselijk zijn voor uniforme zorg binnen Nederland. Door de werkgroep is een consensusvoorstel geformuleerd (zie tabel 2.1). De werkgroep is van mening dat vitrificatie van eicellen, cryopreservatie van embryo s en ovariumtranspositie voorlopig de voorkeur hebben boven de innovatieve/experimentele methode van cryopreservatie van ovariumweefsel als methode van fertiliteitspreservatie. Bij een hoge kans op premature ovariële insufficiëntie kan cryopreservatie van ovariumweefsel wel aangeboden worden, eventueel in combinatie met de andere opties. Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

9 270 Tabel 2.1: consensusvoorstel in- en exclusiecriteria voor fertiliteitspreservatie bij vrouwen met kanker Fertiliteitspreservatie Inclusiecriteria Exclusiecriteria Overwegingen Algemeen (alle technieken) Goede ovariële reserve Prematuur ovariële insufficiëntie (POI) Verminderde ovariële reserve Te grote gezondheidsrisico s door fertiliteitspreservatie* Psycho-emotioneel te belastend Wilsonbekwaam NB Soms kunnen ook combinaties van methodes worden toegepast * Bijvoorbeeld door verhoogd bloedings- of infectierisico of door onverantwoord uitstel van oncologische therapie ** Tenzij de patiënt toch cryopreservatie wenst in de wetenschap dat als het weefsel in de toekomst niet ontdaan kan worden van maligne cellen niet tot terugplaatsing kan worden overgegaan, of in de hoop dat nieuwe technieken ontwikkeld worden waarmee dat wel lukt dan wel de ontwikkeling van in-vitro technieken waardoor de eicellen kunnen worden benut zonder terugplaatsing van het ovariumweefsel. Kans op langdurig (ziektevrije) overleving Behoud uterus(functie) Noodzaak draagmoederschap Kansen nemen af met leeftijd Leeftijdsgrenzen verzekeraars en modelprotocol embryowet Per methode Extra inclusiecriteria Extra exclusiecriteria Extra overwegingen Vitrificatie eicellen Gebruik van eicellen mogelijk vóór wettelijke Recente chemotherapie (< 6 maanden), Bij alleenstaanden maar ook bij vrouwen met leeftijdsgrens zelfs één kuur relatie mogelijk (gebruik onafhankelijk van Uitslagen infectieserologie conform vigerend standpunt voortbestaan relatie) Cryopreservatie embryo s Gebruik embryo s mogelijk vóór wettelijke leeftijdsgrens Recente chemotherapie (< 6 maanden), Geen Vaste relatie met mannelijke partner zelfs één kuur Uitslagen infectieserologie conform vigerend standpunt Cryopreservatie Gebruik weefsel mogelijk vóór wettelijke leeftijdsgrens Contra-indicatie voor chirurgische ingreep Terugplaatsing innovatieve/ experimentel ovariumweefsel Kans op POI > 50% direct na behandeling Groot risico op ovariële metastasering** Mogelijk IVM of purging in toekomst Uitslagen infectieserologie conform vigerend standpunt Genetische predispositie voor Onzekere risico s en succeskansen ovariumcarcinoom** Eerdere/recente chemotherapie is niet per definitie een exclusiecriterium Ovariumtranspositie Bekkenbestraling Contra-indicatie voor chirurgische ingreep Geen 271 Groot risico op ovariële metastasering Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

10 Referenties Donnez J, Dolmans MM, Pellicer A, et al. Restoration of ovarian activity and pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue: a review of 60 cases of reimplantation. Fertil Steril. 2013;99(6): Ethics Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertility preservation in patients facing gonadotoxic therapies: a committee opinion. Fertil Steril Nov;100(5): Jeruss JS, Woodruff TK. Preservation of fertility in patients with cancer. NEJM 2009;360: Linkeviciute A, Boniolo G, Chiavari L,et al. Fertility preservation in cancer patients: the global framework. Cancer Treat Rev Sep;40(8): Loren AW, Mangu PB, Beck LN, et al. Fertility preservation for patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol Jul 1;31(19): Nisolle M, Casanas-Roux F, Qu J, et al. Histologic and ultrastructural evaluation of fresh and frozenthawed human ovarian xenografts in nude mice. Fertil Steril. 2000;74; Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertility preservation in patients undergoing gonadotoxic therapy or gonadectomy: a committee opinion. Fertil Steril Nov;100(5): Von Wolff M, Montag M, Dittrich R, et al. Fertility preservation in women--a practical guide to preservation techniques and therapeutic strategies in breast cancer, Hodgkin's lymphoma and borderline ovarian tumours by the fertility preservation network FertiPROTEKT. Arch Gynecol Obstet Aug;284(2): Risicopredictie Een inschatting van het risico op POI is een belangrijk aspect om mee te wegen in de indicatiestelling voor de toepassing van fertiliteitspreservatie. In deze paragraaf worden handvatten geboden om dit risico in te schatten AMH AMH als prognostische test Uitgangsvraag (EB - EBRO) Is de Anti-Mullerian Hormoon (AMH)-waarde een prognostische factor voor doorgaande zwangerschap of prematuur ovariële insufficiëntie (POI) bij vrouwen met een kinderwens, die chemotherapie gaan krijgen? Inleiding Met behulp van ovariële reservetesten probeert men een inschatting te maken van de reproductieve mogelijkheden en van de vermoedelijke datum van menopauze van een vrouw als een functie van de kwantiteit en kwaliteit van de aanwezige eicelvoorraad. De meest gebruikte testen zijn het vroeg folliculair follikelstimulerend hormoon (FSH), inhibine-b, anti-mullerian hormone (AMH), en de echografisch gemeten antrale follikel count (AFC). Er is toenemend bewijs dat AMH de beste test is in termen van sensitiviteit en specificiteit in vergelijking met andere ovariële reservetesten zoals AFC, FSH, E2 of inhibine B-concentraties in de vrouw zonder kanker [Practics committee ASRM 2015]. In het kader van een fertiliteitsonderzoek hebben alle ovariële reservetesten weinig waarde ten aanzien van de voorspelling van een spontane zwangerschap en dienen derhalve niet voor dit doel aangewend te worden [Broekmans 2006]. Ovariële reservetesten kunnen overwogen worden ter bevestiging van een slechte respons na IVF of om dit te voorspellen. Dit ter ondersteuning van counseling bij aanvang van een IVF-behandeling of bij de keuze voor eiceldonatie [Broekmans 2009]. Een verminderde ovariële reserve gaat in de gezonde vrouw samen met een verkorting van de reproductieve fase en vervroegde overgang. Er zijn studies gepubliceerd die op basis van leeftijd en AMH de natuurlijke menopauzale leeftijd voorspellen in de algemene populatie. De betrouwbaarheidsintervallen zijn echter dermate groot dat de klinische toepasbaarheid gering is. Literatuurbespreking en conclusie Er zijn binnen de gebruikte selectiecriteria geen studies gevonden die een antwoord op deze uitgangsvraag geven. Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

11 Overwegingen Er zijn drie reviews verschenen, die ingaan op de waarde van AMH-bepaling als diagnostische test voor ovariële functie voor de behandeling van vrouwen met kanker [Bozza 2014, Broer 2014, Iwase 2014]. Gezien het klinische belang van deze informatie is er door de werkgroep voor gekozen om in de volgende paragrafen een samenvatting van de literatuur te geven, met een focus op het gebruik van de AMH-bepaling om de gonadotoxiciteit van diverse chemotherapeutica te bepalen, om te evalueren of hiermee gekomen kan worden tot consensus-based aanbevelingen die te gebruiken zijn bij het counselen van patiënten. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat er op basis van de huidige literatuur geen aanbeveling kan worden gedaan over de Anti-Mullerian Hormoon waarde als prognostische test voor de kans op prematuur ovariële insufficiëntie en/of doorgaande zwangerschap bij vrouwen met een kinderwens, die chemotherapie gaan krijgen. Referenties Bozza C, Puglisi F, Lambertini M, et al. Anti-Müllerian Hormone: determination of ovarian reserve in early breast cancer patients. Endocrine-Related Cancer. 2014;21:R51 R65. Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, et al. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update. 2006;12: Broekmans FJ, Soules MR, Fauser BC. Ovarian ageing: mechanisms and clinical consequences. Endocr Rev. 2009;30: Broer S, Broekmans F, Laven J, et al. Anti-Mullerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implications. Human Reproduction Update Update Sep-Oct;20(5): Iwase A, Nakamura T, Nakahara T, et al. Anti-Müllerian Hormone and assessment of ovarian reserve after ovarian toxic treatment: a systematic narrative review. Reprod Sci Sep 16. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion. Fertil Steril Mar;103(3):e9-e17. AMH en gonadotoxiciteit van chemotherapie Uitgangsvraag (CB) Kan AMH gebruikt worden om de mate van gonadotoxiciteit van chemotherapeutica vast te stellen? Literatuurbespreking Anderson (2006) voerde een studie uit waarin AMH werd bepaald bij 50 vrouwen met vroege borstkanker. Van hen werden er 42 behandeld met chemotherapie en acht met endocriene therapie. AMH werd vóór behandeling en 3, 6, 9 en 12 maanden na start chemotherapie bepaald. AMH bleek een vroege indicator van follikelverlies en de auteurs suggereerden dat AMH-concentratiemetingen bruikbaar zouden zijn voor het vergelijken van ovariële toxiciteit van verschillende chemotherapeutische regimes. Toevoeging van een taxaan aan een behandeling met cyclofosfamide resulteerde in lagere plasma AMH-spiegels. Bij patiënten behandeld met analogen van LH-releasing hormoon (LHRHa), daalden AMH-spiegels trager. Van Beek (2007) deed een case-controlstudie naar AMH-waarden bij 32 overlevenden van Hodgkinlymfoom op de kinderleeftijd in vergelijking met gezonde controles. De AMH-spiegels waren significant lager bij de met >6 kuren MOPP behandelde groep, zowel t.o.v. gezonde controles als t.o.v. vrouwen die niet met MOPP maar met andere therapie (ABVD, EBVD, COPP) waren behandeld. Decanter (2010) publiceerde een prospectieve studie waarin AMH werd gemeten bij 30 jonge vrouwen met lymfoom (de gemiddelde leeftijd bedroeg 24 jaar), behandeld met een ABVD (Adriamycine, Bleomycine, Vinblastine, Dacarbazine)-protocol of een niet-abvd protocol (een regime met o.a. cyclophosfamide). Plasmaspiegels van AMH werden gemeten vóór en tijdens chemotherapie, tot 1 jaar na beëindiging van de behandeling. De hormoonspiegels daalden snel bij alle vrouwen, maar bij patiënten behandeld met ABVD normaliseerden deze weer in een periode van 1 jaar na beëindiging van de behandeling. Deze analyse toont opnieuw de toxiciteit van therapieën die alkylerende middelen bevatten. Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

12 Rosendahl (2010) onderzocht in een prospectieve studie AMH in 17 vrouwen met een hematologische maligniteit of borstkanker voor, tijdens en na chemotherapie. Zij toonden aan dat AMH-spiegels onmiddellijk afnamen na toediening van chemotherapie, duidend op directe chemotherapiegeïnduceerde schade aan de granulosacellen van de groeiende follikels. Bovendien toonden ze aan dat hoge AMH-spiegels voor de behandeling voorspellend waren voor hogere AMH-spiegels gedurende het herstel van de ovariële functie na chemotherapie. Gracia (2012) deed een cross-sectioneel onderzoek (van data van een prospectieve cohortstudie) om ovariële reserve (met behulp van E2, FSH, inhibine B, AMH en AFC) bij jonge overlevenden van kanker te vergelijken met die van gezonde controles van dezelfde leeftijd en van een cohort van gezonde vrouwen in de laat-reproductieve fase. Een totaal van 71 overlevenden van kanker (47 patiënten met hematologische maligniteiten en 24 patiënten met solide tumoren), 67 controles van dezelfde leeftijd, en 69 vrouwen met regelmatige cyclus op laat-reproductieve leeftijd werden geïncludeerd. In aangepaste modellen hadden overlevenden van kanker significant hogere FSH- en lagere AMH- en AFC-aantallen in vergelijking met niet-blootgestelde vrouwen van dezelfde leeftijd (AMH respectievelijk 0,81 versus 2,85 ng/ml; p=0,001). Verhoogde doses alkylerende stof werd in verband gebracht met een verhoogde waarde van FSH en verminderde waarden van AMH. AMHspiegels waren niet significant verschillend tussen vrouwen, die eerder blootgesteld waren aan hoge dosis kankertherapie en jaar oude controles. Behringer (2013) publiceerde over de gonadale schade na chemotherapie bij Hodgkin-lymfoom. Zij toonden in een retrospectieve studie aan dat AMH-spiegels significant lager waren na intensievere chemotherapie met alkylerende middelen en op oudere leeftijd. Dillon [2013] heeft in een prospectieve cohortstudie markers (FSH, LH, E2, inhibine B en AMH) geëvalueerd, die geassocieerd zijn met afname van ovariële reserve tijdens en onmiddellijk na chemotherapie. Alle markers van de ovariële reserve toonden statistisch significante veranderingen tijdens chemotherapie: blootstelling aan alkylerende middelen en uitgangswaarden van ovariële reserve waren geassocieerd met de grootte van de afname. AMH-spiegels voor de behandeling hingen samen met de snelheid van herstel van AMH na behandeling. Conclusies Het is aannemelijk dat AMH in (studie) populaties gebruikt kan worden om gonadotoxiciteit van chemotherapeutica vast te stellen. [Anderson 2006, Van Beek 2007, Decanter 2010, Rosendahl 2010, Gracia 2012, Behringer 2013, Dillon 2013]. Het is aannemelijk dat AMH-waarden na chemotherapie aanmerkelijk lager zijn. De mate van daling hangt af van de soort therapie (alkylerende middelen), de dosisintensiteit van de chemotherapie en de leeftijd van de vrouw. [Anderson 2006, Van Beek 2007, Decanter 2010, Rosendahl 2010, Gracia 2012, Behringer 2013, Dillon 2013]. Het is aannemelijk dat de AMH-waarde vóór de gonadotoxische behandeling samenhangt met de mate en snelheid van herstel van de AMH-waarde ná de behandeling. [Anderson 2006, Van Beek 2007, Decanter 2010, Rosendahl 2010, Gracia 2012, Behringer 2013, Dillon 2013]. Overwegingen Er zijn geen overwegingen beschreven. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat voor de individuele patiënte een AMH-bepaling voorafgaande aan potentieel gonadotoxische kankertherapie geen praktische meerwaarde heeft voor de bepaling van de mate van gonadotoxiciteit van chemotherapeutica. Voor de prognostische waarde ná kanker wordt verwezen naar Testen van ovariumfunctie na oncologische behandeling De werkgroep is van mening dat het in het kader van wetenschappelijk onderzoek naar de gonadotoxiciteit van verschillende toxische middelen nuttig kan zijn de AMH-waarde voor en na het gebruik te bepalen. Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

13 449 Referenties Anderson RA, Themmen AP, Al-Qahtani A, et al. The effects of chemotherapy and long-term gonadotrophin suppression on the ovarian reserve in premenopausal women with breast cancer. Hum Reprod Oct;21(10): Behringer K, Mueller H, Goergen H, et al. Gonadal function and fertility in survivors after Hodgkin lymphoma treatment within the German Hodgkin Study Group HD13 to HD15 trials. J Clin Oncol Jan 10;31(2): Decanter C, Morschhauser F, Pigny P, et al. Anti-Müllerian hormone follow-up in young women treated by chemotherapy for lymphoma: preliminary results. Reprod Biomed Online Feb;20(2): Dillon KE, Sammel MD, Prewitt M, et al. Pretreatment antimüllerian hormone levels determine rate of posttherapy ovarian reserve recovery: acute changes in ovarian reserve during and after chemotherapy. Fertil Steril Feb;99(2): Gracia CR, Sammel MD, Freeman E, et al. Impact of cancer therapies on ovarian reserve. Fertil Steril Jan;97(1): Rosendahl M, Andersen CY, la Cour Freiesleben N, et al. Dynamics and mechanisms of chemotherapyinduced ovarian follicular depletion in women of fertile age. Fertil Steril Jun;94(1): Van Beek RD, van den Heuvel-Eibrink MM, Laven JS, et al. Anti-Müllerian Hormone Is a Sensitive Serum Marker for Gonadal Function in Women Treated for Hodgkin s Lymphoma during Childhood. JCEM 2007;92: Gonadotoxiciteit systemische therapie Uitgangsvraag (CB) Wat is er bekend over de gonadotoxiciteit van verschillende oncologische behandelingen? Literatuurbespreking Tabel 2.2 is gebaseerd op de ASCO-guideline update (2013) en betreft het effect van chemotherapie op amenorrhoe. De samenstellers van de ASCO tabel hebben zich gerealiseerd dat er slechts beperkte, heterogene, onderliggende data zijn. Het betreffen meestal kleine studies, vaak retrospectief zonder duidelijke vermelding van het tijdstip na de behandeling waarop van amenorrhoe gesproken wordt. Het effect op andere bij fertiliteit betrokken aspecten (zoals hormoonspiegels, follikeltelling en zwangerschapsuitkomst) is hierin niet meegenomen. In de kolom Overwegingen staan de aanvullende expert-based overwegingen van de Nederlandse richtlijnwerkgroep. Conclusies Zie tabel 2.2 Overwegingen Zie tabel 2.2 Aanbevelingen Er wordt geadviseerd om voor de gonadotoxiciteit van verschillende oncologische behandelingen tabel 2.2 te raadplegen. Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

14 493 Tabel 2.2 Risico op amenorrhoe bij gebruik van chemotherapie Mate van risico Hoog Behandeling Alle alkylerende middelen (zoals, busulfan, melphalan, cyclofosfamide, ifosfamide, lomustine, procarbazine) in combinatie met totale lichaamsbestraling Alle alkylerende middelen in combinatie met bekkenbestraling Totaal cyclofosfamide Schema s die procarbazine bevatten (MOPP, BEACOPP) Patiënt- en doseringsfactoren 5 g/m2 in vrouwen > 40 jaar 7,5 g/m2 in vrouwen < 20 jaar > 3 cycli > 6 cycli Gebruikelijke toepassing Conditioneringsschema s voor stamceltransplantatie bij leukemie, lymfomen, myelomen, Ewings sarcoma, neuroblastoom Sarcomen, ovariumcarcinoom Borstkanker, NHL, Conditioneringsschema s voor stamceltransplantatie Hodgkin-lymfomen Overwegingen/aanvullingen vanuit de werkgroep op de ASCO guideline 2013 Ook streptozotocin In Nederland wordt deze combinatie bij het ovariumcarcinoom niet meer toegepast. De studie van Swerdlow (2014), verschenen na de ASCOguideline, bevestigt dit risico. Schema s met temozolomide of BCNU in combinatie met schedelbestraling Hersentumoren Intermediair Totaal cyclofosfamide AC gevolgd door paclitaxel of docetaxel Monoklonale antilichamen (zoals bevacizumab) FOLFOX4 Schema s met cisplatin (zoals BEP) 5 g/m2 in vrouwen jaar Divers, o.a. borstkanker Borstkanker Darmkanker, borstkanker, ovariumcarcinoom, NSCLC Darmkanker Cervixcarcinoom, niet-epitheliaal ovariumcarcinoom, blaascarcinoom, hoofdhalstumoren In de meta analyse van Zhao (2014) geldt combinatie van anthracyclines met taxanes als hoog risisco amenorrhoe. Risico op amenorrhoe na bevacizumab is intermediair, maar de uitkomst op fertiliteit is onbekend Volgens Ruddy (2014) is er wel een associatie met korte termijn amenorrhoe maar geen associatie lange termijn (18 maanden) in n=124 premenopauzale vrouwen waarvan 76% bevacizumab naast chemotherapie kregen. Twee studies laten incidentie van amenorrhoe zien van resp 13% en 4,1 % [Cercek 2013, Wan 2015] Volgens Gersheson (2007) is er geen verschil in fertiliteit tussen n=62 patiënten na BEP chemotherapie en controle groep. Volgens Satoh (2015) treedt verlies van ovariële functie bij 0-20% van de patiënten op. Schema s voor borstkanker met cyclophosfamide (zoals CMF, FEC, or FAC) Vrouwen jaar Borstkanker In de ASCO-guideline is deze groep weggelaten, echter volgens Zhao (2014) en Walshe (2006) is er een risico schatting van ongeveer 35%. 494 Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

15 Mate van risico Behandeling Patiënt- en doseringsfactoren Gebruikelijke toepassing Overwegingen/aanvullingen vanuit de werkgroep op de ASCO guideline 2013 Laag Schema s voor borstkanker met cyclophosfamide (zoals CMF, FEC, or FAC) Vrouwen < 30 jaar Borstkanker Schema s met nonalkylating middelen of lagere doseringen alkylerende middelen (zoals ABVD, CHOP, COP, leukemie schema s) Hodgkin, NHL, leukemie De studie van Swerdlow (2014), verschenen na ASCOguideline, bevestigt dit risico. Anthracycline in combinatie met cytarabine AML Zeer laag of geen Schema s met vincristine Radioactief Jodium Leukemie, Lymfomen, borstkanker, longcarcinoom Schildkliercarcinoom Onbekend Monoclonale Antilichamen (zoals cetuximab, panitumumab, trastuzumab, pertuzumab, rituximab) Hoofd-halstumoren, darmkanker, borstkanker Tyrosine kinase remmers (zoals erlotinib, imatinib, sunitiniob, pazopanib, sorafenib, nilotenib, dasatinib) Niercelcarcinoom, HCC, CML, GIST, pancreascarcinoom In Nederland is de meeste ervaring met imatinib bij het myeloom, in deze groep is vooralsnog geen grote invloed op de fertiliteit waargenomen (expert opinion). mtor remmers (everolimus, temsirolimus) Niercelcarcinoom, borstkanker Data uit nefrologische transplantatiegeneeskunde laten veranderingen in menstruele cyclus zien die dosis gerelateerd zijn en reversibel worden al langer toegepast in de transplantatiegeneeskunde [Zaza 2013]. BRAF remmers (dabrafenib, vemurafenib) Melanoom Immunotherapie (ipilimumab, anti PD1/PDL) Melanoom, longcarcinoom 1. Hoog risico > 70% van de vrouwen ontwikkelt amenorrhoe na de behandeling 2. Intermediair risico 30-70% van de vrouwen ontwikkelt amenorrhoe na de behandeling 3. Laag risico < 30% van de vrouwen ontwikkelt amenorrhoe na de behandeling 4. Zeer laag of geen risico verwaarloosbaar effect op menstruatie Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

16 Referenties Apperly, J. CML in pregnancy and childhood. Best pract res clin haematol 2009; ASCO. Fertility preservation for patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update 2006 Jun 20 (revised 2013 Jul 1). NGC: Cercek A, Siegel C, Capanu M, et al. Incidence of Chemotherapy-Induced Amenorrhea in Premenopausal Women Treated With Adjuvant FOLFOX for Colorectal Cancer. Clinical Colorectal Cancer, 2013, Vol. 12, No. 3, Gersheson D, Miller A, Champion VL, et al. Reproductive and Sexual Function After Platinum-Based Chemotherapy in Long-Term Ovarian Germ Cell Tumor Survivors: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clinical Oncol. 2007;25: Ruddy K, O'Neill A, Miller KD, et al. Biomarker prediction of chemotherapy-related amenorrhea in premenopausal women with breast cancer participating in E5103. Breast Cancer Res Treat. 2014;144: Satoh T, Aoki Y, Kasamatsu T, et al. Administration of standard-dose BEP regimen (bleomycin + etoposide + cisplatin) is essential for treatment of ovarian yolk sac tumour. Eur J Cancer Feb;51(3): Swerdlow AJ, Cooke R, Bates A, et al. Risk of premature menopause after treatment for Hodgkin's lymphoma. J Natl Cancer Inst Aug 19;106(9). Wan J, Gai Y, Li G, et al. Incidence of chemotherapy- and chemoradiotherapy-induced amenorrhea in premenopausal women with stage II/III colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer Mar;14(1):31-4. Walshe JM, Denduluri N and Swain SM. Amenorrhea in Premenopausal Women After Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. J Clin Oncol (2008) 24: Zaza G, Tomei P, Ria P, et al. Systemic and nonrenal adverse effects occurring in renal transplant patients treated with mtor inhibitors. Clin Dev Immunology Zhao J, Liu J, Chen K, et al. What lies behind chemotherapy-induced amenorrhea for breast cancer patients: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat (2014) 145: Gonadotoxiciteit radiotherapie Uitgangsvraag (CB) Welke patiënten hebben een verhoogd risico op verlies van fertiliteit na radiotherapie en dienen verwezen te worden voor counseling naar de gynaecoloog met expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde en met welke bestralingstechniek(en) kan de schade beperkt worden? Literatuurbespreking Radiotherapie kan op verschillende manieren de fertiliteit negatief beïnvloeden, namelijk bij bestraling ter plaatse van de hypothalamus/hypofyse, ovaria en uterus. De negatieve effecten zijn afhankelijk van het bestraalde gebied en dosis (zie tabel 2.3). Craniële bestraling met een hoge dosis kan leiden tot secundair hypogonadisme. Centraal hypogonadisme kan lijden tot een verminderde fertiliteit door verlaging van het LH en FSH en daarmee het oestrogeen en progesteron door een afgenomen (hormonale) stimulatie van de ovaria. Hormonale substitutie kan dit negatieve effect opheffen. Veel studies aangaande verminderde fertiliteit door secundair hypogonadisme na radiotherapie vonden plaats voor het tijdperk van de huidige bestralingstechnieken als Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT), Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT) en protontherapie. Met deze huidige bestralingstechnieken kan de hypothalamus-hypofyse as beter gespaard worden dan voorheen, uitval is echter niet altijd te voorkomen. Hierbij is er sprake van een duidelijke dosis-effect relatie. Een kleine retrospectieve studie liet zien dat 70% van de postpuberale vrouwen, die bestraald werden voor een hersentumor met een gemiddelde dosis van 53,6 Gy, oligomenorroe ontwikkelde en 50% van de vrouwen had een laag estradiol gehalte [Constine 1993]. Een andere studie beschreef het tijdsbestek waarin radiotherapie geïnduceerde endocrinopathieën zich openbaren. Met een gemiddelde leeftijd van 41,2 jaar en een dosis van 68,4 Gy was het 5- en 10-jaars actuarieel voorkomen van hypogonadisme respectievelijk 29% en 36%. De mediane duur van optreden van secundair hypogonadisme was 4 jaar [Pai 2001]. Enkele studies suggereren dat ook lagere doses, gegeven op prepuberale leeftijd (zoals profylactische schedelbestraling bij ALL), kunnen leiden tot verminderde vruchtbaarheid [Soules 1989, Nygaard 1991]. Er zijn aanwijzingen dat het geven van craniospinale radiotherapie bij de behandeling van acute lymfatische leukemie, vooral als de behandeling plaatsvindt rond de menarche, een aanzienlijke vermindering van het aantal Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

17 zwangerschappen op latere leeftijd veroorzaakt (maximum relatief fertiliteitsrisico (RF): 0,27). Het is onduidelijk of dit komt door (subtiele) hormonale afwijkingen of dat psychosociale factoren van belang zijn [Byrne 2004]. Mogelijk speelt hierbij ook de dosis op de ovaria door strooistraling een rol. Herstel treedt zelden op, maar een jonge leeftijd ten tijde van de behandeling is gunstig. Oöcyten zijn extreem gevoelig voor radiotherapie [Wallace 2003]. Uit studies blijkt dat de LD50 (de lethale dosis waarbij 50% van de oöcyten verloren gaat) kleiner is dan 2 Gy [Wallace 2003]. Wallace en collega s ontwikkelden een mathematisch model, gebaseerd op het eerder gepubliceerde Faddy-Gosden model [Faddy 1996], dat de leeftijd waarop ovarieel falen na radiotherapie optreedt kan voorspellen, hierbij rekening houdend met de leeftijd ten tijde van de bestraling en de gegeven bestralingsdosis [Wallace 2005]. De effectieve sterilisatiedosis (ESD), ofwel de dosis van gefractioneerde bestraling waarbij in 97,5% van de patiënten acuut ovarieel falen optreedt na de behandeling, bleek af te nemen als functie van de leeftijd. De voorspelde ESD bij geboorte was 20,3 Gy, bij 10 jaar 18,4 Gy, bij 20 jaar 16,5 Gy en bij 30 jaar 14,3 Gy [Wallace 2005, Wo 2009]. In een retrospectieve case-control studie hing het geven van bestraling op het kleine bekken op de kinderleeftijd samen met een verhoogde kans op een vervroegde menopauze (RR 3,7) [Byrne 1992]. Twee latere grote studies van kinderen met kanker bevestigden dat bestraling van het bekkengebied een verhoogde kans op premature menopauze geeft. Dit risico was het grootst bij doses van >10 Gy. [Sklar 2006, Chemaitilly 2006]. Na totale lichaamsbestraling in het kader van een beenmergtransplantatie (10, 12 en 15,75 Gy) werd een verhoogde kans op ovarieel falen gerapporteerd 7 jaar na de transplantatie (RR respectievelijk 7,0; 8,3 en 9,2) [Sanders 1988]. Naast een verminderde ovariumfunctie kan ook de functie van de uterus gestoord zijn, indien de uterus in het bestralingsgebied heeft gelegen. Door een verminderde (prepuberale) groei, vasculaire schade en afgenomen elasticiteit van de bestraalde uterus is er een verhoogde kans op miskramen, partus prematures, placentaafwijkingen en laag geboortegewicht [Wo 2009, Critchley 2005, Holm 1999, Signorello 2006, Signorello 2010, Teh 2014, Wo 2009]. De mate van schade is afhankelijk van de totale bestralingsdosis op de uterus en leeftijd van patiënte. De review van Critchley (2005) suggereert dat de prepuberale uterus gevoeliger is voor bestraling dan de uterus van een volwassen vrouw. De hierin beschreven studies laten uteriene dysfunctie zien bij doses tussen de 14 en 30 Gy [Critchley 2005]. Deze bestralingen zijn met name gegeven op kinderleeftijd. Directe bestraling op de gehele uterus van >25 Gy op de kinderleeftijd leidt over het algemeen tot irreversibele schade aan de uterus [Larsen 2004, Teh 2014]. Een bestralingsdosis op kinderleeftijd van <4 Gy lijkt geen negatief effect te hebben op de fertiliteit [Teh 2014]. Bij een dosis van 40 Gy zijn zwangerschappen, leidend tot de geboorte van een levend, gezond kind beschreven [Perez 2004, Letur-Könirsch 2005]. Hoewel er geen gerandomiseerde studies zijn gedaan tussen verouderde bestralingstechnieken (zoals 4-velden box techniek) en de huidige bestralingstechnieken zoals IMRT, VMAT en protontherapie, lijken de moderne bestralingstechnieken risico-organen als de ovaria en uterus beter te kunnen sparen dan voorheen [Pérez- Andújar 2013, Teoh 2011]. Hierdoor zou het bijvoorbeeld mogelijk zijn de ovaria en uterus te sparen bij craniospinale as bestraling [Pérez-Andújar 2013]. Bij bekkenbestraling is echter in het algemeen de dosis op de ovaria alsnog dusdanig hoog, dat de ovaria tenminste 3 cm buiten het bestralingsveld dienen te worden verplaatst om ze voldoende te kunnen sparen (zie Ovariumtranspositite). Conclusies Er zijn aanwijzingen dat craniële bestraling met een hoge dosis (50-70 Gy) kan leiden tot secundair hypogonadisme en dientengevolge verminderde fertiliteit [Constine 1993, Pai 2001] (CB 2015). Er zijn aanwijzingen dat het geven van craniospinale radiotherapie, vooral als de behandeling plaatsvindt rond de menarche, een aanzienlijke vermindering van het aantal zwangerschappen (op populatieniveau) op latere leeftijd veroorzaakt [Byrne 2004] (EB 2007). Het is aannemelijk dat radiotherapie, waarbij de ovaria in het bestralingsveld liggen en de dosis > 10 Gy is, gepaard gaat met een aanzienlijke kans op premature menopauze, maar ook bij lagere doses is het risico beduidend [Faddy 1996, Wallace 2003, Wallace 2005, Sklar 2006] (EB 2007). Het is aannemelijk dat totale lichaamsbestraling leidt tot een aanzienlijke kans op ovarieel falen [Sanders 1998] (EB 2007). Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

18 Het is aannemelijk dat bestraling van de uterus leidt tot uteriene dysfunctie resulterend in een verhoogde kans op miskramen, partus prematures, placenta-afwijkingen en een laag geboortegewicht. Bij een dosis van 40 Gy of minder op de uterus zijn zwangerschappen, leidend tot de geboorte van een levend, gezond kind beschreven [Perez 2004, Letur-Könirsch 2005] (EB 2007), [Larsen 2004, Teh 2014] (CB 2015). Er zijn aanwijzingen dat moderne bestralingstechnieken (IMRT, VMAT, protontherapie) beter de hypothalamus/hypofyse, ovaria en uterus kunnen sparen [Teoh 2011, Pérez-Andújar 2013] (CB 2015). Overwegingen Indien de ovaria in het bestralingsveld liggen, kan overwogen worden om de ovaria operatief buiten het bestralingsgebied te plaatsen (zie Ovariumtranspositite). Indien de ovaria in het bestralingsveld liggen, kan eicelvitrificatie (zie 3.3), cryopreservatie van embryo s (zie 3.3.2) of ovariumweefsel (zie 3.4) overwogen worden. Hierbij dient een risico-inschatting gemaakt te worden of uitstel van start van de oncologische behandeling een negatieve invloed op de prognose van patiënte heeft. Aanbevelingen De oncologisch behandelaar dient patiënten met kinderwens bij wie de ovaria, uterus en/of hypothalamus/hypofyse in het bestralingsgebied liggen (bekken, schedel, craniospinale bestraling, totale lichaamsbestraling), te informeren over de gevolgen voor hun fertiliteit en indien gewenst voorafgaand aan de radiotherapie te verwijzen voor counseling over en eventuele toepassing van fertiliteitspreservatie naar een ter zake kundig gynaecoloog. Er wordt geadviseerd de bestralingsdosis in de hypothalamus/hypofyse, ovaria en uterus zo laag mogelijk te houden. Hierbij wordt geadviseerd om van de modernste bestralingstechnieken zoals IMRT, VMAT en eventueel protonentherapie gebruik te maken. Tabel 2.3 Indicaties voor radiotherapie, inclusief gevolgen voor fertiliteit Hieronder volgt een overzichtstabel met een schematische, verkorte weergave van indicaties voor radiotherapie en de mogelijke gevolgen hiervan op de fertiliteit. Een uitgebreide toelichting is te vinden in hoofdstuk 6 van deze richtlijn. Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

19 Radiotherapie Dosis Uterus en/of ovaria in RTveld en te sparen? Ovariumtranspositie zinvol? Bot en wekedelentumoren Osteosarcoom: zelden Ewing sarcoom: regelmatig Wekedelen sarcoom: regelmatig 41,4-70 Gy Afhankelijk van lokalisatie tumor. Bij lokalisatie in bekken, fertiliteit bedreigd. Uterus mogelijk te sparen ja 648 Gastro-intestinale stromatumor (GIST) Dermatologie Chordoom t.p.v. schedelbasis: vaak Soms, alleen palliatief Hypofysaire dysfunctie bij craniële RT reëel. Melanoom Zelden 70 Gy Soms bij bekkenklier ja metastasen Andere huidtumoren Soms, bij irradicaliteit of Gy Niet in veld nee (PCC, BCC) ongunstige locatie (gelaat/ hoofdhuid) Gastro-enterologie Anuscarcinoom Vaak Gy Vaak in veld, uterus soms te ja sparen, ovaria minder waarschijnlijk Colorectaal Rectumcarcinoom: Gy Uterus mogelijk te sparen, ja carcinoom locally advanced: ja ovaria minder waarschijnlijk Levercarcinoom Zelden, alleen indien pt niet >100Gy Niet in veld nee geschikt is voor resectie (stereotaxie) Maagcarcinoom Bij irresectabiliteit of Gy Niet in veld nee irradicaliteit Gastro-intestinale Soms, alleen palliatief stromatumor (GIST) Gynaecologie Bot en wekedelensarcomen Cervixcarcinoom Primair of postoperatief: ja Gy Uterus en ovaria in veld ja, bij PAO RT afhankelijk van RT veld en anatomie patiënte Endometrium- Postoperatief Gy n.v.t., want status na uterus- nee carcinoom Ovariumcarcinoom Soms, alleen palliatief Patient tailored Vulvacarcinoom Regelmatig, postoperatief bij N+ of R1 resectie. Primair bij contra-indicatie RLE of irradicaliteit en adnexextirpatie Uterus en ovaria in veld Gy Uterus en ovaria in veld, uterus mogelijk te sparen. Ovaria minder waarschijnlijk Vaginacarcinoom Vaak, primair 45-85Gy Uterus en ovaria in veld, uterus mogelijk te sparen. Ovaria minder waarschijnlijk nee nee i.v.m. palliatieve intentie ja ja Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!

20 649 Urologie Niercelcarcinoom Alleen bij Wilms tumor 10,8-25Gy Uterus en ovaria over het algemeen te sparen, bij echter indicatie voor gehele buik RT niet te sparen Blaascarcinoom Hemato-oncologie Acute Lymfatische Leukemie Acute Myeloide Leukemie Chronische Myeloide Leukemie Hodgkin Lymfoom Non-Hodgkin Lymfoom Soms, bij contra-indicatie voor radicale cystectomie (comorbiditeit/leeftijd) Soms, bij indicatie voor TBI voor stamceltransplantatie Soms, bij indicatie voor TBI voor stamceltransplantatie 55-70Gy Uterus en ovaria in veld ja Gy Uterus en ovaria in veld, Uterus te sparen, ovaria minder waarschijnlijk Gy Uterus en ovaria in veld, Uterus te sparen, ovaria minder waarschijnlijk Soms, palliatief 2-8Gy Afhankelijk van indicatie (bijv. splenomegalie) Soms, afhankelijk van stadium en respons op chemotherapie Soms, afhankelijk van stadium, type en respons Gy Afhankelijk van lokalisatie. Bij lokalisatie in bekken, ovaria niet te sparen, uterus mogelijk wel 4-40 Gy Afhankelijk van lokalisatie. Bij lokalisatie in bekken, ovaria niet te sparen, uterus mogelijk wel nee nee nee nee i.v.m. palliatieve intentie Longkanker Vaak Gy Niet in veld nee Borstkanker Vaak, bij borstsparende Gy Niet in veld nee behandeling Neuro-oncologie Regelmatig, m.n. bij graad Gy Niet in veld nee, echter kans en 4 glioom, chordoom, op ovariële medulloblastoom en dysfunctie door ependymoon. secundair hypogonadisme Soms bij meningeomen of (benigne) hypofysetumoren Neuro-endocriene tumoren Schildklier-carcinoom Schildkliercarcinoom: soms, bij R2- of R1-resectie Neuro-endocriene tumor (NET) Afhankelijk van lokalisatie; indien uitgaande van long of cervix: vaak RT Gy Niet in veld nee Gy Bij lokalisatie in bekken, uterus en ovaria in veld ja ja ja 650 Richtlijn Fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker ter autorisatie, nog niet definitief!