CONCEPT NVMM RICHTLIJN VOOR FENOTYPISCHE SCREENING EN CONFIRMATIE VAN CARBAPENEMASES IN ENTEROBACTERIACEAE
|
|
- Timo Peters
- 8 jaren geleden
- Aantal bezoeken:
Transcriptie
1 CONCEPT NVMM RICHTLIJN VOOR FENOTYPISCHE SCREENING EN CONFIRMATIE VAN CARBAPENEMASES IN ENTEROBACTERIACEAE Versie 2 d.d. 16 maart 2011 James Cohen Stuart 1 en Maurine Leverstein-Van Hall 1,2 mede namens de werkgroep richtlijnen laboratorium detectie BRMO. 1 Afdeling Medische Microbiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht. 2 Centrum voor Infectieziektenbestrijding, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu Leden van de werkgroep zijn: Sandra Bernards (LUMC), Marc Bonten (UMCU), James Cohen Stuart (UMCU), Bram Diederen (Streeklaboratorium Haarlem), Wil Goessens (Erasmus MC), Hajo Grundmann (RIVM, UMCG), Marjolein Kluytmans (Amfia Ziekenhuis), Jan Kluytman (Amfia Ziekenhuis), Maurine Leverstein-van Hall (UMCU, RIVM), Johan Mouton (Radboud MC), Nashwan al Naiemi (Lab Micta), Christina Vandenbrouckegrauls (VUMC), Greet Vos (Erasmus MC), Andreas Voss (Canisius- Wilhelmina Ziekenhuis), Marjan Wassenberg (UMCU). Correspondentie adres: James Cohen Stuart Afdeling Medische Microbiologie, Huispostnummer G Universitair Medisch Centrum Utrecht Heidelberglaan 100, 3584CX Utrecht j.cohenstuart@umcutrecht.nl Telefoon: Introductie 1
2 De snelle opkomst en verspreiding van Enterobacteriaceae die resistent zijn tegen carbapenems, zoals imipenem en meropenem, vormen een belangrijke bedreiging voor de klinische patiëntenzorg en openbare gezondheidszorg. Carbapenemase-producerende stammen worden gekenmerkt door resistentie tegen bijna alle beschikbare beta-lactam antibiotica, waaronder de cephalosporines en carbapenems. Daarnaast zijn deze stammen vaak ook resistent tegen andere antibiotica klassen, zoals fluoroquinolonen, aminoglycosides en co-trimoxazol. Invasieve infecties zijn geassocieerd met een hoge morbiditeit en mortaliteit (1,14,21). De carbapenemases zijn op basis van hun aminozuur sequentie in 3 klassen te onderscheiden, Ambler klasse A (serine carbapenemases), klasse B (metallo-carbapenemases) en klasse D (oxa-carbapenemases). Deze klassen worden onderverdeeld in families (zie Tabel 1). Daarbij worden regelmatig worden nieuwe varianten gevonden (20). Vooral de plasmidaal gelegen carbapenemases KPC (klasse A), VIM-1 en NDM (klasse B), en OXA-48 (klasse D) zijn geassocieerd met epidemieën. De carbapenem MICs van carbapenemase producerende microorganismen kunnen in hoge mate variëren afhankelijk van het type carbapenemase gen, de species en de aanwezigheid van andere resistentie-mechanismen zoals de productie van cephalosporinases (ESBL, AmpC), verminderde permeabiliteit en/of de aanwezigheid van efflux pompen (7,18,22). Verhoogde carbapenem MICs kunnen ook het gevolg zijn van ESBL of AmpC in combinatie met verminderde permeabiliteit door porine wijzigingen (18,26). 2. Onderwerpkeuze van deze richtlijn Deze concept richtlijn heeft tot doel de carbapenemase detectie bij Enterobacteriaceae in de routinediagnostiek van Nederlandse microbiologische laboratoria te verbeteren en te standaardiseren. Deze richtlijn is opgesteld op verzoek van het deskundigen beraad over carbapenemases in Enterobacteriaceae, dat gehouden werd in het RIVM op 14 december 2009 naar aanleiding van de detectie van de eerste carbapenemase producerende Enterobacteriaceae in Nederland in datzelfde jaar, en omdat er een grote vraag is naar een richtlijn op dit gebied. De richtlijn is gebaseerd op advies van leden van de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) en leden van het European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), de richtlijn van de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (document M100-S20), alsmede op basis van de recente literatuur, internationale experts en het commentaar van NVMM leden op de concept versie van deze richtlijn, die op 8 maart 2010 is rondgestuurd. Een Engelse versie van deze richtlijn is reeds gepubliceerd (4). 2
3 De richtlijn is opgesteld voor arts-microbiologen, internist-infectiologen, analisten van klinisch microbiologische laboratoria en ziekenhuis hygiënisten. Daar er voortdurend nieuwe inzichten op dit gebied zijn, waarbij nieuwe carbapenemase-genen worden geïdentificeerd, is het noodzakelijk dat deze richtlijn een levend document is, dat regelmatig wordt geactualiseerd. De werkgroep richtlijnen laboratorium detectie van bijzonder resistente microorganismen (BMRO) is hier verantwoordelijk voor. Adequate detectie van carbapenemase-producerende micro-organismen in de routine diagnostiek is essentieel voor de patiëntenzorg omdat: Adequate detectie van carbapenemases essentieel is voor de keuze van antibiotische therapie Ziekenhuishygiënische maatregelen geïndiceerd zijn voor carbapenemaseproducerende micro-organismen omdat zij geassocieerd zijn met epidemieën en multi-resistentie, resulterend in een afname van de patiëntveiligheid en een toename van de kosten ( 3. Screening voor carbapenemase productie De detectiestrategie bevat een screening-stap en vervolgens een fenotypische en genetische confirmatie-stap (zie Figuur 1). De screening is gebaseerd op het detecteren van een (meestal) verminderde gevoeligheid van carbapenemase producerende isolaten voor carbapenems in vergelijking met isolaten die behoren tot de wildtype-populatie (Tabel 2). Voor elke carbapenemase klasse, en voor elk species, kan de carbapenem MIC variëren van een wildtype populatie MIC tot > 256 mg/l, afhankelijk van de aanwezigheid van andere resistentie mechanismen. Voor het opstellen van de screeningsbreekpunten zijn daarom de volgende twee uitgangspunten gehanteerd: 1: Het MIC breekpunt moet hoger zijn dan de hoogste MIC van de wildtype populatie ( omdat anders de specificiteit van de screening te laag wordt. 2: Het MIC breekpunt moet lager zijn dan of gelijk zijn aan de laagste carbapenem MIC van stammen met een bewezen carbapenemase gen. 3.1 screeningsbreekpunt meropenem Voor meropenem is op basis van de genoemde uitgangspunten voor alle Enterobacteriaceae een screeningsbreekpunt vastgesteld van 0,5 mg/l (Tabel 2). Hiermee kan de grote meerderheid van carbapenemase producerende stammen gedetecteerd worden. De sensitiviteit 3
4 van dit breekpunt was 100% in de drie grootste collecties van carbapenemase producerende Enterobacteriaceae uit de literatuur (18,23,24). Alleen sporadisch gemelde carbapenemase positieve stammen met een MIC <0.5 mg/l zullen met dit breekpunt niet gedetecteerd worden. Het zone diameter breekpunt voor meropenem is vastgesteld op 23mm. Volgens één studie (18) was het zone breekpunt minder sensitief dan het MIC breekpunt van 0,5 mg/l (84% versus 100%), doch in een andere studie konden met dit zone diameter breekpunt alle KPC en VIM producerende stammen worden gedetecteerd (24). 3.2 screeningsbreekpunt imipenem Voor imipenem is een gemeenschappelijk breekpunt voor alle Enterobacteriaceae niet mogelijk, omdat sommige species (Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp. en Morganella morganii) een verhoogde imipenem MIC hebben op basis van andere resistentiemechanismen dan carbapenemase productie (zie Tabel 2 voor ecologische cut-offs van imipenem MICs voor deze species). In deze richtlijn is er om pragmatische redenen en de beschikbare wildtype MIC distributies voor gekozen een tweedeling te maken in species waarvoor de MIC voor imipenem wel en niet als breekpunt kan worden gebruikt. Voor E. coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., en Citrobacter spp. is een imipenem screeningsbreekpunt van 2.0 mg/l vastgesteld of een zone diameter van 21mm en voor de overige species is het advies alleen het meropenem screeningsbreekpunt te hanteren. Het imipenem screeningsbreekpunt van 2.0 mg/l heeft een sensitiviteit die varieert tussen de 79% en 100% (18,23,24). Een lager imipenem breekpunt is niet mogelijk omdat de imipenem MIC distributie van de wildtype populatie 1 mg/l als hoogste waarde heeft. De sensitiviteit van de imipenem zone diameter 21mm had een sensitiviteit van 100% (18,23,24). 3.3 screeningsbreekpunt ertapenem Ertapenem is niet als indicator carbapenem in deze richtlijn opgenomen omdat ertapenem t.o.v. imipenem en meropenem een lagere specificiteit heeft (17). Ertapenem is minder specifiek omdat isolaten die AmpC/ESBL produceren en verminderd permeabel zijn, hogere MICs hebben voor ertapenem dan voor meropenem of imipenem (26). Men zou echter een ertapenem breekpunt 0.5 mg/l kunnen hanteren (Tabel 2). 3.4 Methoden voor carbapenemase screening 4
5 De carbapenemase screening dient onderdeel uit te maken van de standaard gevoeligheidsbepalingen in de routine diagnostiek. Deze screening kan plaatsvinden door het beoordelen van gemeten carbapenem MICs, zone diameters of door een waarschuwing van een expertsysteem. (zie Figuur 1). Wanneer een geautomatiseerd systeem wordt gebruikt voor gevoeligheidsbepalingen, gaat de voorkeur uit naar een panel dat meropenem bevat. De laagste meropenem MIC waarde van het panel d.w.z de laagst mogelijke waarde van de uitslag, moet voor meropenem bij voorkeur 0.25 mg/l of lager zijn en voor imipenem 1 mg/l of lager. De sensitiviteit van het Advanced Expert System (AES) van Vitek-2 varieerde in 2 studies van 74% tot 100% (17,24,27) met een specificiteit tussen de 34% en 82%(17,27), waarbij panels die meropenem bevatten een hogere sensitiviteit hebben dan panels met uitsluitend imipenem als carbapenem. De sensitiviteit van het expert systeem van de Phoenix (met een NMIC/ID 76 panel) had een sensitiviteit van 100% in één studie (27). De sensitiviteit van het Microscan expert systeem was 85% en 82%, met respectievelijk het NM36 en het NBC39 panel. Phoenix gebruikers dienen zich te realiseren dat met de huidige panels de laagst gemeten MIC voor meropenem groter of gelijk is aan het carbapenemase screeningsbreekpunt. De laagste meropenem concentratie in het NMIC-75 panel is 1 mg/l en in het EUCAST conforme NMIC-84 panel 0,5 mg/l. Bij deze panels zal een screeningsbreekpunt gehanteerd moeten worden boven het geadviseerde breekpunt van 0,5 mg/l, te weten respectievelijk 2 mg/l en 1mg/L. Deze Phoenix NMIC panels bevatten geen imipenem. Opgemerkt dient te worden dat carbapenem gevoelig gemeten stammen met een MIC boven het carbapenemase screeningsbreekpunt een carbapenemase gen kunnen hebben (zie Tabel 2). Stammen met een meropenem MIC van 0,5 mg/l, 1 mg/l of 2 mg/l of een MIC voor imipenem van 2 mg/l zijn gevoelig (S) volgens de klinische EUCAST breekpunten, maar dienen dus wel nader te worden onderzocht op de aanwezigheid van een carbapenemase gen (Tabel 1). Idealiter wordt het laboratorium informatie systeem zo geprogrammeerd dat op basis van de carbapenem MICs bij screen positieve isolaten een waarschuwing verschijnt. Een juist inoculum is belangrijk voor geautomatiseerde gevoeligheidsbepalingen (Phoenix, Vitek, Microscan) en de micro-dilutie methode, omdat een geringe verlaging van het inoculum kan leiden tot verminderde sensitiviteit. In 29 KPC positieve isolaten werd aangetoond dat een verlaging van het inoculum in de Vitek-2 van 10 e 5 tot 10 e 4 kolonie vormende eenheden per ml leidde tot een verlaging van het percentage screen positieve isolaten van 100% naar 84% (1). 5
6 Om technische fouten uit te sluiten en het aantal (extern en intern) te confirmeren stammen te beperken dient een carbapenem MIC boven het screenpunt, gemeten door een geautomatiseerd systeem, bevestigd te worden met bij voorkeur een meropenem Etest of eventueel een imipenem Etest (Figuur 1) op Muller-Hinton agar (Iso-sensitest agar kan leiden tot een onderschatting van de carbapenem MICs bij metallo-carbapenemases door de lage Zink concentratie). Het aflezen van de carbapenem Etest kan bij carbapenemase positieve stammen gecompliceerd worden doordat mutanten met hogere MICs dan de dominante populatie in de inhibitie ellips groeien. Deze kolonies dienen meegenomen te worden bij interpretatie van de Etest, conform de Etest gebruiksaanwijzing ( 4. Confirmatie van carbapenemase productie De fenotypische confirmatie van carbapenemase productie is gebaseerd op het aantonen van een diffundeerbaar carbapenemase door middel van de Hodge test en op in vitro remming van carbapenemase activiteit door toevoeging van een remmer, waarbij (beperkt) onderscheid worden gemaakt tussen de verschillende klassen carbapenemases (Tabel 3 en 4). De genotypische confirmatie bestaat uit PCR detectie en sequencing van carbapenemase genen. 4.1 Genotypische confirmatie van carbapenemase productie Van het eerste isolaat van een patiënt met een positieve carbapenemase screen test, dient genotypische confirmatie van carbapenemase productie plaats te vinden middels een PCR (Figuur 1). Indien genotypische confirmatie echter niet direct voor handen is, kan fenotypische confirmatie verricht worden om vertraging van rapportage van mogelijke carbapenemase positieve stammen naar de kliniek te voorkomen. Fenotypische confirmatie kan geschieden met de gemodificeerde Hodge test en met de carbapenemase remmingtesten (Tabel 3 en 4). Gemodificeerde Hodge test Het aantonen van een diffundeerbaar carbapenemase kan plaatsvinden m.b.v. de gemodificeerde Hodge test (Figuur 2), uitgevoerd conform de richtlijnen van de CLSI (Document M100-S20)(3). De gemodificeerde Hodge test heeft een hoge sensitiviteit (95-100%)(13,18). Nadelen zijn dat deze test moeilijk te interpreteren kan zijn en dat met deze test geen onderscheid kan worden gemaakt maken tussen de verschillende klassen van carbapenemases. Daarbij kan de specificiteit laag zijn door foutpositieve uitslagen bij AmpC 6
7 en/of CTX-M ESBL positieve isolaten met verminderde permeabiliteit. Voor detectie van klasse A carbapenemases kan de specificiteit van gemodificeerde Hodge test verhoogd worden door verdere modificatie zoals beschreven door Pasteran et al (zie ook Figuur 2). Remmingstesten van carbapenemase activiteit (synergie testen). Deze confirmatietesten zijn gebaseerd op de in vitro remming van de carbapenemase activiteit door toevoeging van een remmer die specifiek is voor een bepaalde klasse carbapenemase (resulterend in een daling van de MIC voor meropenem). Men spreekt dan van synergie tussen meropenem en de betreffende remmer. Voor het aantonen van klasse A carbapenemases wordt een boorzuur derivaat gebruikt (3- aminophenylboorzuur, APBA)(Tabel 3 en 4). Omdat AmpC ook geremd wordt door APBA, wordt geadviseerd ook een synergie test te verrichten met cloxacilline, omdat cloxacilline klasse A carbapenemases niet remt. Voor het aantonen van klasse B metallo-carbapenemases kunnen EDTA of dipicolonic acid (DPA) als remmer worden gebruikt. Geadviseerd wordt deze testen uit te voeren met combinatiedisks (Rosco) of een Etest strip, die zowel een carbapenem als een remmer bevatten. In Tabel 3 en 4 zijn de details weergegeven van uitvoering en interpretatie van de combinatie testen zoals geadviseerd door een groep experts van EUCAST en de ESCMID Study Group for Antibiotic Resistance Surveillance (EARSS) weergegeven en de wijze waarop ze geïnterpreteerd dienen te worden. De dubbel disk synergietest (approximatie methode) wordt niet aanbevolen omdat de sensitiviteit afhankelijk is van de (niet voorspelbare) optimale afstand tussen de disks. Voor confirmatie van KPC positieve Enterobacteriaceae was de sensitiviteit van de APBA synergie test 100% met een specificiteit van 98%-99% (9,23). Voor confirmatie van MBL positieve Enterobacteriaceae was de sensitiviteit en de specificiteit van de DPA synergie test 100% (9). De sensitiviteit van de EDTA synergie test voor het aantonen van MBLs was 100% met een specificiteit tussen de 88% (9) en de 100% (23). Voor confirmatie van zeldzame stammen die zowel een MBL als een klasse A carbapenemase produceren zijn remmingstesten geïndiceerd met zowel APBA als DPA/EDTA, doch deze zijn nog niet commercieel verkrijgbaar (23). Kwaliteitscontrole Voor kwaliteitscontrole worden de volgende stammen aanbevolen: Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-1705 (KPC positief), E. coli ATCC (carbapenemase negatief) en ATCC 7
8 BAA-1706 (carbapenem resistent anders dan door carbapenemases, gemodificeerde Hodge test negatief). Genotypische confirmatie Genotypische confirmatie van carbapenemase productie bestaat uit PCR detectie en sequencing van carbapenemase genen, lokaal uitgevoerd of in het nationaal referentiecentrum. Wegens de grote diversiteit van carbapenemase genen en de toename van het aantal nieuwe varianten, wordt aangeraden genotypisch negatieve stammen voor verdere genotypische confirmatie te verzenden naar het nationale referentiecentrum. In Nederland wordt het nationale referentiecentrum gevormd door een samenwerkingverband tussen het CIb (RIVM ) en het Medisch Microbiologisch Laboratorium van het UMC Utrecht. De stammen dienen naar het RIVM te worden verstuurd. De carbapenemase genen zoals genoemd in Tabel 1 kunnen momenteel worden gedetecteerd. De primers voor de PCR reacties zijn vrij beschikbaar (8). Het streven van het referentiecentrum is de inzender binnen 1 werkweek te rapporteren of er een carbapenemase gen aanwezig is en, indien dat het geval is, tot welke familie die behoort (KPC, NDM etc. ). Op het LIS (RIVM) kan stamtypering plaats vinden nadat carbapenemase productie genotypisch geconfirmeerd is en indien daarvoor een epidemiologische indicatie is. Documentatie in LIMS De uitslag van de carbapenemase confirmatie test dient in het Laboratorium Informatie Management Systeem te worden geregistreerd als positief, negatief of niet te beoordelen. Rapportage naar de kliniek: Rapportage naar de kliniek van geconfirmeerde carbapenemase positieve stammen, dient te geschieden conform de expert rules van EUCAST. Dit betekent dat stammen met een aangetoond carbapenemase gen die gevoelig gemeten zijn (MIC meropenem 0,5mg/L, 1mg/L of 2mg/L, of imipenem 2mg/L) als intermediar (I) worden gerapporteerd en intermediair gemeten stammen gerapporteerd worden als R (EUCAST expert rule 9.7, Hoewel dit volgens de EUCAST uitsluitend geldt voor de metallocarbapenemases, wordt aangeraden deze regel toe te passen voor alle carbapenemases omdat de klinische betekenis van de aanwezigheid van een carbapenemase gen bij een carbapenem gevoelig gemeten isolaat onvoldoende bekend is. De gepubliceerde data over dit onderwerp zijn controversieel. Enerzijds zijn er cases gepubliceerd van patiënten die falen onder 8
9 carbapenem therapie bij een infectie met een carbapenemase producerende stam die carbapenem gevoelig gemeten was (11,12). Anderzijds was in twee studies uit Griekenland (5,6) de mortaliteit tijdens carbapenem therapie niet verschillend tussen patiënten met een VIM negatieve K. pneumoniae infectie en een VIM positieve K. pneumoniae infectie met een imipenem MIC <=4 mg/l. De mortaliteit tijdens carbapenem therapie was toegenomen bij patiënten met een VIM positieve K. pneumoniae met een imipenem MIC > 4mg/L. Er wordt daarom geadviseerd om bij de uitslag van carbapenem gevoelig gemeten carbapenemase positieve stammen een opmerking te plaatsen waarin wordt weergegeven dat het onduidelijkheid is of het micro-organisme gevoelig is voor carbapenems met als advies de behandeling van een eventuele infectie in overleg met een arts-microbioloog of infectioloog vast te stellen. Methodes voor detectie van intestinaal dragerschap Voor het vaststellen van intestinaal dragerschap van carbapenemase producerende microorganismen zijn in de literatuur verschillende methoden beschreven. Van de volgende methoden zijn test karakteristieken bekend: 1. Rectumwatten worden uitgestreken op een MacConkey agar met een 10 microgram ertapenem disk, waarbij een zone diameter van 27mm indicatief is voor KPC productie (10). Deze methode had een sensitiviteit van 97% en specificiteit van 91%. 2. CHROMagar KPC (Chromagar Microbiology Frankrijk, distributie in Nederland door ITK Diagnostics BV, Uithoorn), een commerciële selectieve plaat voor de detectie van carbapenemases (2,13,16). 3. Een agar voor detectie van ESBLs, zoals de ChromID of Oxoid ESBL Brillance (2,15). Alle 28 carbapenemase producerende stammen in deze studie werden gedetecteerd, behalve de drie OXA-48 producerende stammen die geen ESBL tot expressie brachten (2). 9
10 Reference List 1. Bratu, S., D. Landman, R. Haag, R. Recco, A. Eramo, M. Alam, and J. Quale Rapid spread of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in New York City: a new threat to our antibiotic armamentarium. Arch.Intern.Med. 165: Carrer, A., N. Fortineau, and P. Nordmann Use of ChromID extendedspectrum beta-lactamase medium for detecting carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. J.Clin.Microbiol. 48: Clincal and laboratory standards institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Nineteenth informational supplement; M100-S20. Vol. 29 No Ref Type: Generic 4. Cohen, S. J. and M. A. Leverstein-van Hall Guideline for phenotypic screening and confirmation of carbapenemases in Enterobacteriaceae. Int.J.Antimicrob.Agents 36: Daikos, G. L., A. Karabinis, E. Paramythiotou, V. P. Syriopoulou, C. Kosmidis, A. Avlami, P. Gargalianos, K. Tzanetou, D. Petropoulou, and H. Malamou-Lada VIM-1-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections: analysis of 28 cases. Int.J.Antimicrob.Agents 29: Daikos, G. L., P. Petrikkos, M. Psichogiou, C. Kosmidis, E. Vryonis, A. Skoutelis, K. Georgousi, L. S. Tzouvelekis, P. T. Tassios, C. Bamia, and G. Petrikkos Prospective observational study of the impact of VIM-1 metallo-beta-lactamase on the outcome of patients with Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Antimicrob.Agents Chemother. 53: Falcone, M., M. L. Mezzatesta, M. Perilli, C. Forcella, A. Giordano, V. Cafiso, G. Amicosante, S. Stefani, and M. Venditti Infections with VIM-1 metallo-{beta}- lactamase-producing enterobacter cloacae and their correlation with clinical outcome. J.Clin.Microbiol. 47: G.M.Voets, A. C. Fluit J. Scharringa J. Cohen Stuart M. A. Leverstein-van Hall. A Set Of MultiplexPCRs For Genotypic Detection Of25 Beta-Lactamase Families Conferring Resistance To3rd Generation Cephalosporins And Carbapenems. Int.J.Antimicrob.Agents In press Ref Type: Generic 9. Giske, C. G., L. Gezelius, O. Samuelsen, M. Warner, A. Sundsfjord, and N. Woodford A sensitive and specific phenotypic assay for detection of metallobeta-lactamases and KPC in Klebsiella pneumoniae with the use of meropenem disks supplemented with aminophenylboronic acid, dipicolinic acid and cloxacillin. Clin.Microbiol.Infect. 10. Lolans, K., K. Calvert, S. Won, J. Clark, and M. K. Hayden Direct Ertapenem Disk Screening Method for Identification of KPC-producing Klebsiella pneumonaie and Escherichia coli in Surveillance Swab Specimens. J.Clin.Microbiol. 10
11 11. Lomaestro, B. M., E. H. Tobin, W. Shang, and T. Gootz The spread of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae to upstate New York. Clin.Infect.Dis. 43:e26-e Mathers, A. J., H. L. Cox, H. Bonatti, B. Kitchel, A. K. Brassinga, B. Wispelwey, R. G. Sawyer, T. L. Pruett, K. C. Hazen, J. B. Patel, and C. D. Sifri Fatal cross infection by carbapenem-resistant Klebsiella in two liver transplant recipients. Transpl.Infect.Dis. 11: Miriagou, V., G. Cornaglia, M. Edelstein, I. Galani, C. G. Giske, M. Gniadkowski, E. Malamou-Lada, L. Martinez-Martinez, F. Navarro, P. Nordmann, L. Peixe, S. Pournaras, G. M. Rossolini, A. Tsakris, A. Vatopoulos, and R. Canton Acquired carbapenemases in Gram-negative bacterial pathogens: detection and surveillance issues. Clin.Microbiol.Infect. 16: Nordmann, P., G. Cuzon, and T. Naas The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria. Lancet Infect.Dis. 9: Nordmann, P., L. Poirel, A. Carrer, M. A. Toleman, and T. R. Walsh How to detect NDM-1 producers? J.Clin.Microbiol. 16. Panagea, T., I. Galani, M. Souli, P. Adamou, A. Antoniadou, and H. Giamarellou Evaluation of CHROMagar KPC for the detection of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in rectal surveillance cultures. Int.J.Antimicrob.Agents. 17. Pasteran, F., C. Lucero, R. Soloaga, M. Rapoport, and A. Corso Can we use imipenem and meropenem VITEK(R) 2 MICs for the detection of suspected KPC and other carbapenemase producers among species of Enterobacteriaceae? J.Clin.Microbiol. 18. Pasteran, F., T. Mendez, L. Guerriero, M. Rapoport, and A. Corso Sensitive screening tests for suspected class A carbapenemase production in species of Enterobacteriaceae. J.Clin.Microbiol. 47: Pasteran, F., T. Mendez, M. Rapoport, L. Guerriero, and A. Corso Controlling false-positive results obtained with the Hodge and Masuda assays for detection of class a carbapenemase in species of enterobacteriaceae by incorporating boronic Acid. J.Clin.Microbiol. 48: Queenan, A. M. and K. Bush Carbapenemases: the versatile beta-lactamases. Clin.Microbiol.Rev. 20:440-58, table. 21. Souli, M., I. Galani, A. Antoniadou, E. Papadomichelakis, G. Poulakou, T. Panagea, S. Vourli, L. Zerva, A. Armaganidis, K. Kanellakopoulou, and H. Giamarellou An outbreak of infection due to beta-lactamase Klebsiella pneumoniae Carbapenemase 2-producing K. pneumoniae in a Greek University Hospital: molecular characterization, epidemiology, and outcomes. Clin.Infect.Dis. 50: Tenover, F. C., R. K. Kalsi, P. P. Williams, R. B. Carey, S. Stocker, D. Lonsway, J. K. Rasheed, J. W. Biddle, J. E. McGowan, Jr., and B. Hanna Carbapenem resistance in Klebsiella pneumoniae not detected by automated susceptibility testing. Emerg.Infect.Dis. 12:
12 23. Tsakris, A., A. Poulou, S. Pournaras, E. Voulgari, G. Vrioni, K. Themeli-Digalaki, D. Petropoulou, and D. Sofianou A simple phenotypic method for the differentiation of metallo-beta-lactamases and class A KPC carbapenemases in Enterobacteriaceae clinical isolates. J.Antimicrob.Chemother. 65: Vading, M, Samuelsen, O, Haldorsen, B, Sundsfjord, A, and Giske, C. Comparison of disc diffusion, Etest, and Vitek 2 for detection of carbapenemase producing Klebsiella pneumoniae with EUCAST and CLSI breakpoint systems. Clin Microbiol Infect Ref Type: Electronic Citation 25. Walsh, T. R., A. Bolmstrom, A. Qwarnstrom, and A. Gales Evaluation of a new Etest for detecting metallo-beta-lactamases in routine clinical testing. J.Clin.Microbiol. 40: Woodford, N., J. W. Dallow, R. L. Hill, M. F. Palepou, R. Pike, M. E. Ward, M. Warner, and D. M. Livermore Ertapenem resistance among Klebsiella and Enterobacter submitted in the UK to a reference laboratory. Int.J.Antimicrob.Agents 29: Woodford, N., A. T. Eastaway, M. Ford, A. Leanord, C. Keane, R. M. Quayle, J. A. Steer, J. Zhang, and D. M. Livermore Comparison of BD Phoenix, Vitek 2, and MicroScan automated systems for detection and inference of mechanisms responsible for carbapenem resistance in Enterobacteriaceae. J.Clin.Microbiol. 48:
13 Figuur 1: Detectieschema carbapenemases in Enterobacteriacaea: 13
14 Carbapenemase screening: Carbapenemase screening: Geen carbapenemase Negatief Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp. and Citrobacter spp.: Expert systeem positief OF meropenem MIC 0.5 mg/l OF imipenem MIC 2.0 mg/l a Proteus spp., Serratia spp., Morganella morganii, Providencia spp.: Expert system positief OR meropenem MIC 0.5 mg/l a Negatief Geen carbapenemase Geen carbapenemase Nee Positief Verhoogde carbapenem MIC bevestigd met meropenem of imipenem Etest? Ja GENOTYPISCHE CONFIRMATIE FENOTYPISCHE CONFIRMATIE Carbapenemase confirmatie tests: 1: Gemodificeerde Hodge test 2: APB meropenem combinatie disk 3: Meropenem DPA combinatie disk 4: Imipenem EDTA combinatie disk/etest Figuur 2: Protocol gemodificeerde Hodge test volgens CLSI 14
15 meropenem imipenem Groei van E.coli ATCC Inhibitie E.coli ATCC Test-isolaat (verdacht van carbapenemase productie) ertapenem Toename groei E.coli ATCC (verstoring van de rand van de inhibitie zone) door inactivatie van het carbapenem uit de disk door diffusie van het carbapenemase vanuit het test-isolaat. Voorbeeld van een positieve gemodificeerde Hodge test (foto Neil Woodford, Health Protection Agency, Engeland). Methode: 1. Een 0.5 McFarland suspensie van E. coli ATCC dient 1:10 verdund te worden in fysiologisch zout (NaCl 0.9%). 2. Inoculeer een MHA plaat met deze verdunning zoals bij een standaard Etest of diskdiffusie gevoeligheidsbepaling. 3. Plaats een meropenem, ertapenem en imipenem 10 microgram disk 4. Neem met een ent-oog of watje 3-5 kolonies van een overnacht gekweekt isolaat dat verdacht is voor carbapenem productie (het test-isolaat) en strijk uit vanaf de rand van de carbapenem disk. De streep uitstrijk dient 20-25mm lang te zijn. 5. Incubeer overnacht bij 35±2 graden Celsius. 6. Beoordeel, na incubatie, de kruising tussen de uitstrijk van het test-isolaat en de rand van de inhibitie zone (zie Foto). 7. Als positieve controle kan de Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-1705 (KPC positief) gebruikt worden. Verdere modificatie van gemodificeerde Hodge test ( double modified Hodge test ): Om fout-positieve uitslagen te voorkomen bij AmpC of ESBL producerende isolaten, kan een extra Hodge test worden uitgevoerd gebruikmakend van een disc met een carbapenem plus oxacilline om AmpC te remmen en een disc met een carbapenem plus APBA om klasse A carbapenemases te remmen (19). Tabel 1: Carbapenemase genen 15
16 Ambler Klasse A Ambler Klasse B Ambler Klasse D 9 families (KPC, SME, NMC-A, IMI, PER, GES, SFO, SFC, IBC) 6 families (VIM, GIM, SIM, NDM, IMP, SPM) 2 families (OXA, PSE) 16
17 Tabel 2: Carbapenem screeningsbreekpunten, ecologische cut-off waarden (voor het wildtype) en klinische breekpunten (mg/l). Carbapenem meropenem Imipenem ertapenem Species E. coli Citrobacter spp. E. coli Klebsiella spp. Serratia spp. E.coli Carbapenemase screening breakpoint Epidemiologic Klebsiella spp. Enterobacter spp. Salmonella spp. Serratia spp. P. mirabilis M. morganii Providencia spp. Enterobacter spp. Salmonella spp. Citrobacter spp. P. mirabilis M. morganii Providencia spp. Klebsiella spp. Enterobacter spp. Salmonella spp. Serratia spp. P. mirabilis M. morganii Providencia spp. 0.5* 0.5* 2** 2** N.V.T. 0,5*** S S 0.25 S 0.5 S 1 S 4 cut-off wild-type (Serratia S 2) EUCAST breakpoint S 2 S 2 S 2 S 2 S 2 S 0.5 CLSI breakpoint S 1 S 1 S 1 S 1 S 1 S 1 S N.V.T., niet van toepassing; S, gevoelig; EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute. a Het zone diameter screening breekpunt voor meropenem is vastgesteld op 23 mm bij een disc lading van 10 g. b Voor E. coli, Klebsiella spp. en Enterobacter spp. geldt voor imipenem een zone diameter screening breekpunt van 21 mm bij een disc lading van 10 g. c Voor ertapenem is geen zone diameter breekpunt vastgesteld vanwege de lage specificiteit, hoewel in één onderzoek (10) met een breekpunt van 27 mm (bij een disc lading van 10 g) een sensitiviteit van 97% is gerapporteerd, en een specificiteit van 90.5% voor KPCproducerende K. pneumoniae and E. coli. 17
18 Tabel 2: Carbapenemase remmingstesten voor Klasse A en B carbapenemases Carbapenemase Methode Antibiotica Concentratie Inoculum Medium Carbapenemase positief indien: referenties Klasse A Combinatie Meropenem + Meropenem 0,5 McF MHA Rosco: een toename van de zone 5mm tablet diffusie (Rosco) boorzuur 10ug rondom de combinatie meropenem + boorzuur ten opzichte van de zone met alleen meropenem. Klasse B Combinatie disk diffusie (In house) Combinatie tablet diffusie (Rosco) Combinatie disk diffusie (In house) Meropenem + boorzuur Imipenem + EDTA* Imipenem + EDTA* Combinatie Imipenem + DPA tablet diffusie (Rosco) MBL Etest Imipenem + EDTA* Meropenem 10ug Boorzuur 600ug Imipenem 10ug EDTA 750ug Imipenem 10ug EDTA 0.25M Imipenem 10ug 0,5 McF MHA In house disks: een toename van de zone 4mm rondom de combinatie meropenem + boorzuur ten opzichte van de zone met alleen meropenem. 0,5 McF MHA Rosco: een toename van de zone 7mm rondom de combinatie imipenem + EDTA ten opzichte van de zone met alleen imipenem 0,5 McF MHA In house disks: een toename van de zone 5mm rondom de combinatie imipenem + EDTA ten opzichte van de zone met alleen imipenem 0,5 McF MHA Rosco: een toename van de zone 5mm rondom de combinatie imipenem + DPA ten opzichte van de zone met alleen imipenem n.v.t. 0,5 McF MHA MIC ratio 8 of fantoom effect of deformatie ellips * De test karakteristieken van de remmingstesten met EDTA zijn afhankelijk van het type Muller-Hinton agar (25). (13) (13)
19 Tabel 3: Interpretatie schema fenotypsiche carbapenemase confirmatietesten Carbapenemase Klasse A Klasse B Klasse D ApmC of ESBL met verminderde permeabiliteit Hodge test /- Carbapenem +/- boorzuur /- * Carbapenem +/- EDTA Carbapenem +/- DPA * ten gevolge van de remmende werking van boorzuur op AmpC beta-lactamases kan inhibitie plaatsvinden. 19
Carbapenemases. Maurine A. Leverstein-van Hall
Carbapenemases Maurine A. Leverstein-van Hall Medische Microbiologie, University Medical Centre Utrecht Centrum voor Infectieziekten en Epidemiologie, RIVM Bacterie indeling: onderscheid naar celwand D.m.v.
Nadere informatieTwee jaar na Maasstad - Hoe staan Carbapenemases in Nederland op de kaart? Daan Notermans
Twee jaar na Maasstad - Hoe staan op de kaart? Daan Notermans Centrum Infectieziekteonderzoek, diagnostiek en screening (IDS) Div. Bacteriologie en Parasitologie 1 Symposium van infectieziektensurveillance
Nadere informatieAlgemene richtlijnen voor de detectie van carbapenemases bij multi-resistente Pseudomonas aeruginosa* en Acinetobacter spp. in Belgische laboratoria
Algemene richtlijnen voor de detectie van carbapenemases bij multi-resistente Pseudomonas aeruginosa* en Acinetobacter spp. in Belgische laboratoria Andere Pseudomonas spp. (bv: P. putida, P. monteilii,
Nadere informatieQ 1: Vraag 13/01/2012: Antwoord Prof. Y. Glupczynski: Q 2: Vraag 26/01/2012: Antwoord Béa Jans: enterobacteriaceae carbapenemase +
Q 1: Vraag 13/01/2012: In de richtlijnen van de HGR wordt verwezen naar een gedetailleerde lijst van landen waar CPE epidemisch of endemisch voorkomt. Als je deze landen in aanmerking neemt, dan behoren
Nadere informatieNaar een optimale workflow voor de detectie van carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae vanuit screeningsstalen
Naar een optimale workflow voor de detectie van carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae vanuit screeningsstalen Simon Degandt ASO klinische biologie 14 mei 2013 Supervisor: Dr. J. Colaert CPE = Carbapenemase-producerende
Nadere informatieEpidemiologie van carbapenemase producerende enterobacteriaceae (CPE) en aanbevelingen in België:
Epidemiologie van carbapenemase producerende enterobacteriaceae (CPE) en aanbevelingen in België: Jaar 2012 B. Jans en Y. Glupczynski etenschappelijk Instituut Volksgezondheid (IV), OD Volksgezondheid
Nadere informatieEpidemiologie van carbapenemase producerende enterobacteriën in België: 01/01/ /10/2012
Epidemiologie van carbapenemase producerende enterobacteriën in België: 0/0/202 3/0/202 B. Jans en Y. Glupczynski Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (WIV), Volksgezondheid en surveillance, Brussel,
Nadere informatieWerkgroepleden : Dr Sandra Bernards* Afdeling Medische Microbiologie, Leidsch Universitair Medisch Centrum
NVMM-RICHTLIJN VOOR SCREENING EN CONFIRMATIE VAN EXTENDED- SPECTRUM BETA-LACTAMASES (ESBL's) IN ENTEROBACTERIACEAE Nashwan al Naiemi, James Cohen Stuart, en Maurine Leverstein van Hall, namens de leden
Nadere informatieEvaluation and Development of a Phenotypic Screening Strategy for Emerging β-lactamases in Gram-negative Bacilli.
Evaluation and Development of a Phenotypic Screening Strategy for Emerging β-lactamases in Gram-negative Bacilli. Apr. Willems Elise 6 April 2011 Critically Appraised Topic Supervisors: Dr. R. Cartuyvels
Nadere informatieTEMOCILLINE Een prijs voor ecologie
TEMOCILLINE Een prijs voor ecologie Bilulu symposium 2012 G. Coppens Temocilline: een ecologisch alternatief? - Betalactam met Gram negatief spectrum -inclusief ESBL en AmpC type betalactamasen - Alternatief
Nadere informatieResistentie. Toegespitst naar onze regio. Een internationaal probleem
Resistentie Toegespitst naar onze regio Een internationaal probleem 19 e Grande Conférence Verona 2013 Indeling bacteriën Indeling bacteriën Coccen Staven Gram positief Staphylococcen Streptococcen Pneumococ
Nadere informatieCultuur M/12958 was een Klebsiella pneumoniae die resistentie vertoonde tegen verschillende antibioticaklassen (beta-lactams, aminoglycosiden,
Cultuur M/12958 was een Klebsiella pneumoniae die resistentie vertoonde tegen verschillende antibioticaklassen (beta-lactams, aminoglycosiden, chinolonen, ) waaronder de carbapenems. De stam vertoonde
Nadere informatieampc Wat moet je ermee? Tobias Engel AIOS MMB
ampc Wat moet je ermee? Tobias Engel AIOS MMB S is goed (?) SDD kweek rectum: Enterobacter aerogenes, Piptazo gevoelig Advies MMB: Bij ernstige sepsis à Start meropenem (?????) BRMO MRSA VRE ESBL Carbapenemases
Nadere informatieOptimalisatie van colistine gevoeligheidsbepaling in het routine laboratorium.
Optimalisatie van colistine gevoeligheidsbepaling in het routine laboratorium. Inhoud Inleiding Resistentiemechanismen Gevoeligheidsbepaling Praktisch deel Inleiding: colistine = polymixine E (1940) Gramnegatieve
Nadere informatieMIC bepalingen: fenotype of genotype? W.H.F. Goessens Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam Afd. Medische Microbiologie en Infectieziekten
MIC bepalingen: fenotype of genotype? W.H.F. Goessens Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam Afd. Medische Microbiologie en Infectieziekten WWW.EUCAST.ORG Susceptible (S) A micro-organism is defined
Nadere informatieInnocent NDM? De genetische achtergrond van een NDM positieve, meropenem gevoelige E. coli
Innocent NDM? De genetische achtergrond van een NDM positieve, meropenem gevoelige E. coli Van Infectieziekten-Surveillance Naar Respons 28 mei, 2013, RIVM, Bilthoven Laura van Dommelen Stichting PAMM,
Nadere informatieAangrijpingspunten van antibiotica in de prokaryoten. - Celwandsynthese - DNA, RNA en eiwitsynthese
Aangrijpingspunten van antibiotica in de prokaryoten - Celwandsynthese - DNA, NA en eiwitsynthese Dwarsdoorsnede celwand micro-organisme Gram-negatief Gram-positief Algemene mechanismen van antibioticum
Nadere informatieEpidemiologie van carbapenemase producerende enterobacteriaceae (CPE) in België:
Epidemiologie van carbapenemase producerende enterobacteriaceae (CPE) in België: 1 januari 2012 tot 0 april 201 B. Jans en Y. Glupczynski Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (WIV), OD Volksgezondheid
Nadere informatieADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. 8791. Executive summary: wat men zeker moet weten over CPE
ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. 8791 Maatregelen te nemen naar aanleiding van de toename van carbapenemase producerende enterobacteriën (CPE) in België 07 December 2011 Executive summary: wat men
Nadere informatieHandleiding. Uitvoeren gevoeligheidstesten melkmonsters
Handleiding Uitvoeren gevoeligheidstesten melkmonsters Voorwoord Het op de juiste manier inzetten van diergeneesmiddelen, waaronder de onderbouwing voor het toepassen van antibiotica, is van groot belang.
Nadere informatieEnterobacteriaceae die carbapenemasen produceren
Enterobacteriaceae die carbapenemasen produceren Definitie Carbapenemasen zijn β-lactamasen die de penicillinen, de cefalosporinen (in de meeste gevallen), en in wisselende mate carbapenems en monobactams
Nadere informatieCritically Appraised Topic. Kritische evaluatie van de Temocilline Breekpunten, E-test en Disk diffusie op Enterobacteriaceae
Critically Appraised Topic Kritische evaluatie van de Temocilline Breekpunten, E-test en Disk diffusie op Enterobacteriaceae Dr. Wim Maurissen 06/4/2011 Inhoudsopgave 1. Inleiding History Behandeling Spectrum
Nadere informatieDirecte diameters, en het effect op analyses van ISIS-AR. Mieke van Triest, epidemioloog ISIS-AR
Directe diameters, en het effect op analyses van ISIS-AR Mieke van Triest, epidemioloog ISIS-AR Inhoud 1. Verschillende interpretaties 2. Aanleiding probleem 3. Wat is een directe diameter? 4. Hoe groot
Nadere informatieCAT Critically Appraised Topic. Naar een optimale workflow voor de detectie van carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae vanuit screeningsstalen
CAT Critically Appraised Topic Naar een optimale workflow voor de detectie van carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae vanuit screeningsstalen Author: Simon Degandt Supervisor: Dr. Johan Colaert
Nadere informatieDisclosure slide. (potentiële) belangenverstrengeling. Geen
BRMO Disclosure slide (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder
Nadere informatieMicrobiologie en Urineweginfectie. Joost Hopman, arts-microbioloog, Hoofd HIP
Microbiologie en Urineweginfectie Joost Hopman, arts-microbioloog, Hoofd HIP Resistentie 2010: Kind 16 jaar, verlamming na trauma Rec. UWI Opname Co-trimoxazol, Augmentin, Ciprofloxacine Klebsiella pneumoniae
Nadere informatieMDR Gram-negatieve bacteriën:
MDR Gram-negatieve bacteriën: Tijd voor actie? Bilulu Symposium 2012 Reinoud Cartuyvels Bilulu 2/03/2012 Inhoud 1. Wat zijn Multi-Drug Resistente Gram-negatieve bacteriën (MDR-GNB)? 2. Komen MDR-GNB voor
Nadere informatieCAT Critically Appraised Topic
CAT Critically Appraised Topic Kwaliteitssysteem FOR-003E Titel: Kritische testevaluatie van de Temocilline gevoeligheidsbepaling met disk diffusie en E-test op Enterobacteriaceae Author: Dr. Wim Maurissen
Nadere informatieDe superbacterie verlaat het ziekenhuis en komt naar u toe Wat gaat u doen? Wat kunt u doen?
De superbacterie verlaat het ziekenhuis en komt naar u toe Wat gaat u doen? Wat kunt u doen? Arend-Jan Meinders, internist-intensivist Resistente ziekenhuisbacteriën MRSA = Resistente S. aureus 30-40%
Nadere informatieHaemophilus influenzae
Rapport 2011 Referentiecentrum voor DEDISTE Anne Tel: 02 535 45 31 Laboratorium Hallepoort Fax: 02 535 46 56 Hoogstraat 322 E-mail: haemophilus@stpierre-bru.be 1000 Brussel 1. Overzicht van de activiteiten:
Nadere informatieDEFINITIEF JAARRAPPORT MICRO/SERO/PARA 2012
scope EXPERTISE, DIENSTVERLENING EN KLANTENRELATIES KWALITEIT VAN MEDISCHE LABORATORIA COMMISSIE VOOR KLINISCHE BIOLOGIE COMITE VAN EXPERTEN EXTERNE KWALITEITSEVALUATIE VOOR ANALYSEN KLINISCHE BIOLOGIE
Nadere informatieDoorlooptijden voor ontvangst, verzending en reactie lab per bestand
01:09 dinsdag, januari 16, 2018 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar September-2017 Aanlever ID 11242 Datum ingelezen 22/11/2017 Aantal patiënten 1266 Aantal isolaten 2092 Aantal
Nadere informatieDoorlooptijden voor ontvangst, verzending en reactie lab per bestand
01:09 dinsdag, januari 16, 2018 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar Augustus-2017 Aanlever ID 11241 Datum ingelezen 22/11/2017 Aantal patiënten 1149 Aantal isolaten 1904 Aantal
Nadere informatieBRMO. lessen uit het verleden & toekomstperspectief. Dr. (L.E.) Ina Willemsen Amphia ziekenhuis VHIG congres 11 april 2013
BRMO lessen uit het verleden & toekomstperspectief Dr. (L.E.) Ina Willemsen Amphia ziekenhuis VHIG congres 11 april 2013 BRMO: ESBL IN PLUIMVEE & EIERSCHILLEN Knapp C.W. Environ. Sci Technol. 2010, 44,
Nadere informatieESBL in de kliniek: achtergrond, relevantie en epidemiologie
4 ESBL in de kliniek: achtergrond, relevantie en epidemiologie ESBLs in the hospital: background, relevance and epidemiology E.A. Reuland, C.M.J.E. Vandenbroucke-Grauls en N. al Naiemi Samenvatting Het
Nadere informatieDetectie van ESBL E. coli in kippenkarkassen. Inhoudstafel
P. : 1/5 Opsteller : NRL Levensmiddelenmicrobiologie Verificateur : Goedkeuring Naam Functie Handtekening Datum Goedgekeurd door : K. Dierick Afdelingshoofd Inhoudstafel 1 Doel en toepassingsgebied...
Nadere informatieAanbevelingen voor de aanpak van Carbapenemase Producerende Enterobacteriaceae (CPE)
Aanbevelingen voor de aanpak van Carbapenemase Producerende Enterobacteriaceae (CPE) o Dit probleem vergt dringende maatregelen voor een snelle aanpak van CPE teneinde overdracht te beperken en epidemieën
Nadere informatieDoorlooptijden voor ontvangst, verzending en reactie lab per bestand
12:49 donderdag, juli 27, 2017 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar Januari-2017 Aanlever ID 10690 Datum ingelezen 29/06/2017 Aantal patiënten 1156 Aantal isolaten 2026 Aantal
Nadere informatieNotulen 6 e ISIS-AR DEELNEMERSDAG 23 september 2010, T.007, RIVM, Bilthoven
Notulen 6 e ISIS-AR DEELNEMERSDAG 23 september 2010, T.007, RIVM, Bilthoven 1. Stand van zaken ISIS-AR & Plannen voor ISIS 2011 Maurine Leverstein - van Hall presenteerde de realisatie van de planning
Nadere informatieDoorlooptijden voor ontvangst, verzending en reactie lab per bestand
01:19 vrijdag, maart 23, 2018 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar December-2017 Aanlever ID 11650 Datum ingelezen 15/02/2018 Aantal patiënten 1267 Aantal isolaten 2304 Aantal
Nadere informatieOverzicht Aanlevering. Onbekende Codes
10:51 dinsdag, juli 21, 2015 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar Februari-2015 Aanlever ID 7594 Datum ingelezen 27/05/2015 Aantal patiënten 1208 Aantal isolaten 2056 Aantal isolaten
Nadere informatieCover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/32006 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Paltansing, Sunita Title: Antimicrobial resistance in Enterobacteriaceae : characterization
Nadere informatieTelling van ESBL E. coli in kippenkarkassen. Inhoudstafel
P. : 1/5 Opsteller :C. Garcia-Graells Verificateur :A.Schoonjans, N.Botteldoorn Vertaler: S. Denayer Goedkeuring Naam Functie Handtekening Datum Goedgekeurd door : K. Dierick Diensthoofd Inhoudstafel 1
Nadere informatieEuropean Antimicrobial Resistance Surveillance Network. Belgische deelname (EARS Net) M. Goossens IPH/EPI REPORTS D/2011/2505/45
European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS Net) M. Goossens IPH/EPI REPORTS D/2011/2505/45 1 Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Volksgezondheid en Surveillance Juliette Wytsmanstraat,
Nadere informatieSamenvatting. Detectie en typeringsmethoden
amenvatting 176 amenvatting amenvatting Resistentie veroorzaakt door EBL producerende Enterobacteriaceae neemt, over de gehele wereld, snel toe. De oorzaken van deze toename zijn nog niet geheel opgehelderd.
Nadere informatieResistentieop uwic. Lennie Derde Internist-intensivist UMC Utrecht
Resistentieop uwic Lennie Derde Internist-intensivist UMC Utrecht lderde@umcutrecht.nl @Lennie333 Resistentie in Nederland Indeling van bacteriën G+ G- Coccen Staphylococcen Streptococcen Enterococcen
Nadere informatieCarbapenemase Producerende Enterobacteriaceae. Kristien Van Vaerenbergh GAB 26 maart 2013
Carbapenemase Producerende Enterobacteriaceae Kristien Van Vaerenbergh GAB 26 maart 2013 Overzicht 1. Inleiding 2. Epidemiologie CPE 3. Epidemiologie CPE België 4. ZHH aspecten 5. Labo detectie Multidrug-resistentie
Nadere informatieBijzonder Resistente Micro Organismen (BRMO) Wat is het probleem
Bijzonder Resistente Micro Organismen (BRMO) Wat is het probleem Regionale nascholing Samen krachtig tegen BRMO! Hoe pakken we dat aan? 29 januari 2015 dr F. Vlaspolder, arts microbioloog Maasstad ziekenhuis
Nadere informatieHet netwerk voor surveillance van antibioticaresistentie in Centraal-Azië en Oost-Europa (CAESAR)
Het netwerk voor surveillance van antibioticaresistentie in Centraal-Azië en Oost-Europa (CAESAR) Katherine Kooij WHO Collaborating Centre for Antimicrobial Resistance Surveillance and Epidemiology Centrum
Nadere informatieRon de Groot Deskundige infectiepreventie. Bijzonder Resistente Micro-organismen
Ron de Groot Deskundige infectiepreventie Bijzonder Resistente Micro-organismen Antibiotica Ontdekt door Alexander Flemming in 1928 (penicilline) Na 10 jaar pas actie ondernomen tot zuivering Rondom de
Nadere informatieAntibiotica bij ongecompliceerde urineweginfecties: geen toename van resistentie in de afgelopen 5 jaar
Postprint Version 1.0 Journal website http://www.ntvg.nl/publicatie/antibiotica-bij-ongecompliceerdeurineweginfecties-geen-toename-van-resistentie-de-afgelopen-5-jaar/volledig Pubmed link DOI Antibiotica
Nadere informatieAminoglycosiden. Gegevens van het Referentielaboratorium. Analysen verricht in het kader van het referentiecentrum. Referentielaboratorium
Gegevens van het Dr. R. VANHOOF W.I.V. - Dpt Pasteur - Antibiotica Engelandstraat, 642 1180 Brussel Tel. : 02/373.32.61 Fax : 02/373.32.78 E-mail : Rvanhoof@pasteur.be Het referentielaboratorium verantwoordelijk
Nadere informatiePlan van aanpak ISIS (korte termijn)
Plan van aanpak ISIS (korte termijn) Doelstellingen ISIS korte termijn (medio 2007- eind 2009) Het verzamelen en analyseren van resistentiedata van klinische relevante pathogenen t.b.v. : Monitoren van
Nadere informatieDRINGENDE VEILIGHEIDSNOTA. Catalogusnr. Zie bijgevoegde lijst. Beschrijving van het probleem en gezondheidsrisico s
DRINGENDE VEILIGHEIDSNOTA Datum: 15 januari 2018 Naam Product BD Phoenix Gram Negative Panels met colistine Product Catalogusnr. Zie bijgevoegde lijst Lotnr. Alle Vervaldatum (YYYYMMDD) Varia Ter attentie
Nadere informatieLegionella. De overdracht. Jacob P. Bruin Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland Haarlem
Legionella De overdracht Jacob P. Bruin Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Kennemerland Haarlem Legionella Inhoud: Legionella bacterie Infectieroute Diagnostiek Kweek Urine antigeentesten Serologie
Nadere informatiePuntprevalentieonderzoek dragerschap resistente bacteriën in verpleeghuizen. Esther van Kleef (RIVM) Emma Rademakers (PPO coördinator RZN Utrecht)
Puntprevalentieonderzoek dragerschap resistente bacteriën in verpleeghuizen Esther van Kleef (RIVM) Emma Rademakers (PPO coördinator RZN Utrecht) Nationale aanpak ABR 1 schakel ontbreekt ISIS-AR 3 10%
Nadere informatieFrapper fort et frapper vite
Antibacteriële therapie van volwassenen met sepsis Frapper fort et frapper vite Jeroen van der Hilst Internist-infectioloog Frapper fort et frapper vite Paul Ehrlich, address to the 17th International
Nadere informatieEvaluatie GRAS-rondzending 2017 Neisseria gonorrhoeae Alje P. van Dam en Ineke Linde Streeklaboratorium GGD (referentielaboratorium gonorroe GOREF),
Evaluatie GRAS-rondzending 2017 Neisseria gonorrhoeae Alje P. van Dam en Ineke Linde Streeklaboratorium GGD (referentielaboratorium gonorroe GOREF), Nieuwe Achtergracht 100, Amsterdam avdam@ggd.amsterdam.nl
Nadere informatieZinvol rapporteren in microbiologie : EUCAST. J. Van Eldere
Zinvol rapporteren in microbiologie : EUCAST J. Van Eldere Inhoud Gevoeligheidsbepalingen in microbiologie Breakpoints en MIC s De oude NCCLS/CLSI en Europese nationale breakpoints PK/PD als objectief
Nadere informatieDEFINITIEF GLOBAAL RAPPORT MICRO/SERO/PARA ENQUETE 2015/2
EXPERTISE, DIENSTVERLENING EN KLANTENRELATIES KWALITEIT VAN MEDISCHE LABORATORIA COMMISSIE VOOR KLINISCHE BIOLOGIE COMITE VAN EXPERTEN EXTERNE KWALITEITSEVALUATIE VOOR ANALYSEN KLINISCHE BIOLOGIE DEFINITIEF
Nadere informatieOverzicht Aanlevering. Onbekende Codes
04:43 donderdag, oktober 09, 2014 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar Februari-2014 Aanlever ID 6858 Datum ingelezen 11/07/2014 Aantal patiënten 1202 Aantal isolaten 2194 Aantal
Nadere informatieDe behandeling van infecties met multi-resistente Gramnegatieve
De behandeling van infecties met multi-resistente Gramnegatieve kiemen Prof. Dr. Dirk Vogelaers Dienst algemene inwendige ziekten, infectieziekten en psychosomatiek Universitair Ziekenhuis Gent 2008 Universitair
Nadere informatieRapportering voor het jaar 2018 Referentiecentrum voor Clostridium botulinum en Clostridium perfringens.
Rapportering voor het jaar 2018 Referentiecentrum voor Clostridium botulinum en Clostridium perfringens. Coördinator Referentiecentrum Oonagh Paerewijck Tom Van Nieuwenhuysen Sciensano 14, J. Wytsmanstraat
Nadere informatieLeidt antibioticumgebruik in dieren tot risico's voor de volksgezondheid? Dik Mevius
Leidt antibioticumgebruik in dieren tot risico's voor de volksgezondheid? Dik Mevius Antibioticumgebruik in mensen en dieren in Europa kg active ingredient x 1.000 Antibioticumgebruik in dieren in NL (Bron
Nadere informatieUrineweginfecties (UWI s): Antibiotica en resistentie bij microorganismen
Urineweginfecties (UWI s): Antibiotica en resistentie bij microorganismen in verpleeghuizen - SNIV 2012 -, De Reehorst, Driebergen Dr. Ine Frénay, arts-microbioloog RLM Dordrecht- Gorinchem 1 Indeling
Nadere informatieEnquête in verband met CPE (1: microbiologisch luik) (2: ziekenhuishygiëneluik
Enquête in verband met CPE (1: microbiologisch luik) (2: ziekenhuishygiëneluik Y. Glupczynski, 1 TD Huang, 1 T de Bonhome, 1 P Bogaerts, 1 B Jans, 2 B Catry, 2 O Denis 3 9-6-216 1. CHU UCL Namur, 3 Yvoir,
Nadere informatieUrineweginfecties Rubriekhouder: Mw. Dr. E.E. Stobberingh (RIVM)( )
Urineweginfecties Rubriekhouder: Mw. Dr. E.E. Stobberingh (RIVM)(2014-2015) Inleiding Urineweginfecties zijn veel voorkomende aandoeningen in de huisartsenpraktijk. De incidentie varieert afhankelijk van
Nadere informatieISISweb: analyses van antibioticaresistentie online. Nienke van de Sande, EPI-CIb-RIVM, Bilthoven
ISISweb: analyses van antibioticaresistentie online Nienke van de Sande, EPI-CIb-RIVM, Bilthoven Gezamenlijk initiatief ISIS-AR team (EPI-CIb): Maurine Leverstein van Hall Nienke van de Sande Jan Muilwijk/Ineke
Nadere informatieEbola een harde wake-up call
VHF national reference laboratory VHF WHO collaborating centre Ebola een harde wake-up call Paraatheid van internationale laboratoria Chantal Reusken Viroscience ErasmusMC Paraatheid van internationale
Nadere informatieOVERZICHT BIJZONDER RESISTENTE MICRO-ORGANISMEN (BRMO)
OVERZICHT BIJZONDER RESISTENTE MICRO-ORGANISMEN (BRMO) 0-07 EEN TOENEMEND PROBLEEM? OVERZICHT BIJZONDER RESISTENTE MICRO-ORGANISMEN (BRMO) 0-07 INTRODUCTIE Doel rapportage Het doel van deze rapportage
Nadere informatieDirecte identificatie en gevoeligheidsbepaling van micro-organismen uit positieve hemoculturen met behulp van MALDI-TOF MS en het BD Phoenix Systeem
Directe identificatie en gevoeligheidsbepaling van micro-organismen uit positieve hemoculturen met behulp van MALDI-TOF MS en het BD Phoenix Systeem An Joosten Directe identificatie en gevoeligheidsbepaling
Nadere informatieOptimalisatie van screening op carbapenemase- producerende Enterobacteriaceae
INGEZONDEN Optimalisatie van screening op carbapenemase- producerende Enterobacteriaceae Ilse Overdevest, Martijn Nijs, Ingrid Op den Buijs, Laura van Dommelen, Judith Fonville Sa men vat ting Infecties
Nadere informatieBACTERIËLE GEVOELIGHEIDSBEPALINGEN: ALGEMENE PRINCIPES EN TECHNIEKEN
BACTERIËLE GEVOELIGHEIDSBEPALINGEN: ALGEMENE PRINCIPES EN TECHNIEKEN 10/01/2017 Stefanie Desmet University Hospitals Leuven Laboratory medicine microbiology stefanie.desmet@uzleuven.be GEVOELIGHEIDSBEPALINGEN
Nadere informatieWelke antibiotica horen op de lijst reserve antibiotica? Prof. Dr. Johan W. Mouton MD PhD FIDSA
Welke antibiotica horen op de lijst reserve antibiotica? Prof. Dr. Johan W. Mouton MD PhD FIDSA Welke antibiotica horen op de lijst reserve antibiotica? 1. Wat zijn dat, reserve antibiotica? 2. Wat is
Nadere informatieOverzicht Aanlevering
02:03 donderdag, december 01, 2016 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar April-2016 Aanlever ID 9348 Datum ingelezen 18/10/2016 Aantal patiënten 1188 Aantal isolaten 2025 Aantal
Nadere informatieOverzicht Aanlevering. Onbekende Codes
01:45 maandag, februari 09, 2015 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar September-2014 Aanlever ID 7337 Datum ingelezen 02/02/2015 Aantal patiënten 1158 Aantal isolaten 2002 Aantal
Nadere informatieGegeven Onbekende waarde Aantal Soort. AFDELING E_EZG3 2 monsters 1 1 10E081574-1.1 1 1 10E082902-1.2 1 1 10E079812-1.2 1 1 10E084583-1.
Aanlevering Lab-code Maand Juli Jaar Aanlevering-D Datum -- Onbekende sleutelwaarden Gegeven Onbekende waarde Aantal oort AFDELNG E_EZG monsters Totaal Overzichten #solaten #solaten #Patienten #Patienten
Nadere informatieOverzicht Aanlevering. Onbekende Codes
01:40 vrijdag, januari 22, 2016 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar Juni-2015 Aanlever ID 8052 Datum ingelezen 18/11/2015 Aantal patiënten 1037 Aantal isolaten 1786 Aantal isolaten
Nadere informatieSurveillance septicemieën in Belgische ziekenhuizen
Surveillance septicemieën in Belgische ziekenhuizen Jaarrapport 2014 Surveillance gegevens 2000 2014 Minimale ziekenhuis gegevens 2000-2012 OD Volksgezondheid en Surveillance Dienst: Zorginfecties en antimicrobiële
Nadere informatieOverzicht Aanlevering. Onbekende Codes
01:45 maandag, februari 09, 2015 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar Oktober-2014 Aanlever ID 7338 Datum ingelezen 02/02/2015 Aantal patiënten 1266 Aantal isolaten 2301 Aantal
Nadere informatieAntibiotica Resistentie van Uropathogene E. coli. bij huisartsen patiënten in de leeftijd van 1-100 jaar. E.Stobberingh, MINC 29 maart 2011
Antibiotica Resistentie van Uropathogene E. coli bij huisartsen patiënten in de leeftijd van 1-100 jaar E.Stobberingh, MINC 29 maart 2011 Antibiotica resistentie van uropathogene E.coli Is het een probleem?
Nadere informatieDe extractie van bacterieel en fungaal DNA uit verschillende lichaamsvloeistoffen
Een grote verscheidenheid aan bacteriën, virussen, schimmels en parasieten is verantwoordelijk voor de naar schatting 15 miljoen sterfgevallen per jaar als gevolg van infectieziekten. Infectieziekten gaan
Nadere informatieMultiresistente bacteriën: waar komen ze vandaan, en waar gaan we naar toe?
Multiresistente bacteriën: waar komen ze vandaan, en waar gaan we naar toe? Herman Goossens Universiteit Antwerpen Universitair Ziekenhuis Antwerpen Voorzitter BAPCOC Voorzitter Technical Advisory Committee
Nadere informatieRosco Diagnostica. Gebruiksvoorschriften NEO-SENSITABS. NEO-SENSITABS Tabletten voor anti-microbiële gevoeligheidsbepaling
Gebruiksvoorschriften NEO-SENSITABS NEO-SENSITABS Tabletten voor anti-microbiële gevoeligheidsbepaling Revisie: DBV0004F Publicatiedatum: 12.04.2013 Taalversie: Nederlands Fabrikant Rosco Diagnostica A/S,
Nadere informatieAntibiotica bij ongecompliceerde urineweginfecties: geen toename van resistentie in de afgelopen 5 jaar*
Onderzoek Antibiotica bij ongecompliceerde urineweginfecties: geen toename van resistentie in de afgelopen 5 jaar* Casper D.J. den Heijer, Gé A. Donker, Jacqueline Maes en Ellen E. Stobberingh Doel Opzet
Nadere informatieLokalisatie Aantal stalen Lokalisatie Aantal stalen
Het referentielaboratorium verantwoordelijk voor de bestudering van de resistentie tegen aminoglycosiden bevindt zich in het Pasteur Instituut te Brussel. worden nog steeds veelvuldig gebruikt in het ziekenhuismilieu.
Nadere informatieSurveillance Bloedstroominfecties in Belgische ziekenhuizen
Surveillance Bloedstroominfecties in Belgische ziekenhuizen Jaarrapport 2017 Surveillance Bloedstroominfecties in Belgische ziekenhuizen Jaarrapport 2017 Gegevens tot en met 2016 AUTEURS Els Duysburgh,
Nadere informatieRapportering voor het jaar 2014 Referentiecentrum voor NOROVIRUS.
Coördinator referentiecentrum Naam: N.Botteldoorn Tel 02 642 51 83 Fax: 02 642 52 40 Rapportering voor het jaar 2014 Referentiecentrum voor NOROVIRUS. Instelling: WIV Straat: J. Wijtsmanstraat Stad: Brussel
Nadere informatieConsensus MRSA screening
Consensus MRSA screening 1 Consensus MRSA screening Deze consensus besproken in de Bilulu werkgroep, beschrijft: Indicaties voor screening met Xpert MRSA (GXpert) GeneXpert, Cepheid. Flowchart voor MRSA
Nadere informatieInfectie RIsico Scan (IRIS) risico s in beeld
ABR Netwerk, 5 september Vucht Infectie RIsico Scan (IRIS) risico s in beeld dr Ina (LE) Willemsen Consultant Infectiepreventie Amphia ziekenhuis Breda Werkpakket verantwoordelijke IRIS Amphia ziekenhuis
Nadere informatieOverzicht Aanlevering. Onbekende Codes
01:37 vrijdag, januari 22, 2016 1 Overzicht Aanlevering Laboratorium code ISIS005 Maand - Jaar April-2015 Aanlever ID 8050 Datum ingelezen 18/11/2015 Aantal patiënten 1120 Aantal isolaten 1889 Aantal isolaten
Nadere informatieFederaal Agentschap voor de Veiligheid van de Voedselketen. ESBL s. (extended spectrum β-lactamases) Raadgevend Comité 19/6/2013
Federaal Agentschap voor de Veiligheid van de Voedselketen ESBL s (extended spectrum β-lactamases) Raadgevend Comité 19/6/2013 Aanleiding Resultaten NL studie ESBL producerende E. Coli in rundvlees/kalfsvlees
Nadere informatieMRSA, a never ending story
MRSA, a never ending story Kristien Van Vaerenbergh Consensus MRSA screening Deze consensus besproken in de Bilulu werkgroep, beschrijft: Indicaties voor screening met GeneXpert. Flowchart voor MRSA screening,
Nadere informatieTOEZICHT OP ANTIMICROBIËLE RESISTENTIE (AMR) IN LEVENSMIDDELEN (2017)
TOEZICHT OP ANTIMICROBIËLE RESISTENTIE (AMR) IN LEVENSMIDDELEN (2017) 27/06/2018 NRL-AMR-Food & Food producing animals Problematiek van antimicrobiële resistentie 1. Antibioticaresistentie vormt momenteel
Nadere informatieEvolutie van ESBLs in dieren. Dik Mevius
Evolutie van ESBLs in dieren Dik Mevius Inhoud Beta-lactam antibiotica Wat zijn ESBLs Waar komen ze vandaan Hoe verloopt de verspreiding Wat zijn de prikkels Beta-lactam antibiotica Eerste (1928 ontdekt):
Nadere informatieAntibioticumbeleid in tijden van toenemende resistentie
Antibioticumbeleid in tijden van toenemende resistentie Kees Verduin, arts-microbioloog Laboratorium voor microbiologie en infectiepreventie, Amphia ziekenhuis, Breda Wat is het probleem? Antibioticum
Nadere informatieHet optimaliseren van het (selectief) rapporteren van antibiotica. Van Aelst Sophie Supervisor: Laffut Wim H.-Hartziekenhuis Lier
Het optimaliseren van het (selectief) rapporteren van antibiotica. Van Aelst Sophie Supervisor: Laffut Wim H.-Hartziekenhuis Lier INLEIDING Waarom? toenemende resistentie verminderde output nieuwe antibiotica
Nadere informatieUrineweginfecties Rubriekhouder: Mw. Dr. E.E. Stobberingh (RIVM)(2014)
Urineweginfecties Rubriekhouder: Mw. Dr. E.E. Stobberingh (RIVM)(2014) Inleiding Urineweginfecties zijn veel voorkomende aandoeningen in de huisartsenpraktijk. De incidentie varieert afhankelijk van de
Nadere informatieINHOUDSTAFEL INHOUDSTAFEL... 1 LIJST VAN TABELLEN EN FIGUREN... 2
INHOUDSTAFEL INHOUDSTAFEL... 1 LIJST VAN TABELLEN EN FIGUREN... 2 LUIK 1: ENTEROBACTER AEROGENES... 3 1- DEELNAME... 3 2- ENTEROBACTER AEROGENES (E. A.)... 4 3- MULTIRESISTENTE ENTEROBACTER AEROGENES (MREA)...
Nadere informatieINHOUDSTAFEL LIJST VAN TABELLEN EN FIGUREN
INHOUDSTAFEL 1. Deelname 2 2. Enterobacter aerogenes 3 3. Multiresistente Enterobacter aerogenes (MREA) 4 3.1. Definitie van MREA 4 3.2. Aantal MREA-stammen per ziekenhuis 4 3.3. Resistentiecijfer 4 3.4.
Nadere informatie