Voorbeeld van klinische implementatie: microbiotamanagement. transplantatie

Transcriptie

1 Voorbeeld van klinische implementatie: microbiotamanagement bij feces transplantatie Max Nieuwdorp Internist-endocrinoloog Interne en Vasculaire Geneeskunde AMC Wallenberg Laboratorium, Gothenborg University KNMG

2 Darmbacterien / Gut microbioom Totale darmoppervlak 300m 2 ; kilogram feces wordt in een mensenleven geproduceerd! Gutmicrobiota (60% van de massa) bestaat uit (!) bacterien 99% anaeroob 90% behoort tot phyla:firmicutes & Bacteroidetes Microbioom 100 keer groter dan ons genoom Foetuses in utero zijn niet steriel, ontwikkelt zich in de eerste 2 levensjaren, vingerafdruk (40-50% van de ouders, de rest via leefstijl/dieet) Grooste gedeelte is niet te kweken, derhalve dachten microbiologen dat er ongeveer 400 verschillende soorten zouden zijn 1 Ley et al, Nature 2006, 444: Bäckhed et al, PNAS 2004, 101:

3 Darmbacterien / Gut microbioom Totale darmoppervlak 300m 2 ; kilogram feces wordt in een mensenleven geproduceerd! Gutmicrobiota (60% van de massa) bestaat uit (!) bacterien 99% anaeroob 90% behoort tot phyla:firmicutes & Bacteroidetes Microbioom 100 keer groter dan ons genoom Foetuses in utero zijn niet steriel, darmbacterie samenstelling ontwikkelt zich in de eerste 2 levensjaren, vingerafdruk (40-50% van de ouders, de rest via leefstijl/dieet) Grooste gedeelte darmbacterien is niet te kweken, derhalve dachten microbiologen dat er ongeveer 400 verschillende soorten zouden zijn 1 Ley et al, Nature 2006, 444: Bäckhed et al, PNAS 2004, 101:

4 Samenvatting huidige kennis van zaken microbioom F prausznitzii lower Ruminococcus lower Smits/Nieuwdorp, Gastroenterology 2013 [in press]

5 Nadelen van feces sample gerichte aanpak 1.Dunne darm is belangrijker in glucose en lipidenmetabolisme dan colon (feces samples) 2. Associatie is geen causaliteit!

6 1.Gut microbioom en fysiologie bacteria/gram ph bacteria/gram ph 5-6 Gut segment function: Duodenum: -eiwit opname -monosaccharide - SCFA - immunomodulatie Jejunum: -vrije vetzuren -Calcium/vitD Ileum: -vit ADEK -vitb12 -galzouten Colon: - water - SCFA ph dicteert gutmicrobioom compositie bacteria/gram ph 6-7 RS Kootte, Diabetes Obesity and Metabolism 2011.

7 Tot nu toe alle gutmicrobiota onderzoek gebaseerd op observationeel onderzoek. causaliteit niet bewezen bij humane ziekten!

8 Trias van Koch s Microorganisme moet geassocieerd zijn met ziekte(n) Microorganisme moet geidentificeerd zijn in zieke mens Gekweekt micro organisme moet na inoculatie ziekte geven (of juist tegengaan).

9 Manipuleren van darm bacterien door middel van faeces transplantie

10 2. Fecal transplant Past Fecale transplantie - Geschiedenis 4 e eeuw voor Christus: Chinese geneeskundig handboek: gele soep van babyontlasting voor voedselvergifiting en buikkrampen 1,3 19e eeuw: bedoeinen in MiddenOosten: kamelen ontlasting voor reizigersdiarree Present 1958: Eiseman, antibiotica-induced chronische diarree 1. Ge Hong (Dongjin Dynasty) (2000) Zhou Hou Bei Ji Fang. Tianjijn Science & Technology Press: Tianjin, 2. Li S (Ming Dynasty) (2011) Ben Cao Gang Mu. Huaxia Press: Beijing 3. Faming Zhang et al,, American Journal of Gastroenterology 2012: 1755

11 De Vrieze, Science 2013

12 (Autoimmuun) ziekten en feces transplantaties Sinds 1958 ongeveer 4500 patienten wereldwijd behandeld met fecestransplantatie voor: - recurrent C. difficile infectie, - Inflammatory Bowel Disease/IBS - Multiple Sclerosis Geen lange termijnseffecten Smits/Nieuwdorp, Gastroenterology 2013 [in press]; van Nood/Nieuwdorp, NEJM 2013

13 Fecale transplantatie: effect op clostridium difficile diarrhee Van Nood, NEJM 2013

14 Effect dunne donor faeces bij type 2 diabetes patienten A.Vrieze, Gastroenterology 2012

15 Feces samples :16 bacterien verschillend! A.Vrieze, Gastroenterology 2012

16 Dunne darm samples: 7 bacterien verschillend A.Vrieze, Gastroenterology 2012

17 Andere ziekten behandeld met feces transplantatie Sinds 1958 tenminste 4500 patienten behandeld met fecestransplantatie (geen AE s) - crohn & colitis ulcerosa -prikkelbare darm syndroom/ibs - Multiple Sclerosis AMC: randomized studies naar effect op: - type 1 diabetes - type 2 diabetes - Colitis Ulcerosa, -leververvetting/nash Smits/Nieuwdorp, Gastroenterology 2013 [in press]; van Nood/Nieuwdorp, NEJM 2013

18 Doel fecestransplantaties: nieuwe therapeutische bacteriestammen/probiotica? Eiseman (Surgery 1958) De Vos WM and Nieuwdorp M. Nature 2013; 498(7452):48-9

19 Insuline gevoeligheid Insuline gevoeligheid verbetert na 4 wkn Eubacterium hallii behandeling in type 2 diabetes muizen * Humane studie naar effectiviteit start in 2014 in AMC

20 Take home message Symbiotische rol tussen microbiota en metabolisme in mensen Fecestransplantatie en antibiotica kunnen door microbiota humane ziekten deels beinvloeden (bv clostridium/diabetes) Specifieke darmbacteriestammen worden in AMC onderzocht als potentiele additionele therapeutische behandelingsmodaliteit voor: -type 1/type 2 diabetes -crohn/colitis ulcerosa -leververvetting

21 Acknowledgments Prof Willem de Vos PHD WUR Pieter de Groot MD AMC Mireille Serlie MD PhD AMC Erwin Zoetendal PhD WUR Anne Vrieze MD PhD AMC Fleur van der Valk, MD Sarah Vinje, MD Pim Gilijamse, MD Loek Smits, MD Mara Sandberg, MD Kristien Bouter, MSc Shanti Udayappan, MSc Han Levels PhD Geesje Dallinga, PhD Alinda Schimmel, Bsc Ruud Kootte MD AMC Prof Erik Stroes MD PhD AMC