FECESDONATIE. Toepassingsmogelijkheden (en uitkomsten) Yvette van Beurden, MD PhD AIOS MDL VUmc / Spaarne Gasthuis

Transcriptie

1 FECESDONATIE Toepassingsmogelijkheden (en uitkomsten) Yvette van Beurden, MD PhD AIOS MDL VUmc / Spaarne Gasthuis

2 Fecestransplantatie

3 Werkingsmechanisme

4 Associaties

5 Wat is normaal? H. Flint; FST journal; 2015

6 Wat is normaal? België N = 1106 Nederland N = 1135

7 Conclusies 1. Microbiota: Totaal 694 genera Completeren: nog extra inclusies Kern: 14 genera 14/694 = 2% 2. Informatie over invloed >100 factoren op samenstelling darm microbiota 3. 90% overeenkomst data beide studies

8 Confounders Falony 2016; Science

9 Composition function A. Zhernakova 2016; Science

10 Function gut microbiota Dysbiosis: alteration composition and function alters host-microbiota interaction and host immune system

11 Immuuntherapie Killer T-cel T-helper cel Regulerende T-cel

12 Soorten Immuuntherapie 1. Checkpoint remmers 2. Vaccins (klinische trials) 3. Tumor infiltrerende lymfocyten (TIL)-therapie (klinische trials) 4. T-cel receptor gen therapie en CAR-T celtherapie (klinische trials)

13 Immuunsysteem - microbiota Mechanismen: Barrière functie Ontwikkeling gut-associated lymfoid tissue Productie antimicrobiële moleculen en metabolieten die pathogenen aanpakken Promoten activatie van B en T cellen bij pathogenen Demping immuun respons via immunosuppressieve cytokinen Kolonisatie resistentie IgA productie Productie korte keten vetzuren door afbraak van bv. vezels

14 Grove conclusies Verminderd therapeutisch effect chemotherapie in germ-free mice Vermindering stabiliteit microbiota beïnvloedt ontwikkeling en progressie tumorgenese Microbiota beïnvloedt aspecten van het immuunsysteem die geassocieerd zijn met de antitumor response en respons op chemotherapie Microbiota is niet alleen geassocieerd met respons op behandeling, maar kan ook een rol spelen in het bijwerkingsprofiel van de verschillende therapieën

15 6 klinische studies ( ) Overall: Responders hebben een meer diverse en andere samenstelling van darmmicrobiota tov nonresponders

16

17

18 Studie Design

19

20 Key findings - diversiteit

21 Key findings - compositie

22 Species

23

24

25

26

27 Conclusie Darm microbioom beïnvloedt respons op anti PD-1 immunotherapie bij patiënten met een melanoom Patiënten met een goed microbioom hebben een betere systemische en anti-tumor immuunrespons door betere effector T-cell functie Patiënten met een slecht microbioom hebben een verminderde systemische en anti-tumor immuunrespons

28 Discussie 1. Relatief kleine groep patiënten 2. Baseline: responders vooral stadium III, nonresponders stadium IV 3. Observationeel, nog heel preliminair 4. Nog 5 andere artikelen 5x ander microbiota profiel geassocieerd met respons

29 FMT for Graft versus Host disease 1. Patienten behandeld met stamceltransplantatie Chemotherapie, immuunsuppressie antibiotica 2. Link tussen darm microbiota, darm inflamatie, en het immuunsysteem 3. Steeds meer onderzoek laat zien dat er een nauwe relatie is tussen darmmicrobiota en GVHD 4. GVHD slechte prognose, beperkte therapeutische opties Rationale FMT: door de darmmicrobiota te manipuleren beinvloedt je mogelijk het immuunsysteem waarmee je uitkomsten GVHD verbetert

30 FMT for GVHD: 2 case series Case series 1 (N = 4) Tijd: SCT + 92 days (median) Route: duodenumsonde Donor: partner / familie Resultaten: - 3x complete response - 1x gedeeltelijke response Geen ernstige bijwerkingen Kakihana 2016; Blood

31 FMT for GVHD: 2 case series Case series 2 (N = 3) Tijd: SCT days Route: colonoscopie Donor: related / nonrelated Resultaten: - 2x complete response - 2x FMT - 6x FMT - 1x no response - 1x FMT Mortaliteit: 100% - Sepsis (FMT + 77 days) - Herseninfarct (FMT + 72 days) - Respiratoir falen zonder bacteriemie (FMT + 9 days) Since we would expect infections related to FMT earlier, we do not attribute these events to FMT Spindelboeck 2017; Haematologica

32 Fecestransplantatie bij de mens RCT RCT RCT Intestinale aandoeningen Recidief C. difficile infectie Colitis ulcerosa Ziekte van Crohn Prikkelbare darm syndroom Obstipatie RCT Dragerschap multiresistente bacterien Refractaire coeliakie type 2 Extra-intestinale aandoeningen Metabool syndroom RCT Graft versus host disease (GVHD) X Autisme Chronisch vermoeidheidssyndroom Depressie Parkinson Reumatoide artritis Multipele sclerose (MS) Hepatische encefalopathie RCT Niet-alcoholische steatosis hepatis (Moduleren respons immuuntherapie) X

33 Publicaties fecestransplantatie

34 Conclusion: FMT = promising We beginnen te begrijpen: - Wat is een normaal darmmicrobioom - De invloed van dieet, medicatie, genetica en andere factoren - Dat microbiota analyse gecorrigeerd moet worden voor deze factoren Maar met betrekking tot FMT nog veel vragen: - Combinatie therapie? - Voorbehandeling? - Selectie van patienten of donoren? - Werkingsmechanisme? Onderzoek naar veranderingen in darmmicrbiota is key

35 Toekomst 205

36 Acknowledgement Em. prof. dr. C.M.J.E. Vandenbroucke-Grauls, microbioloog Em. prof. dr. C.J.J. Mulder, MDL Dr. D. Budding, microbiologie Drs. R. Ooijevaar, arts-onderzoeker Drs. T. van Rossen, arts onderzoeker

37

38 FMT for eradication MDROs MDRO challenge to global public health Innovative strategies for decolonization needed Halpin 2016; Amer J Infect Cont

39 Case series / reports 1 case series (n=5) and 6 case reports, reported successful FMT for: - VRE - MRSA - ESBL and carbapenem producing organisms Immunocompromised patients with severe underlying comorbidity Underlying C. difficile infection Recently, 1 case report of a microbiological unsuccessful, but clinical successful FMT

40 Conclusion FMT for MDRO Small numbers, but promising approach Publication bias? 7 clinical trials underway