Het wel en wee van onze darmflora. Cisca Wijmenga Universitair Medisch Centrum Groningen

Transcriptie

1 Het wel en wee van onze darmflora Cisca Wijmenga Universitair Medisch Centrum Groningen

2 DARM FLORA

3 Overzicht van de lezing Wat is de darmflora De relatie tussen darmflora en gezondheid Het onderzoek naar de samenstelling van de darmflora De rol van biobanken om inzicht te krijgen in factoren die van invloed zijn op de samenstelling van de darmflora Wat we tot nu toe geleerd hebben Meer vragen dan antwoorden!

4 Darmflora: bacteriën die leven in spijsverteringskanaal Maagdarmkanaal: 2 tennisvelden groot (400 m 2 ) 95% van bacteriën in en op ons lichaam zitten in maagdarmkanaal

5 Ieder van ons heeft evenveel bacteriën in de darm als cellen in het lichaam Bacteriën zijn x kleiner dan lichaamscellen Ongeveer evenveel bacteriën als lichaamscellen

6 Onze darm wordt bewoont door verschillende soorten bacteriën Welke bacteriën + Hoeveel van iedere bacterie = microbioom Iedere persoon heeft een uniek microbioom à zichtbaar in ontlasting

7 Meer diversiteit in darmbacteriën wordt geassocieerd met betere gezondheid

8 Wellicht hebben gezonde mensen ook meer bacteriën in de darm Aantal bacteriën/gram feces 100 miljard versus 30 miljard Vandeputte et al. Nature 2017 Gezond ZvCrohn

9 Darmbacteriën spelen een rol in: Opname en vertering van voedsel (o.a. vezels) Maken vitamines (0.a. B12) Barrière functie tegen schadelijke bacteriën Trainen van het immuunsysteem (afweer) Allerlei metabole processen Etc.

10

11 De relatie tussen darmflora en gezondheid

12 Poeptransplantatie is een efficiënte manier om ernstige darminfecties te behandelen % succesvol behandeld Poep transplantatie Antibiotica Van Noord et al. NEJM 2013

13 Hoe werken poeptransplantaties? Darminfecties zijn gevolg van een verstoord evenwicht van het microbioom à Teveel schadelijke bacteriën Poeptransplantatie herstelt het evenwicht à Meer diversiteit en meer nuttige bacteriën

14 Poeptransplantaties kunnen ook onverwachte bijwerkingen opleveren

15 Obesitas heeft een relatie met microbioom Ridaura Science 2013

16 Verandering van darm flora kan gezondheid verbeteren Verbetering metabool syndroom in 6 weken Slanke gezonde donor Patiënt met metabool syndroom Abdominale (centrale) obesitas Verhoogde bloeddruk Verhoogd nuchter plasma glucose Hoog serum triglyceriden (TG) Laag HDL-cholesterol Poeptransplantatie Vrieze et al. Gastroenterology 2012

17 Tweeduizend jaar geleden was het positieve effect van poep al bekend

18 Veel ziekten geassocieerd met darmflora astma/eczeem Ziekte van Crohn diabetes darmkanker overgewicht hart- en vaatziekten niet-alcoholische vetleverziekte depressie

19 maar ook behandeling van ziekte

20

21 Hoe onderzoeken we de samenstelling van de darmflora? 1600 s Microscoop Bekijken en beschrijven bacteriën 1900 s Kweken Beperkt beeld van alleen de te kweken bacteriën 2000 s DNA gebaseerde technieken Compleet beeld van alle soorten bacteriën, hun hoeveelheid, en wat ze doen

22 Hoe werkt dat onderzoek? ATGACAGTAAATAAAATAAAGAACATTTTCAATAATGCGACATTGACTACAAAATCAGCATTTAATACAGCATCATCAAGCGTACGTTCC GCTGGAAAAAAACTCATATTATTAATACCTGATAATTATGAAGCTCAGGGCGTGGGTATTAATGAGTTGGTCAAAGCTGCTGATGAGCTT GGAATAGAAATACACCGTACTGAACGAGATGATACAGCGATTGCAAACCAGTTTTTTGGTGCAGCAGAAAAAGTTGTAGGATTAACTGAA ontlasting CGTGGTGTTGCAATATTCGCACCACAACTTGACAAACTTCTGCAGAAGTATCAGAAAGTTGGGAGTAAAATAGGAGGAACCGCTGAAAAT GTAGGTAATAATCTGGGAAAAGCCGGAACAGTTCTCTCAGCACTACAGAATTTTACGGGGATTGCTTTATCAGGCATGGCTCTTGATGAA TTGCTGAGAAAACAACGGGAAGGAGAGGATATAAGTCAGAATGATATTGCCAAAAGTAGTATTGAACTTATTAATCAGCTTGTAGATACA GTATCAAGTATAAACAGTACCGTTGATTCATTTTCTGAGCAGCTTAACCAGCTTGGCTCATTTTTATCCAGTAAACCTCGATTAAGTTCT GTTGGTGGGAAATTACAAAATTTACCAGACCTGGGCCCCCTGGGGGATGGGCTGGATGTTGTCTCCGGAATTCTTTCTGCTGTATCAGCA ~30% bestaat uit dode AGCTTTATTCTGGGAAACAGTGACGCACATACAGGAACAAAAGCTGCAGCGGGTATCGAACTGACAACTCAGGTTCTTGGAAATGTTGGT AAAGCTGTTTCGCAATATATTCTGGCTCAGAGAATGGCACAGGGGTTATCGACAACAGCTGCAAGTGCGGGTCTGATCACATCGGCTGTT bacteriën ATGCTGGCTATCAGTCCTCTTTCTTTCCTGGCTGCTGCAGATAAATTTGAGCGAGCTAAGCAGCTTGAATCATATTCTGAACGATTTAAA AAATTGAATTATGAAGGGGATGCTTTACTCGCAGCCTTTCATAAAGAAACCGGAGCTATAGATGCAGCCCTGACAACAATAAATACTGTC CTGAGTTCTGTATCTGCGGGAGTTAGTGCAGCCTCCAGTGCATCCCTCATAGGGGCCCCGATAAGCATGCTGGTGAGTGCATTAACCGGT ACGATATCTGGCATTCTGGAAGCATCAAAACAGGCTATGTTTGAGCACGTTGCAGAGAAATTCGCTGCTCGGATCAATGAATGGGAAAAG GAGCATGGCAAAAATTATTTTGAGAATGGATATGACGCAAGACATGCTGCGTTTTTAGAAGACTCTCTGTCTTTGCTTGCTGATTTTTCT CGTCAGCATGCAGTAGAAAGAGCAGTCGCAATAACCCAGCAACATTGGGATGAGAAGATCGGTGAACTTGCAGGCATAACCCGTAATGCT Bacteriën bestaan uit DNA GATCGCAGTCAGAGTGGTAAGGCATATATTAATTATCTGGAAAATGGAGGGCTTTTAGAGGCTCAACCGAAGGAGTTTACACAACAAGTG DNA TTTGATCCTCAAAAAGGGACCATAGACCTTTCAACAGGTAATGTATCAAGTGTTTTGACATTTATAACACCAACATTTACCCCAGGAGAA -> DNA extraheren samen- GAAGTTAGAGAAAGAAAACAGAGTGGTAAATATGAATATATGACATCTCTTATTGTAAATGGTAAGGATACATGGTCTGTAAAAGGCATA AAAAATCATAAAGGTGTATATGATTATTCAAAATTGATTCAGTTTGTTGAAAAGAATAACAAACACTATCAGGCGAGAATAATTTCTGAG CTCGGAGATAAAGACGATGTGGTTTATTCTGGAGCAGGCTCATCAGAAGTATTTGCTGGTGAAGGTTATGATACCGTATCTTATAATAAG stelling ACGGATGTTGGTAAACTAACAATTGATGCAACAGGAGCATCAAAACCTGGTGAGTATATAGTTTCAAAAAATATGTATGGTGACGTGAAG GTATTGCAGGAAGTCGTTAAGGAACAGGAGGTGTCAGTAGGGAAGCGAACAGAGAAAATACAATATCGTGATTTTGAATTCAGAACCGGT mengsel GGAATTCCTTATGATGTAATAGATAATCTTCATTCTGTTGAAGAGCTCATTGGCGGAAAACATGATGATGAATTCAAAGGCGGTAAGTTT AATGATATATTCCATGGCGCAGATGGGAACGATTATATCGAAGGTAATTATGGTAATGATCGACTATACGGCGATGATGGGGATGATTAT bacteriën ATATCCGGAGGACAGGGAGACGACCAGTTATTTGGTGGTAGTGGAAACGATAAATTGAGTGGAGGGGATGGTAATAATTATCTGACAGGA GGAAGCGGTAATGATGAGCTTCAGGCACACGGAGCTTATAATATTCTGTCAGGTGGTACTGGTGATGATAAACTTTATGGTGGTGGTGGT ATTGATCTTCTGGATGGAGGGGAAGGTAATGACTATCTGAATGGTGGTTTTGGTAATGATATTTATGTTTATGGGCAAAACTATGGTCAT CATACAATTGCAGATGAAGGAGGTAAAGGAGATCGTTTGCACTTATCTGATATTAGCTTTGATGATATCGCATTTAAGAGAGTTGGAAAT GATCTTATCATGAATAAAGCCATTAATGGTGTACTTTCATTTAATGAGTCAAATGATGTCAATGGGATAACATTTAAAAACTGGTTTGCG

23 DNA profielen zijn mengsel van verschillende bacterie soorten ATGACAGTAAATAAAATAAAGAACATTTTCAATAATGCGACATTGACAATAC AGCATCATCAAGCGTACGTTCCGCTGGAAAAAAACTCATATTATTAATACCT GATAATTATGAAGCTCAGGGCGTGGGTATTAATGAGTTGGTCAAAGCTGCTG ATGAGCTTGGAATAGAAATACACCGTACTGAACGAGATGATACAGCGATTGC AAACCAGTTTTTTGGTGCAGCAGAAAAAGTTGTAGGATTAACTGAACGGGTT CGATTCAGGTGATGAACGATTAGCATCTTTATATAATTTATCCTTACATCAA Vergelijken met grote catalogus van bekende bacteriën GAACGTGGTGTTGCAATATTCGCACCACAACTTGACAAACTTCTGCAGAAGT ATCAGAAAGTTGGGAGTAAAATAGGAGGAACCGCTGAAAATGTAGGTAATAA TCTGGGAAAAGCCGGAACAGTTCTCTCAGCACTACAGAATTTTACGGGGATT GCTATCAGGCATGGCTCTTGATGAATTGCTGAGAAAACTAACGGGAATCTTG TTGAGGGTCAGGTTATATAAAAGCCAGTAATATAGCATCTGAAAAAAGGGTT CGATTCAGGTGATGAACGATTAGCATCTTTATATAATTTATCCTTACATCAA TCAAGCGTCAGGGCGTGGGTATTAATGAGTTGGTCAAAGCTGCTGATGAGCT TGGAATAGAAATACACCGTACTGAACGAGATGATACAGCGATTGCAAACCAG TTTTTTGGTCACAACTTGACAAACTTCTGCAGAAGTATCAGAAAGTTGGGAG TAAAATAGGAATTGCTGAGAAAACAACGGGAATCTTGTTGAGGTTATAACAG ATTCATAATAATAATGAACGGTCAGGTGTGTTGCCAATGATATTAATAAGAT TATTTCTTCAGTTTCAGGGTTCGATTCAGGTGATGAACGATTAGCATCTTTA

24 DNA profielen zijn mengsel van verschillende bacterie soorten ATGACAGTAAATAAAATAAAGAACATTTTCAATAATGCGACATTGACAATAC AGCATCATCAAGCGTACGTTCCGCTGGAAAAAAACTCATATTATTAATACCT GATAATTATGAAGCTCAGGGCGTGGGTATTAATGAGTTGGTCAAAGCTGCTG ATGAGCTTGGAATAGAAATACACCGTACTGAACGAGATGATACAGCGATTGC AAACCAGTTTTTTGGTGCAGCAGAAAAAGTTGTAGGATTAACTGAACGGGTT CGATTCAGGTGATGAACGATTAGCATCTTTATATAATTTATCCTTACATCAA Bacteroidales, 20 x aanwezig Vergelijken met grote catalogus van bekende bacteriën GAACGTGGTGTTGCAATATTCGCACCACAACTTGACAAACTTCTGCAGAAGT ATCAGAAAGTTGGGAGTAAAATAGGAGGAACCGCTGAAAATGTAGGTAATAA TCTGGGAAAAGCCGGAACAGTTCTCTCAGCACTACAGAATTTTACGGGGATT GCTATCAGGCATGGCTCTTGATGAATTGCTGAGAAAACTAACGGGAATCTTG TTGAGGGTCAGGTTATATAAAAGCCAGTAATATAGCATCTGAAAAAAGGGTT CGATTCAGGTGATGAACGATTAGCATCTTTATATAATTTATCCTTACATCAA Akkermansia, 2 x aanwezig TCAAGCGTCAGGGCGTGGGTATTAATGAGTTGGTCAAAGCTGCTGATGAGCT TGGAATAGAAATACACCGTACTGAACGAGATGATACAGCGATTGCAAACCAG TTTTTTGGTCACAACTTGACAAACTTCTGCAGAAGTATCAGAAAGTTGGGAG TAAAATAGGAATTGCTGAGAAAACAACGGGAATCTTGTTGAGGTTATAACAG ATTCATAATAATAATGAACGGTCAGGTGTGTTGCCAATGATATTAATAAGAT TATTTCTTCAGTTTCAGGGTTCGATTCAGGTGATGAACGATTAGCATCTTTA Feacalibacterium, 50 x aanwezig

25 Hoe ziet een een normaal microbioom er uit? Qua samenstelling en hoeveelheid bacteriën? Hoe wordt het beïnvloed door allerlei inwendige en uitwendige factoren?

26 Biobanken helpen inzicht te krijgen in factoren die de samenstelling van de darmflora beïnvloeden Informatie en biologische materialen van grote groepen personen Verzameld voor wetenschappelijk onderzoek

27

28 Lifelines is de grootste biobank in Nederland Lifelines Prospectieve cohort studie in Noord-Nederland - Gestart in 2006; 30 jaar follow-up deelnemers; 10% Noord-Nederlandse bevolking Data verzameling omvat: - Ongeveer 2000 kenmerken p.p. (fenotype) - Ongeveer 50 biologische monsters p.p.

29

30 Lifelines is een dwarsdoorsnede van de bevolking

31 Lifelines is opgezet als familie cohort Breed spectrum leeftijden Breed spectrum ziekten Erfelijkheid van factoren onderzoeken

32 Lifelines volgt mensen gedurende 30 jaar 1 e meting T = 0 Fenotype info Biologische monsters 2 e meting T = 5 jr later Fenotype info Biologische monsters 3 e meting T = 10 jr later In voorbereiding Tussendoor: Vragenlijsten (leefstijl, QoL, dieet, ziekten, sociale context, etc.) Koppeling aan registraties (CBS, IKNL, etc.)

33 Lifelines levert o.a. veel informatie op over voedingsgewoontes

34 En over de frequenties van inname bijv. brood, fruit, melk en koffie Deze maand niet 6-7 dagen per week

35 Beschikbare biologische monsters: Plasma/Serum (3 miljoen) Urine (2 miljoen) Ontlasting (11.000) Haar (54.000)

36 Meer dan 5 miljoen monsters opgeslagen in de Lifestore ~50 biologische monsters p.p bewaard bij -80 C Volledig geautomatiseerd vriezer systeem Capaciteit 8 miljoen monsters

37 De verzamelde kenmerken zijn gefocuseerd rond 5 orgaan systemen

38 Extra vragenlijsten darmgezondheid en ontlasting verzameld van ~1100 deelnemers Ettje Tighelaar Jackie Dekens

39 Twee onverwachte uitkomsten Veel darmklachten 21% prikkelbare darm (IBS)

40 Darmklachten komen meer voor bij vrouwen Met darm klachten 72% vrouw leeftijd 43 jaar BMI 25 kg/m 2 24% roker Zonder darmklachten 52% vrouw Leeftijd 46 jaar BMI 25 kg/m 2 16% roker

41 Darmklachten leidden tot verschillen in voedingspatronen Hogere inname Lagere inname Product groep Voedingsmiddel

42 Twee onverwachte uitkomsten Veel darmklachten 21% prikkelbare darm (IBS) Een normale stoelgang is voor iedereen anders

43 Vraag: hoe ziet een normale darmflora er uit? Welke factoren beïnvloeden het? ATGACAGTAAATAAAATAAAGAACATTTTCAATAATGCGACATTGACTACAAAATCAGCATTTAATACAGCATCATCAAGCGTACGTTCC GCTGGAAAAAAACTCATATTATTAATACCTGATAATTATGAAGCTCAGGGCGTGGGTATTAATGAGTTGGTCAAAGCTGCTGATGAGCTT Ontlasting 1135 GGAATAGAAATACACCGTACTGAACGAGATGATACAGCGATTGCAAACCAGTTTTTTGGTGCAGCAGAAAAAGTTGTAGGATTAACTGAA CGTGGTGTTGCAATATTCGCACCACAACTTGACAAACTTCTGCAGAAGTATCAGAAAGTTGGGAGTAAAATAGGAGGAACCGCTGAAAAT GTAGGTAATAATCTGGGAAAAGCCGGAACAGTTCTCTCAGCACTACAGAATTTTACGGGGATTGCTTTATCAGGCATGGCTCTTGATGAA deelnemers TTGCTGAGAAAACAACGGGAAGGAGAGGATATAAGTCAGAATGATATTGCCAAAAGTAGTATTGAACTTATTAATCAGCTTGTAGATACA GTATCAAGTATAAACAGTACCGTTGATTCATTTTCTGAGCAGCTTAACCAGCTTGGCTCATTTTTATCCAGTAAACCTCGATTAAGTTCT GTTGGTGGGAAATTACAAAATTTACCAGACCTGGGCCCCCTGGGGGATGGGCTGGATGTTGTCTCCGGAATTCTTTCTGCTGTATCAGCA AGCTTTATTCTGGGAAACAGTGACGCACATACAGGAACAAAAGCTGCAGCGGGTATCGAACTGACAACTCAGGTTCTTGGAAATGTTGGT AAAGCTGTTTCGCAATATATTCTGGCTCAGAGAATGGCACAGGGGTTATCGACAACAGCTGCAAGTGCGGGTCTGATCACATCGGCTGTT ATGCTGGCTATCAGTCCTCTTTCTTTCCTGGCTGCTGCAGATAAATTTGAGCGAGCTAAGCAGCTTGAATCATATTCTGAACGATTTAAA AAATTGAATTATGAAGGGGATGCTTTACTCGCAGCCTTTCATAAAGAAACCGGAGCTATAGATGCAGCCCTGACAACAATAAATACTGTC CTGAGTTCTGTATCTGCGGGAGTTAGTGCAGCCTCCAGTGCATCCCTCATAGGGGCCCCGATAAGCATGCTGGTGAGTGCATTAACCGGT ACGATATCTGGCATTCTGGAAGCATCAAAACAGGCTATGTTTGAGCACGTTGCAGAGAAATTCGCTGCTCGGATCAATGAATGGGAAAAG GAGCATGGCAAAAATTATTTTGAGAATGGATATGACGCAAGACATGCTGCGTTTTTAGAAGACTCTCTGTCTTTGCTTGCTGATTTTTCT CGTCAGCATGCAGTAGAAAGAGCAGTCGCAATAACCCAGCAACATTGGGATGAGAAGATCGGTGAACTTGCAGGCATAACCCGTAATGCT DNA GATCGCAGTCAGAGTGGTAAGGCATATATTAATTATCTGGAAAATGGAGGGCTTTTAGAGGCTCAACCGAAGGAGTTTACACAACAAGTG TTTGATCCTCAAAAAGGGACCATAGACCTTTCAACAGGTAATGTATCAAGTGTTTTGACATTTATAACACCAACATTTACCCCAGGAGAA GAAGTTAGAGAAAGAAAACAGAGTGGTAAATATGAATATATGACATCTCTTATTGTAAATGGTAAGGATACATGGTCTGTAAAAGGCATA AAAAATCATAAAGGTGTATATGATTATTCAAAATTGATTCAGTTTGTTGAAAAGAATAACAAACACTATCAGGCGAGAATAATTTCTGAG welke en CTCGGAGATAAAGACGATGTGGTTTATTCTGGAGCAGGCTCATCAGAAGTATTTGCTGGTGAAGGTTATGATACCGTATCTTATAATAAG ACGGATGTTGGTAAACTAACAATTGATGCAACAGGAGCATCAAAACCTGGTGAGTATATAGTTTCAAAAAATATGTATGGTGACGTGAAG GTATTGCAGGAAGTCGTTAAGGAACAGGAGGTGTCAGTAGGGAAGCGAACAGAGAAAATACAATATCGTGATTTTGAATTCAGAACCGGT hoeveel GGAATTCCTTATGATGTAATAGATAATCTTCATTCTGTTGAAGAGCTCATTGGCGGAAAACATGATGATGAATTCAAAGGCGGTAAGTTT darmbacteriën AATGATATATTCCATGGCGCAGATGGGAACGATTATATCGAAGGTAATTATGGTAATGATCGACTATACGGCGATGATGGGGATGATTAT ATATCCGGAGGACAGGGAGACGACCAGTTATTTGGTGGTAGTGGAAACGATAAATTGAGTGGAGGGGATGGTAATAATTATCTGACAGGA GGAAGCGGTAATGATGAGCTTCAGGCACACGGAGCTTATAATATTCTGTCAGGTGGTACTGGTGATGATAAACTTTATGGTGGTGGTGGT ATTGATCTTCTGGATGGAGGGGAAGGTAATGACTATCTGAATGGTGGTTTTGGTAATGATATTTATGTTTATGGGCAAAACTATGGTCAT CATACAATTGCAGATGAAGGAGGTAAAGGAGATCGTTTGCACTTATCTGATATTAGCTTTGATGATATCGCATTTAAGAGAGTTGGAAAT GATCTTATCATGAATAAAGCCATTAATGGTGTACTTTCATTTAATGAGTCAAATGATGTCAATGGGATAACATTTAAAAACTGGTTTGCG

44 Vraag: hoe ziet een normale darmflora er uit? Welke factoren beïnvloeden het? ATGACAGTAAATAAAATAAAGAACATTTTCAATAATGCGACATTGACTACAAAATCAGCATTTAATACAGCATCATCAAGCGTACGTTCC GCTGGAAAAAAACTCATATTATTAATACCTGATAATTATGAAGCTCAGGGCGTGGGTATTAATGAGTTGGTCAAAGCTGCTGATGAGCTT GGAATAGAAATACACCGTACTGAACGAGATGATACAGCGATTGCAAACCAGTTTTTTGGTGCAGCAGAAAAAGTTGTAGGATTAACTGAA Ontlasting 1135 Fenotypische kenmerken en factoren CGTGGTGTTGCAATATTCGCACCACAACTTGACAAACTTCTGCAGAAGTATCAGAAAGTTGGGAGTAAAATAGGAGGAACCGCTGAAAAT GTAGGTAATAATCTGGGAAAAGCCGGAACAGTTCTCTCAGCACTACAGAATTTTACGGGGATTGCTTTATCAGGCATGGCTCTTGATGAA deelnemers TTGCTGAGAAAACAACGGGAAGGAGAGGATATAAGTCAGAATGATATTGCCAAAAGTAGTATTGAACTTATTAATCAGCTTGTAGATACA GTATCAAGTATAAACAGTACCGTTGATTCATTTTCTGAGCAGCTTAACCAGCTTGGCTCATTTTTATCCAGTAAACCTCGATTAAGTTCT GTTGGTGGGAAATTACAAAATTTACCAGACCTGGGCCCCCTGGGGGATGGGCTGGATGTTGTCTCCGGAATTCTTTCTGCTGTATCAGCA AGCTTTATTCTGGGAAACAGTGACGCACATACAGGAACAAAAGCTGCAGCGGGTATCGAACTGACAACTCAGGTTCTTGGAAATGTTGGT AAAGCTGTTTCGCAATATATTCTGGCTCAGAGAATGGCACAGGGGTTATCGACAACAGCTGCAAGTGCGGGTCTGATCACATCGGCTGTT ATGCTGGCTATCAGTCCTCTTTCTTTCCTGGCTGCTGCAGATAAATTTGAGCGAGCTAAGCAGCTTGAATCATATTCTGAACGATTTAAA AAATTGAATTATGAAGGGGATGCTTTACTCGCAGCCTTTCATAAAGAAACCGGAGCTATAGATGCAGCCCTGACAACAATAAATACTGTC CTGAGTTCTGTATCTGCGGGAGTTAGTGCAGCCTCCAGTGCATCCCTCATAGGGGCCCCGATAAGCATGCTGGTGAGTGCATTAACCGGT ACGATATCTGGCATTCTGGAAGCATCAAAACAGGCTATGTTTGAGCACGTTGCAGAGAAATTCGCTGCTCGGATCAATGAATGGGAAAAG GAGCATGGCAAAAATTATTTTGAGAATGGATATGACGCAAGACATGCTGCGTTTTTAGAAGACTCTCTGTCTTTGCTTGCTGATTTTTCT CGTCAGCATGCAGTAGAAAGAGCAGTCGCAATAACCCAGCAACATTGGGATGAGAAGATCGGTGAACTTGCAGGCATAACCCGTAATGCT DNA GATCGCAGTCAGAGTGGTAAGGCATATATTAATTATCTGGAAAATGGAGGGCTTTTAGAGGCTCAACCGAAGGAGTTTACACAACAAGTG TTTGATCCTCAAAAAGGGACCATAGACCTTTCAACAGGTAATGTATCAAGTGTTTTGACATTTATAACACCAACATTTACCCCAGGAGAA GAAGTTAGAGAAAGAAAACAGAGTGGTAAATATGAATATATGACATCTCTTATTGTAAATGGTAAGGATACATGGTCTGTAAAAGGCATA AAAAATCATAAAGGTGTATATGATTATTCAAAATTGATTCAGTTTGTTGAAAAGAATAACAAACACTATCAGGCGAGAATAATTTCTGAG CTCGGAGATAAAGACGATGTGGTTTATTCTGGAGCAGGCTCATCAGAAGTATTTGCTGGTGAAGGTTATGATACCGTATCTTATAATAAG welke en ACGGATGTTGGTAAACTAACAATTGATGCAACAGGAGCATCAAAACCTGGTGAGTATATAGTTTCAAAAAATATGTATGGTGACGTGAAG GTATTGCAGGAAGTCGTTAAGGAACAGGAGGTGTCAGTAGGGAAGCGAACAGAGAAAATACAATATCGTGATTTTGAATTCAGAACCGGT hoeveel GGAATTCCTTATGATGTAATAGATAATCTTCATTCTGTTGAAGAGCTCATTGGCGGAAAACATGATGATGAATTCAAAGGCGGTAAGTTT darmbacteriën AATGATATATTCCATGGCGCAGATGGGAACGATTATATCGAAGGTAATTATGGTAATGATCGACTATACGGCGATGATGGGGATGATTAT ATATCCGGAGGACAGGGAGACGACCAGTTATTTGGTGGTAGTGGAAACGATAAATTGAGTGGAGGGGATGGTAATAATTATCTGACAGGA GGAAGCGGTAATGATGAGCTTCAGGCACACGGAGCTTATAATATTCTGTCAGGTGGTACTGGTGATGATAAACTTTATGGTGGTGGTGGT ATTGATCTTCTGGATGGAGGGGAAGGTAATGACTATCTGAATGGTGGTTTTGGTAATGATATTTATGTTTATGGGCAAAACTATGGTCAT CATACAATTGCAGATGAAGGAGGTAAAGGAGATCGTTTGCACTTATCTGATATTAGCTTTGATGATATCGCATTTAAGAGAGTTGGAAAT GATCTTATCATGAATAAAGCCATTAATGGTGTACTTTCATTTAATGAGTCAAATGATGTCAATGGGATAACATTTAAAAACTGGTTTGCG

45 4 jaar werk! ATGACAGTAAATAAAATAAAGAACATTTTCAATAATGCGACATTGACTACAAAATCAGCATTTAATACAGCATCATCAAGCGTACGTTCC GCTGGAAAAAAACTCATATTATTAATACCTGATAATTATGAAGCTCAGGGCGTGGGTATTAATGAGTTGGTCAAAGCTGCTGATGAGCTT GGAATAGAAATACACCGTACTGAACGAGATGATACAGCGATTGCAAACCAGTTTTTTGGTGCAGCAGAAAAAGTTGTAGGATTAACTGAA CGTGGTGTTGCAATATTCGCACCACAACTTGACAAACTTCTGCAGAAGTATCAGAAAGTTGGGAGTAAAATAGGAGGAACCGCTGAAAAT GTAGGTAATAATCTGGGAAAAGCCGGAACAGTTCTCTCAGCACTACAGAATTTTACGGGGATTGCTTTATCAGGCATGGCTCTTGATGAA TTGCTGAGAAAACAACGGGAAGGAGAGGATATAAGTCAGAATGATATTGCCAAAAGTAGTATTGAACTTATTAATCAGCTTGTAGATACA GTATCAAGTATAAACAGTACCGTTGATTCATTTTCTGAGCAGCTTAACCAGCTTGGCTCATTTTTATCCAGTAAACCTCGATTAAGTTCT GTTGGTGGGAAATTACAAAATTTACCAGACCTGGGCCCCCTGGGGGATGGGCTGGATGTTGTCTCCGGAATTCTTTCTGCTGTATCAGCA AGCTTTATTCTGGGAAACAGTGACGCACATACAGGAACAAAAGCTGCAGCGGGTATCGAACTGACAACTCAGGTTCTTGGAAATGTTGGT AAAGCTGTTTCGCAATATATTCTGGCTCAGAGAATGGCACAGGGGTTATCGACAACAGCTGCAAGTGCGGGTCTGATCACATCGGCTGTT ATGCTGGCTATCAGTCCTCTTTCTTTCCTGGCTGCTGCAGATAAATTTGAGCGAGCTAAGCAGCTTGAATCATATTCTGAACGATTTAAA AAATTGAATTATGAAGGGGATGCTTTACTCGCAGCCTTTCATAAAGAAACCGGAGCTATAGATGCAGCCCTGACAACAATAAATACTGTC CTGAGTTCTGTATCTGCGGGAGTTAGTGCAGCCTCCAGTGCATCCCTCATAGGGGCCCCGATAAGCATGCTGGTGAGTGCATTAACCGGT ACGATATCTGGCATTCTGGAAGCATCAAAACAGGCTATGTTTGAGCACGTTGCAGAGAAATTCGCTGCTCGGATCAATGAATGGGAAAAG GAGCATGGCAAAAATTATTTTGAGAATGGATATGACGCAAGACATGCTGCGTTTTTAGAAGACTCTCTGTCTTTGCTTGCTGATTTTTCT CGTCAGCATGCAGTAGAAAGAGCAGTCGCAATAACCCAGCAACATTGGGATGAGAAGATCGGTGAACTTGCAGGCATAACCCGTAATGCT GATCGCAGTCAGAGTGGTAAGGCATATATTAATTATCTGGAAAATGGAGGGCTTTTAGAGGCTCAACCGAAGGAGTTTACACAACAAGTG TTTGATCCTCAAAAAGGGACCATAGACCTTTCAACAGGTAATGTATCAAGTGTTTTGACATTTATAACACCAACATTTACCCCAGGAGAA GAAGTTAGAGAAAGAAAACAGAGTGGTAAATATGAATATATGACATCTCTTATTGTAAATGGTAAGGATACATGGTCTGTAAAAGGCATA AAAAATCATAAAGGTGTATATGATTATTCAAAATTGATTCAGTTTGTTGAAAAGAATAACAAACACTATCAGGCGAGAATAATTTCTGAG CTCGGAGATAAAGACGATGTGGTTTATTCTGGAGCAGGCTCATCAGAAGTATTTGCTGGTGAAGGTTATGATACCGTATCTTATAATAAG ACGGATGTTGGTAAACTAACAATTGATGCAACAGGAGCATCAAAACCTGGTGAGTATATAGTTTCAAAAAATATGTATGGTGACGTGAAG GTATTGCAGGAAGTCGTTAAGGAACAGGAGGTGTCAGTAGGGAAGCGAACAGAGAAAATACAATATCGTGATTTTGAATTCAGAACCGGT GGAATTCCTTATGATGTAATAGATAATCTTCATTCTGTTGAAGAGCTCATTGGCGGAAAACATGATGATGAATTCAAAGGCGGTAAGTTT Jingyuan Fu Sasha Zhernakova AATGATATATTCCATGGCGCAGATGGGAACGATTATATCGAAGGTAATTATGGTAATGATCGACTATACGGCGATGATGGGGATGATTAT ATATCCGGAGGACAGGGAGACGACCAGTTATTTGGTGGTAGTGGAAACGATAAATTGAGTGGAGGGGATGGTAATAATTATCTGACAGGA GGAAGCGGTAATGATGAGCTTCAGGCACACGGAGCTTATAATATTCTGTCAGGTGGTACTGGTGATGATAAACTTTATGGTGGTGGTGGT ATTGATCTTCTGGATGGAGGGGAAGGTAATGACTATCTGAATGGTGGTTTTGGTAATGATATTTATGTTTATGGGCAAAACTATGGTCAT CATACAATTGCAGATGAAGGAGGTAAAGGAGATCGTTTGCACTTATCTGATATTAGCTTTGATGATATCGCATTTAAGAGAGTTGGAAAT GATCTTATCATGAATAAAGCCATTAATGGTGTACTTTCATTTAATGAGTCAAATGATGTCAATGGGATAACATTTAAAAACTGGTTTGCG

46 De samenstelling van ons microbioom is redelijk stabiel 21 vrijwilligers, 9 tijdspunten, gedurende 3 maanden Bonder et al. (2016) Genome Med 8:45

47 Grote veranderingen kunnen ontstaan door darminfecties of verre reizen 2 onderzoekers: A en B Dagelijks ontlastingsmonsters A: reis naar Thailand à Terug naar oorspronkelijke situatie B: darm infectie à Permanente verandering? David et al. Genome Biology 2014

48 Microbioom is relatief stabiel maar mensen verschillen in diversiteit Lage diversiteit Hoge diversiteit Lage diversiteit van soorten bacteriën = minder gezond Bonder et al. (2016) Genome Med 8:45

49 Vrouwen hebben een complexer microbioom Lagere diversiteit à hogere diversiteit man vrouw Zhernakova et al. Science 2016

50 Effect van 207 factoren op de samenstelling van het microbioom Fenotypische kenmerken en factoren

51 Iedereen heeft zijn eigen unieke microbioom Deels bepaald door onze genetische achtergrond Deels bepaald door ander factoren

52 126 van de 207 factoren hebben invloed op de samenstelling microbioom Zhernakova et al. Science 2016

53 Het type ontlasting bepaald voor een deel de samenstelling van het microbioom Vandeputte et al. Gut 2015 Tigchelaar et al. Gut 2015 Falony et al. Science 2016 Zhernakova et al. Science 2016

54 Het type ontlasting bepaald voor een deel de samenstelling van het microbioom Aantal verschillende bacterie soorten BSS schaal Vandeputte et al. Gut 2015 Tigchelaar et al. Gut 2015 Falony et al. Science 2016 Zhernakova et al. Science 2016

55 Mensen met overgewicht hebben een afwijkend microbioom Meer Akkermansia Minder Blautia Meer Blautia Minder Akkermansia

56 Akkermansia is één van de goede bacteria Meer Akkermansia Minder Blautia

57 Verhoogd cholesterol ook mede veroorzaakt door darmflora Host Genone Ons DNA Bloed vetten Lipids Microbes Darm flora 2-3% 4-6% Zelfde bacteriën als die bij overgewicht betrokken zijn

58 Mensen met ziektes hebben ook een afwijkend microbioom o.a. Ziekte van Crohn Prikkelbare darm Hart-en vaatziekten

59 Voeding heeft grootste effect op samenstelling microbioom Volle melk Bier Frisdrank Koolhydraten kcal Eiwit Koffie Rode wijn Fruit Yogurt Karnemelk Tee Groente Explained Vraincence in BC distance (R2) Meer is beter: Sommige voedingsmiddelen verrijken soortrijkdom Sommige voedingsmiddelen verarmen soortrijkdom Zhernakova et al. Science 2016

60 Fruit consumptie gecorreleerd met specifieke bacteriën Abundance of Eubacterium eligens Fruit Frequency

61

62 Faecalibacterium prausnitzii en rode wijn Drinken van rode wijn leidt tot meer F. Prausnitzii bacteriën F. prausnitzii is veelvuldig aanwezig in een gezond darm microbioom à produceert butyraat en andere korte-keten vetzuren F. prausnitzii Acetat_umol.g_log r= 0.3 p= 5.6e F. prausnitzii Propionat_umol.g_log r= 0.24 p= 1e F. prausnitzii Butyrat_umol.g_log r= 0.28 p= 2.6e 19 F. prausnitzii F. prausnitzii F. prausnitzii acetaat propionaat butyraat

63 Effect van rode wijn beschermt ook tegen aderverkalking Westers dieet Darm flora Aderverkalking Trombose

64 Effect van rode wijn beschermt ook tegen aderverkalking resveratrol Westers dieet Darm flora X Rood vlees X Aderverkalking X Trombose

65 Medicatie gebruik beïnvloedt het microbioom van de darm Medicatie groep Medicatie naam of gebruik Gebruikers (miljoen) 1 diclofenac pijnstiller amoxicilline antibiotica simvastatine statine 1.17 maagzuurremmer omeprazol (PPI) 5 metoprolol beta-blokker macrogol anti-constipatie Daktacort huid zalf salbutamol luchtwegverwijder colecalciferol vitamine acetylsalicylzuur anti-stolling 0.81 Darm infecties o.a. C. difficile en campylobacter bacterie Imhann et al. Gut 2016 Zhernakova et al. Science 2016 Imhann et al. Gut Microbes 2017

66 Minimaal effect voor gebruik antibiotica Slechts 13 van de 1135 Lifelines deelnemers gebruikte antibiotica tijdens of vooraf aan afname ontlasting

67 Wel effect van antibiotica gebruik op specifieke bacteriën Minder Bifidobacterium longum en Roseburia inulinivorans in antibiotica gebruikers p=1, p= Bifidobacterium longum Roseburia_inulinivorans Nee N=1122 JA N=13 Nee N=1122 JA N=13

68 PAUZE

69

70 PPI gebruikers: 20% van de bacteriële soorten zijn veranderd Imhann et al., Gut 2015

71 PPI gebruikers: 20% van de bacteriële soorten zijn veranderd Afname goede bacteriën Imhann et al., Gut 2015

72 PPI gebruikers: 20% van de bacteriële soorten zijn veranderd Toename slechte bacteriën Imhann et al., Gut 2015

73 PPI gebruikers: 20% van de bacteriële soorten zijn veranderd Toename bacteriën uit de mond Imhann et al., Gut 2015

74 De maag vormt een natuurlijke barrière tegen schadelijke bacteriën Barrière functie: zure omgeving (Ph <2) Meer mond bacteriën in de darm: barrière functie verstoord Maagzuurremmers maken de maag minder zuur

75

76

77 Xie et al. BMJ open 2017 Duur gebruik maagzuurremmer (PPI) in dagen en het sterfterisico in nieuwe gebruikers

78

79 Wat is het probleem van PPIs zoals Omeprazol? Omeprazol: 2.1 miljoen gebruikers in 2015 (1.1 miljoen in 2002) 52.9 % gestart maar nooit gestopt De PPI- geassocieerde verstoring in darmflora vergroten het risico op Clostridium difficile en Campylobacter infecties

80 Campylobacter infecties volgen dezelfde trend als aantal uitgeschreven PPI-recepten in Nederland Aantal maagzuurremmer (PPI) recepten per hoofd van de bevolking Aantal maagzuurremmer (PPI) recepten Aantal Campylobacter infecties Geschatte incidentie Campylobacter infecties Incidentie per Bouwknegt et al. Eurosurveillance 2014

81 Poeptransplantaties voor behandeling van Clostridium difficile infecties % succesvol behandeld Poep transplantatie Antibiotica

82 We weten nog niet precies hoe poeptransplantaties werken Diversiteit darmflora Donoren Patiënten voor transplantatie Patiënten na transplantatie

83 Darminfecties met Clostridium difficile kunnen ook andere oorzaken hebben Clostridium difficile groeit goed op lage concentraties trehalose Trehalose is een zoetstof aanwezig in veel voedingsmiddelen à minder veilig dan gedacht?

84 Microbioom is divers Iedereen heeft zijn eigen unieke microbioom Meer divers is beter Vele factoren beïnvloeden diversiteit

85 Eigen unieke genoom (DNA) Eigen unieke microbioom Eigen unieke persoonlijke omgeving (o.a. voeding) Effect op gezondheid

86 Dag Siri, hoe hou ik mijn microbioom gezond?

87 Testen van het microbioom: big business

88 Veranderen microbioom middels prebiotica en probiotica Niet-verteerbare voedingsstoffen à Stimuleren de groei en/of activiteit van gunstige bacteriën in de darm Levende bacteriën à beïnvloeden het microbiële evenwicht in de darm

89 Enige boek gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek naar interactie microbioom, voeding en effect op overgewicht en diabetes

90 Biobanken: oorzaak en gevolg scheiden Biobank participanten Volgen door de tijd Uitkomst

91 Ontwikkeling vroeg microbioom Genetics \\\ month Microbioom Mother s vaginal moeder: and rondom gut microbiome geboorte moedermelk Stool samples at 7 time points Microbioom kind: gedurende 1 e levensjaar veelvuldig; daarna 1x per jaar

92

93