STATISTIEK. Basiscursus Regelgeving en Organisatie Klinisch onderzoek. Dr. ir. Peter van de Ven Epidemiologie & Biostatistiek p.vandeven@vumc.

Transcriptie

1 STATISTIEK Basiscursus Regelgeving en Organisatie Klinisch onderzoek Dr. ir. Peter van de Ven Epidemiologie & Biostatistiek Slide 1

2 Inhoud Methodologie voor klinische studies Onderzoeksvraagstelling en data-analyse plan Slide 2

3 Deel I: Methodologie voor klinische studies Klinische fasen van geneesmiddelenonderzoek Trial design: randomisatie, blinderen, intention to treat Kosteneffectiveitsanalyse Slide 3

4 Fasen van geneesmiddelen onderzoek Klinische fasen Fase I: Is het veilig? - Kijken of proefpersonen (gezonde vrijwilligers) het middel verdragen Fase II: Werkt het? - Doel is om te kijken of het middel echt werkt tegen de ziekte - Een klein aantal patiënten krijgt het nieuwe middel Fase III: Werkt het beter dan al bestaande middelen? - Het middel wordt vergeleken met een al bestaande behandeling Bij voldoende resultaat in fase III: registratie Slide 4

5 Fasen van geneesmiddelen onderzoek Na registratie Fase IV: Wat zijn de effecten op lange termijn? - Onderzoek naar bijwerkingen op de lange termijn - Helpt het geneesmiddel ook tegen andere ziektes? Slide 5

6 Trial design: Definitie Definitie klinische trial: Prospectieve studie waarin het effect van een interventie in mensen wordt vergeleken met een controle behandeling Drie kenmerken van klinische trials Prospectief: proefpersonen worden gevolgd in de tijd en de uitkomst is nog niet bekend bij aanvang onderzoek Interventie: actie gericht op bewerkstelligen effect Controle behandeling: vergelijking nodig om effect van interventie te bepalen placebo / standaard behandeling / niets Slide 6

7 Trial design: Basisschema Basisschema voor een gerandomiseerde klinische trial (RCT) Basispopulatie Inclusie- en exclusie-criteria Informed consent Studie populatie Proefpersonen Randomisatie Interventiegroep Voormeting Controle groep Uitval Uitval Nameting Nameting Slide 7 Effect?

8 Trial design: Randomisatie Doelen van randomisatie: Zorgt voor vergelijkbare groepen met betrekking tot risicofactoren Voorkomt bias bij toewijzing interventie/controles Zorgt voor validiteit van statistische toetsen Slide 8

9 Trial design: Randomisatie Standaard randomisatie Gooi een munt: kop volgende proefpersoon krijgt behandeling A munt volgende proefpersoon krijgt behandeling B Andere vormen van randomisatie - Blokrandomisatie ABAB BBAA ABAB Voordeel: na elk blok is het aantal proefpersonen toegewezen aan elk van de behandelingen gelijk. Slide 9

10 Trial design: Randomisatie Andere vormen van randomisatie (vervolg) - Gestratificeerde randomisatie Doel: bewerkstelligen dat interventie en controle groep vergelijkbaar zijn met betrekking tot belangrijke prognostische factoren Strata 1 Roker Man ABBA BABA 2 Roker Vrouw BAAB BBAA 3 Niet-roker Man ABAB BAAB 4 Niet-roker Vrouw BBAA AABB Slide 10

11 Trial design: Randomisatie Algemene richtlijnen Grote trials (meer dan enkele honderden patiënten) - Blokrandomisatie - Stratificatie naar kliniek of ziekenhuis (indien multi-center) Kleinere trials - Blokrandomisatie - Stratificatie naar kliniek of ziekenhuis (indien multi-center) - Stratificatie naar belangrijkste prognostische factoren Slide 11

12 Trial design: Blinderen Belangrijkste doel: voorkomen van bias Niet geblindeerd Toegewezen behandeling bekend bij patiënt en behandelaar Enkelblind Toegewezen behandeling bekend bij behandelaar, niet bij patiënt Dubbelblind Toegewezen behandeling onbekend bij behandelaar en patiënt Trippelblind Codering behandelingen niet bekend bij statisticus en data monitoring committee Slide 12

13 Trial design: Randomiseren en blinderen Dubbelblind onderzoek Blok randomisatie ABABBBAABABA Probleem? Oplossing? Slide 13

14 Trial design: Randomiseren en blinderen Dubbelblind onderzoek Blok randomisatie ABABBBAABABA Probleem? Behandelaar zou sleutel kunnen kraken Oplossing? Maak gebruik van verschillende blokgroottes Slide 14

15 Trial design: Intention to treat principe Gedurende de studie: - uitval van patiënten - patiënten mogelijk niet therapietrouw Bijvoorbeeld: Bij een medicijn met onplezierige bijwerkingen is de therapietrouw onder ernstig zieken in interventiegroep mogelijk kleiner dan in de controlegroep Patiënten excluderen uit de analyse? Slide 15

16 Trial design: Intention to treat principe Intention to treat analyse / Intent to treat analyse Ongeacht wat er gebeurt, in de data-analyse wordt de proefpersoon meegeteld in de behandelgroep waaraan hij is toegewezen Per-protocol analyse Proefpersonen die de aan hen toegewezen behandeling niet hebben afgerond, worden niet meegenomen in de analyse Slide 16

17 Trial design: Intention to treat principe Belangrijkste voordelen: Beide behandelgroepen blijven volledig vergelijkbaar, geen introductie van bias Intention to treat analyse geeft een reëler beeld van het effect van de behandeling in een gewone groep patiënten Primaire analyse van een klinische trial altijd op basis van intention to treat Slide 17

18 Kosteneffectiviteitsanalyses Doel: Rationele besluitvorming over het gebruik van de meest doeltreffende en doelmatige behandelingen, geneesmiddelen en procedures Afweging tussen kosten en effecten van medische handelingen Maat: Kosteneffectiviteitsratio s, bijvoorbeeld: - Kosten per gewonnen levensjaar - Kosten per vermeden ziektegeval - Kosten per eenheid verbetering van kwaliteit van leven Slide 18

19 Kosteneffectiviteitsanalyses Vaak parallel aan klinische trial (RCT) Effect interventie, uitgedrukt als bijvoorbeeld: - overlevingskans - frequentie van complicaties - score voor kwaliteit van leven (positieve en negatieve effecten) - Quality-Adjusted Life Years (QALY) Registratie kosten per patiënt: kosten van de interventie + kosten overige medische handelingen + kosten arbeidsverzuim + reiskosten + Slide 19

20 Kosteneffectiviteitsanalyses Kosteneffectiviteitsratio = verschil in kosten van interventies gemiddelde verschil in effectiviteit Sensitiviteitsanalyse om invloed van gemaakte aannames te onderzoeken Slide 20

21 Deel II: Onderzoeksvraagstelling en data-analyse plan Vraagstelling Vergelijkend onderzoek Metingen Statistische methode Steekproefgrootte Interim analyse? Slide 21

22 Vraagstelling Primaire onderzoeksvraag Duidelijk geformuleerd Gebaseerd op wetenschappelijk theorie of hypothese Bepaalt het studie design en de steekproefgrootte Deze wil je zeker beantwoorden! Secundaire onderzoeksvragen Worden - indien mogelijk - beantwoord naast primaire onderzoeksvraag Slide 22

23 Vergelijkend onderzoek Welke condities worden vergeleken? - Interventie en placebo (= controle) - Interventie en standaardbehandeling (= controle) - Meerdere interventies en placebo (= controle) Welke inclusiecriteria? - Strictere criteria homogeniteit betrouwbaarheid - Strictere criteria homogeniteit algemeenheid van uitspraken Randomisatie Blindering Slide 23

24 Metingen: Meetniveaus en schalen Numeriek - Continu Gewicht, Plasmaconcentratie - Discreet Aantal terugvallen Categoriaal - Ordinaal Resultaat (negatief/onzeker/positief) - Nominaal Ziekenhuis, Etniciteit Dichotoom Geslacht, Roker? (ja/nee) Nog in leven na 6 maanden? Meetniveau bepaalt statistische methode Slide 24

25 Metingen: Meetniveaus en schalen 1. Numeriek: Continue / Discreet 2. Categoriaal 3. Dichotoom Slide 25

26 Statistische methode Hypothese toetsen Univariate analyses Multivariate analyses Slide 26

27 Statistische methode: Toetsen van hypothese Nulhypothese H 0 : µ interventie = µ controle Alternatieve hypothese Eenzijdig: H A : µ interventie > µ controle of tweezijdig: H A : µ interventie µ controle (interventie beter dan controle) (verschil in effect) Slide 27

28 Statistische methode: Toetsen van hypothese Werkelijkheid Nulhypothese correct Nulhypothese onjuist Beslissing op basis van toets Accepteren nulhypothese Verwerpen nulhypothese Correct (1-α) Type II fout (β) Type I fout (α) Correct (1-β) Significantieniveau = α = arbitrair gekozen, meestal 0.01 of 0.05 β hangt af van effectgrootte, steekproefgrootte, precisie/frequentie uitkomst Power = 1 β= kans om onjuiste nulhypothese te verwerpen Slide 28

29 Statistische methode: Toetsen van hypothese p-waarde p-waarde is de kans op de uitkomst onder de aanname dat de nulhypothese juist is p-waarde is de kans dat de nulhypothese ten onrechte wordt verworpen Hoe kleiner de p-waarde, hoe minder waarschijnlijk het is dat de nulhypothese juist is Simplificatie: WEL / NIET SIGNIFICANT 95% betrouwbaarheidsinterval voor verschil in gemiddelde Er is 95% kans dat het interval het werkelijke verschil in gemiddelde bevat Slide 29

30 Statistische methode: Univariate analyse Doel Bepalen van de relatie tussen een enkele risicofactoren en de uitkomstvariabele Meetniveau Risicofactor Continue Categoriaal Continue Categoriaal Meetniveau Uitkomstvariabele Continue Continue Categoriaal Categoriaal Meetniveaus bepalen statistische methode Slide 30

31 Statistische methode: Univariate analyse Onderzoeken relaties Twee continue variabelen Plasma volume (l) Correlatie: -1 r 1 Significantie: m.b.v. p-waarde Slide 31 Lichaamsgewicht (kg)

32 Statistische methode: Univariate analyse Plasma volume (l) Onderzoeken relaties Een continue en een categoriale variabele Dichotoom: Independent samples t-test Mann-Whitney test Meer dan twee categorieën: One-way ANOVA Slide 32 Normaal gewicht Overgewicht

33 Statistische methode: Univariate analyse Onderzoeken relaties Complicaties Ja Nee Totaal Treatment A Treatment B Totaal Twee categoriale variabelen Chi-kwadraat toets / Fisher s exact test Slide 33

34 Statistische methode: Multivariate analyse Doel Onderzoeken van onafhankelijk aandeel van meerdere risicofactoren in een bepaalde gebeurtenis Multivariate technieken Standaard lineaire regressie (continue uitkomst) Logistische regressie (dichotome uitkomst) Survival analyse/cox-regressie (tijd tot een gebeurtenis) Slide 34

35 Sample size Benodigde steekproefgrootte bij toetsen van een hypothese Power analyse / Sample size formule Te specificeren: Significantieniveau α Gewenste power 1-β Verschil in gemiddelde dat je wil kunnen aantonen Standaard deviaties in beide groepen Slide 35

36 Sample size Vuistregels voor regressiemodellen Linear regressie - Minimum van 50 proefpersonen proefpersonen per risicofactor Logistische regressie / Cox regressie proefpersonen per risicofactor dienen in de kleinste uitkomstcategorie te vallen Slide 36

37 Interim analyse Mogelijke redenen voor besluit tot vroegtijdig stoppen: - Ernstige nadelige effecten van de interventie - Meer dan verwacht resultaat van de interventie - Reeds duidelijk dat de nulhypothese niet meer verworpen kan worden Slide 37

38 Interim analyse Meerdere momenten vooraf gespecificeerd in protocol - Bijvoorbeeld: Beoogd totaal van 200 patiënten en een interimanalyse na inclusie van 100 patienten Statistische methoden ontwikkeld door: Snapinn, Pocock en Fleming & O Brien. Criteria vooraf duidelijk en eenduidig vastleggen: - Statistische methode, kritieke waarden - Welke beslissing bij welke uitkomst Uitvoerder: onafhankelijke Data Monitoring Safety Committee (niet onderzoeker) Slide 38

39 Literatuur Friedman, L.M., Furberg, C.D., & DeMets, D.L. (1985). Fundamentals of clinical trials. Kirkwood, B.K. & Sterne, J.A.C. (2003). Medical Statistics. Slide 39