Stadium patiënten Overleving I % II % III % IV %

Transcriptie

1 Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Algemeen Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: 19- JUN- VIJFJAARSOVERLEVING Vijf jaars overleving endometriumcarcinoom i Stadium patiënten Overleving I % II % III % IV % Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Algemeen Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: ABNORMAAL POSTMENOPAUZAAL VAGINAAL BLOEDVERLIES Abnormaal postmenopauzaal vaginaal bloedverlies kan worden gedefinieerd als abnormaal vaginaal bloedverlies, optredend tenminste één jaar na de menopauze. De menopauze wordt gedefinieerd als het tijdstip van de laatste vaginale bloeding als gevolg van periodieke beïnvloeding van het endometrium door endogene ovariële hormonen. De natuurlijke menopauze kan slechts retrospectief worden vastgesteld na een amenorroeduur van 12 maanden. Onder normaal vaginaal bloedverlies in de postmenopauze wordt een onttrekkingsbloeding door progestativa verstaan in het kader van een behandeling met oestrogenen. De kans op postmenopauzaal bloedverlies neemt af met de leeftijd, terwijl de kans op endometriumcarcinoom bij vrouwen met deze klacht juist toeneemt. Differentieel diagnostisch komen in eerste instantie benigne oorzaken van postmenopauzaal bloedverlies in aanmerking, maar ook andere maligne tumoren kunnen postmenopauzaal bloedverlies veroorzaken: cervixcarcinoom, vulva- en vaginacarcinoom, ovarium en tubacarcinoom. De bevindingen van een drietal Nederlandse publicatiesii,iii,iv waarin (cumulatief) 476 postmenopauzale vrouwen met abnormaal vaginaal bloedverlies hysteroscopisch werden onderzocht en bij wie tevens materiaal voor histologisch onderzoek werd afgenomen, zijn weergegeven in tabel 1. Tabel 1 Cumulatieve bevindingen in 3 Nederlandse studies, waarin na hysteroscopie histologisch onderzoek van het endometrium werd verricht bij postmenopauzale vrouwen met vaginaal bloedverlies. endometrium n % normaal of inactief ,9 endometritis 1 0,2 endocerv.poliep 29 6,1

2 endometriumpoliep ,2 (submukeus) myoom 18 3,8 hyperplasie 18 3,8 atypische hyperplasie 17 3,6 endometriumcarcinoom 43 9,0 cervixcarcinoom 1 0,2 carcinosarcoom 1 0, Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Algemeen Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: GENETISCHE PATRONEN Het type II Lynch syndroom (erfelijk nonpoliposis colorectaal kankersyndroom, HNPCC) predisponeert tot endometriumcarcinoom, zowel als mamma- ovarium- en coloncarcinoom. In families met hereditair nonpolyposis colorectaal carcinoom is endometriumcarcinoom de meest voorkomende vorm van kanker buiten het colon. De mediane leeftijd waarop endometriumcarcinoom optreedt ligt bij deze patiënten rond 45 jaar. Tot de leeftijd van 70 jaar is de incidentie bij vrouwen uit HNPCC families 30 à 50%, terwijl dit in de gehele populatie 3% is. Vooralsnog worden alleen vrouwen uit dergelijke families als risicodraagsters voor endometriumcarcinoom beschouwd waarin ook daadwerkelijk endometriumcarcinoom is waargenomen en bewezen gendraagsters. Wanneer endometriumcarcinoom wordt geconstateerd bij een patiënt met in de familie endometriumcarcinoom, coloncarcinoom of een urotheelcelcarcinoom kan erfelijkheidsonderzoek overwogen worden. Hetzelfde geldt voor een hyperplasie met atypie en endometriumcarcinoom onder de 50 jaar. Bijlage bij richtlijn endometriumcarcinoom, hoofdstuk Algemeen Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: ENDOMETRIUMHYPERPLASIE Hyperplasia glandularis cystica, eenvoudige glandulaire hyperplasie (cave oestrogenenproducerende tumor) en uterusslijmvliespoliepen zijn geen voorstadia van het endometriumcarcinoom, maar komen nogal eens samen voor met een adenocarcinoom van het corpus uteri. Het is onbekend of alle invasieve laesies voorafgegaan worden door pre-invasieve laesies. De incidentie van endometriumhyperplasie is niet met zekerheid bekend, maar wordt geschat op nieuwe gevallen per jaar. In 2% van alle hyperplasieën van het endometrium is cytonucleaire en/of architectonische atypie (premaligne) aanwezig, welke soms moeilijk te onderscheiden is van een goed gedifferentieerd carcinoom. Endometriumhyperplasie ontstaat ten gevolge van een ononderbroken stimulatie door endogene of exogene oestrogenen. Histologisch wordt een hyperplasie gekenmerkt door een abnormale toename van het volume van het endometrium en veranderingen in vorm en rangschikking van de

3 klierbuisjes. Er is sprake van een hyperplasie als de klierbuisstroma ratio ongeveer 3:1 is, in het voordeel van de klierbuizen. Bij endometrium in late proliferatie fase of secretiefase is deze ratio ook 3:1, maar dan wordt uiteraard niet van hyperplasie gesproken. Meestal bestaat ook een proliferatie van het stroma. Er zijn twee vormen van hyperplasie te onderscheiden: de simpele en complexe hyperplasie, al dan niet met atypie: Simpele hyperplasie zonder atypie Simpele hyperplasie met atypie Complexe hyperplasie zonder atypie Complexe hyperplasie met atypie Bij simpele hyperplasie zonder atypie zijn de klierbuizen groot in aantal, veelal bekleed met eenlagig epitheel en er is beperkte budding. De klierbuizen zijn vaak cysteus verwijd, met soms uitstulpingen omgeven door veel celrijk stroma. Plaatselijk liggen de klierbuizen wat dichter bij elkaar. De cellen zijn pseudo gestratificeerd en cylindrisch. Bij complexe hyperplasie zonder atypie liggen de klierbuizen dicht tegen elkaar met weinig stroma ertussen. De klierbuizen gaan deels in elkaar over en er zijn soms papillaire instulpingen. Er is vertakking van klierbuizen met vaak onregelmatige begrenzing. Het epitheel is gestratificeerd en mitosen komen voor, meestal minder dan 5 per 10 HPF. Zowel bij simpele hyperplasie, als bij complexe hyperplasie kan er sprake zijn van een vorm met atypie. Dat wil zeggen dat er sprake is van cytonucleaire atypie, die zich kenmerkt door: a. Pleomorfe nuclei met verlies van pseudostratificatie b. Hyperchromasie of nuclei met vergrofd chromatine c. Macronucleoli Bij simpele hyperplasie met atypie is de vorm van de klierbuizen wisselend. Rond de klierbuizen bevindt zich veel stroma, klierbuizen liggen in groepjes tegen elkaar. Bij complexe hyperplasie met atypie zijn de klierbuizen zeer gevarieerd van vorm en liggen tegen elkaar. Zoals bij hyperplasie zonder atypie is er stratificatie van het epitheel en een wisselend aantal mitosen. De diagnose carcinoma in situ van het endometrium wordt in dit verband vermeden, aangezien deze term in het verleden zowel voor atypische hyperplasie, carcinomateuze groeiwijze zonder waarneembare infiltratieve groei als ook voor een adenocarcinoom met een infiltratieve groei beperkt tot het endometrium is gebruikt. Vaak zijn er bij hyperplasie tekenen van metaplastische veranderingen van het epitheel. Metaplasie kan in elk endometrium voorkomen (squameuze metaplasie, papillaire metaplasie, metaplasie tot slijmproducerende cellen, metaplasie tot 'heldere cellen', metaplasie tot trilhaarepitheel en eosinofiele metaplasie). Het is een uiting van de differentiatie mogelijkheden van de derivaten van de buis van Müller. Metaplasie wordt vooral gezien bij hyperplasieën, soms ook bij een carcinoom. Het onderscheid tussen een atypische hyperplasie en een goed gedifferentieerd carcinoom kan moeilijk zijn. Bij hyperplasie met atypie is er een verhoogd risico op het zich ontwikkelen van een invasief carcinoom. Een enkele keer is er in het curettement hyperplasie met atypie te zien, terwijl er een onderliggend carcinoom aanwezig is. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Algemeen Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: OESTROGEEN EN PROGESTERON RECEPTOR De oestrogeen en progesteron receptor is vaak positief bij goed gedifferentieerde (graad 1) endometrioïd adenocarcinomen en zelden bij de slecht gedifferentieerde (graad 3 ) tumoren. Clear cell en sereus papillaire adenocarcinomen zijn negatief voor oestrogeen en progesteron receptoren.

4 Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Algemeen Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: GRADERING ENDOMETRIOÏD ADENOCARCINOOM VAN HET ENDOMETRIUM Graad 1: Graad 2: Graad 3: goed gedifferentieerd: 5% of minder van de tumor vertoont een solide groeipatroon matig gedifferentieerd: tussen 6 en 50% van de tumor groeit in een solide patroon slecht gedifferentieerd: > 50% vertoont een solide groeipatroon. Dit betekent dat het percentage klierbuisvorming wordt weerspiegeld in de gradering, hoewel significante celatypie bij tumoren met graad 1 en 2 de graad met één stap verhoogt. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Algemeen Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: ENDOMETRIUMCARCINOOMTYPEN (ONDERVERDELING) World Health Organization (WHO) indeling 1. Endometrioïd (graad 1-3) 1. Adenocarcinoom 1. secretoir (variant) 2. ciliated (variant) 2. Adenocarcinoma met squameuze differentiatie 1. (adenoacanthoma=benigne plaveiselcel component; 2. adenosquameus carcinoom= maligne adeno en squameuze component) 2. Sereus adenocarcinoom 3. Clear cell adenocarcinoom 4. Mucineus adenocarcinoom 5. Squameus carcinoom 6. Gemengd carcinoom Het endometrioïd adenocarcinoom graad 3, Sereus adenocarcinoom, Clear cell adenocarcinoom en het ongediffrentieerd carcinoom zijn belangrijk om te onderscheiden omdat ze een ongunstige prognose hebben. 1-3 De prognose is hierbij ongunstiger dan dat van het endometrioïd adenocarcinoom graad 3. De overige subtypen hebben een prognose die vergelijkbaar of slechter is. Een probleem kan ontstaan wanneer in het definitieve resectiepreparaat van een overwegend endometrioïd adenocarcinoom graad 1-2 een klein ( klein is niet nader gespecificeerd in de literatuur) focus van een ongunstiger histologisch type wordt aangetroffen. Dit leidt niet tot het herclassificeren van de gehele tumor als hooggradig. 4 Low Risk: High Risk: Endometrioïd (graad 1-2) Endometrioïd (graad 3) Mucineus adenocarcinoom Sereus adenocarcinoom Squameus carcinoom Clear cell adenocarcinoom

5 1. Rosenberg P, Blom R, Hogberg T, Simonsen E.:Death rate and recurrence pattern among 841 clinical stage I endometrial cancer patients with special reference to uterine papillary serous carcinoma.gynecol Oncol Dec;51(3): Nordstrom B, Strang P, Lindgren A, Bergstrom R, Tribukait B.: Endometrial carcinoma: the prognostic impact of papillary serous carcinoma (UPSC) in relation to nuclear grade, DNA ploidy and p53 expression. Anticancer Res Mar-Apr;16(2): Carcangiu ML, Chambers JT.: Early pathologic stage clear cell carcinoma and uterine papillary serous carcinoma of the endometrium: comparison of clinicopathologic features and survival. Int J Gynecol Pathol Jan;14(1): Malpica A, Tornos C, Burke TW, Silva EG.: Low-stage clear-cell carcinoma of the endometrium. Am J Surg Pathol Jul;19(7): Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Algemeen Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: PROGNOSTISCHE FACTOREN Factoren die gepaard gaan met een verhoogd risico op metastasen zijn: 3. Leeftijd > 60 jaar 1. histopathologische criteria 4. High risk tumortype (Endometrium carcinoom typen, zie bijlage) 5. myometrium invasie > 50% (FIG O stadium 1c, cave: tumoren gelegen in de tuba hoek waar snel invasie van het myometrium bereikt wordt) 6. Ingroei cervix In het algemeen verspreidt de ziekte zich vanuit het corpus naar de cervix, de pelviene lymfeklieren en vervolgens naar de para-aortale lymfeklieren. Metastasering op afstand is in een vroeg stadium ongebruikelijk, maar wordt vaak gezien bij de papillair sereuze tumoren. De goede overleving (vijf jaars overleving endometriumcarcinoom, zie bijlage) is vooral te danken aan de vroege presentatie van de ziekte door middel van post-menopauzaal bloedverlies. Dit betekent dat de grote meerderheid van de carcinomen zich beperkt tot de uterus. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Algemeen Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: OPERATIEVE STAGERINGSPROCEDURE Vroeger werd de gefractioneerde curettage gebruikt om vast te stellen of de cervix betrokken was bij het pathologische proces. Er komen echter vaak fout-positieve bevindingen voor. FIGO gebruikt het uteruspreparaat als de definitieve methode om te bepalen of de cervix in het proces is betrokken. Het risico op lymfekliermetastasering blijkt volgens chirurgisch-pathologische studies, met inachtneming van de diepte van myometriuminvasie, het tumortype en de celdifferentiatie, te variëren van < 3% tot > 40%. Patiënten met een verhoogd risico dienen idealiter behandeld te worden door gynaecologen met oncologische expertise. Sinds de FIGO-aanbeveling tot operatieve stageringsprocedure heeft uitgebreide discussie plaatsgevonden over de meest aanvaardbare benadering. Algemeen aanvaard is een mediane onderbuikslaparotomie te verrichten en (spoel)vocht af te nemen voor cytologisch onderzoek. Het omentum, de lever, het cavum Douglasi en de adnexa dienen onderzocht en gepalpeerd te worden op mogelijke metastasen, gevolgd door palpatie naar verdachte of vergrote lymfeklieren para-aortaal en in het kleine bekken.

6 De standaard procedure dient dan te zijn een extrafasciale totale abdominale hysterectomie met bilaterale salpingo-oöforectomie (TAH+BSO). BSO wordt geadviseerd ook bij een normaal aspect van de adnexa omdat deze micro-metastasen kunnen bevatten. Het verwijderen van een ruime vaginale manchet is in het algemeen niet noodzakelijk, noch het verwijderen van parametraan weefsel, tenzij eerder niet vermoede cervicale uitbreiding blijkt. Lymfadenectomie (zie bijlage) Het insnijden van de uterus ten tijde van de operatie, om hiermee met het blote oog de diepteingroei in het myometrium te bepalen, blijkt nog onvoldoende zorgvuldig geëvalueerd te zijn om op grond hiervan een lymfeklierdissectie aan te bevelen. Vriescoupe-onderzoek door de patholoog kan hierbij uitkomst bieden. Te overwegen is in geval van ongunstige prognostische factoren (zie bijlage) een omentumplastiek te verrichten met het oog op eventuele adjuvante radiotherapie. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Screening Versie: 2.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: TAMOXIFEN Screening bij Tamoxifen-gebruik zonder klachten heeft geen zin (Gerber). Bij de eerste klacht van abnormaal (postmenopauzaal) vaginaal bloed(erig) verlies is analyse noodzakelijk. De Tamoxifen-gebruikster dient in deze zin geïnstrueerd te worden. Bij Tamoxifen-gebruikers was bij echoscopisch onderzoek het endometrium significant dikker dan bij controles. Gerber i onderzocht 247 Tamoxifen-gebruikers en 98 controlepatiënten en vond een hoog aantal fout positieven. 52 asymptomatische patiënten ondergingen in verband met afwijkende echoscopische bevindingen curettage en hysteroscopie. Hiervan had 1 patiënt endometriumcarcinoom. Viermaal trad bij deze procedures een uterusperforatie op. Mourits beschreef een onderzoek onder 53 postmenopauzale borstkanker patiënten met transvaginale echoscopie bij wie in geval van verdikt endometrium ook hysteroscopie en histologie van het endometrium verricht werden. Bij 58% van de asymptomatische patiënten werd bij echoscopisch onderzoek een cysteus verdikt endometrium gevonden en bij deze patiënten werd aansluitend hysteroscopie verricht. In 22% van hen werd een verklaring voor het echobeeld gevonden in de vorm van endometriumpoliepen met een karakteristiek histologisch beeld van glandulocystische atrofie: uitgezette klierbuizen bekleed met atrofisch epitheel, omgeven door cel- en collageenrijk stroma. Bij de overige patiënten was het cavum uteri leeg en het luminaal epitheel atrofisch. Bij drie patiënten werd een uterusextirpatie verricht en vertoonde de histologie ook hier uitgezette, met vocht gevulde klierbuizen bekleed met atrofisch epitheel en omgeven door celrijk stroma, overeenkomstig de poliepen. Zij concludeerde dat onder invloed van tamoxifen er een karakteristiek echobeeld ontstaat dat verklaard wordt door veranderingen van epitheel en stroma. Dit kan zowel onder het luminaal epitheel ontstaan met een leeg cavum uteri, of in de vorm van een endometrium poliep. Dit beeld verklaart het hoge percentage fout positieve echoscopieën bij tamoxifen gebruik, waardoor deze techniek niet geschikt is als screeningsinstrument bij postmenopauzale tamoxifen gebruiksters. Gezien het hoge percentage foutpositieve echo's, de lage incidentie van endometriumcarcinoom, het vroege symptoom van postmenopauzaal bloedverlies bij 95% van deze patiënten en de goede prognose bij detectie, is endometrium screening bij tamoxifen gebruiksters niet zinvol. Alleen in geval van abnormaal vaginaal bloedverlies of vaginale afscheiding dient histologisch onderzoek verricht te worden om endometriumcarcinoom uit te sluite n of aan te tonen.

7 Met tamoxifen wordt een verhoogde proliferatie in endometrium epitheel geassocieerd, hetgeen mogelijk een rol speelt bij het verhoogd risico op endometriumcarcinoom bij tamoxifen gebruiksters. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Diagnostiek, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: ECHOGRAFIE Abnormaal vaginaal bloedverlies, waaronder begrepen postmenopauzaal bloedverlies vormt een indicatie tot transvaginaal echoscopisch onderzoek (zie NVOG richtlijn no 4: Abnormaal bloedverlies in de postmenopauze). De echografie is van grote betekenis bij de selectie van vrouwen met een verhoogd risico. Hoewel de echografie een hoge sensitiviteit heeft om endometriumcarcinoom aan te tonen, is haar grootste bijdrage de hoge negatieve voorspellende waarde. Een recente meta-analyse van 35 studies liet zien dat negatieve bevindingen bij echografie het risico op kanker zou reduceren tot slechts 1%. De echografie is hierom een gemakkelijk toepasbaar en effectief middel om een endometriumcarcinoom uit te sluiten en vrouwen te selecteren die voor een endometriumbiopsie in aanmerking komen. Met behulp van een vaginale transducer kan echoscopisch de dikte van het endometrium worden gemeten. Aangezien het bij postmenopauzale vrouwen veelal onmogelijk is het endometrium als enkele laag in beeld te brengen, wordt in het vervolg met de endometriumdikte de dikte in mm van twee lagen ( dubbele dikte ) bedoeld. In meerdere onderzoekingen van postmenopauzale vrouwen, veelal met vaginaal bloedverlies, waarin de echo werd vergeleken met blind verkregen histologisch materiaal (curettage), varieerden de gekozen afkapwaarden van 4-6 mmv, vi, vii. Een afkapwaarde werd altijd zo gekozen dat in het betreffende onderzoek geen endometriumhyperplasie of -carcinoom werd gemist. Ofschoon ook bij een afkapwaarde van 4 mm sporadisch endometriumcarcinomen zijn gerapporteerdviii, worden in een multicentrisch onderzoek van 1168 postmenopauzale vrouwen bij deze afkapwaarde geen patiënten met een endometriumcarcinoom gemistix. Bij een endometriumdikte van 4 mm of minder lijkt de kans op een endometriumcarcinoom dus bijzonder klein te zijn. De kans op alle, voor de postmenopauze afwijkende histologie (alles behalve atrofie) wordt bij deze afkapwaarde geschat op 5,5 %. Bij 30 patiënten (2,8 %) kon het endometrium niet in beeld worden gebracht. Bij een van hen werd een endometriumcarcinoom gevonden. Indien een afkapwaarde van 4 mm werd aangehouden, zou het aantal curettages met bijna de helft zijn teruggebrachtx. Bij abnormaal uterien bloedverlies vóór de menopauze dient het endometrium bij voorkeur in de proliferati efase beoordeeld te worden. Bij een dun endometrium (dubbele dikte 10 mm) lijkt de kans op (relevante) endometriumpathologie zeer klein (LR 0, 18, 95%-BI 0,07-0,46)xi. Indien het endometrium dik, irregulair of moeilijk te beoordelen is, is het aan te raden een fysiologische zoutoplossing in de uterus te spuiten als negatief contrastmedium, zodat (benigne) intracavitaire pathologie beter te visualiseren en te interpreteren is. Dit heet ook wel SIS (saline infusion sonography). Dijkhuizen et al. vonden een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van 85% van SIS voor de detectie van intracavitaire afwijkingen bij vrouwen met irregulair bloedverlies versus een sensitiviteit van 87% en een specificiteit van 56% van standaard vaginale echoscopiexii. Deze gegevens pleiten voor een ruimhartig gebruik van de SIS als eerste keus bij de beoordeling van het endometrium, daar waar dat in de praktische setting mogelijk is. Tevens toonde hij aan dat door het gebruik van SIS 46% van de indicaties voor hysteroscopie kan komen te vervallen zonder dat een intracavitaire afwijking over het hoofd gezien wordt 2. Het belang hiervan ligt onder meer in het feit dat SIS als minder pijnlijk wordt ervaren dan hysteroscopiexiii en dat het gebruik van SIS de kosten lijkt te reducerenxiv. Het is zeer aannemelijk dat deze

8 testeigenschappen van de SIS die gevonden zijn bij vrouwen met irregulair bloedverlies ook gelden voor vrouwen bij wie de menorragie is geobjectiveerd. Bij Tamoxifen-gebruikers was bij echoscopisch onderzoek het endometrium significant dikker dan bij controles. Gerberxv onderzocht 247 Tamoxifen-gebruikers en 98 controlepatiënten en vond een hoog aantal fout positieven. 52 asymptomatische patiënten ondergingen in verband met afwijkende echoscopische bevindingen curettage en hysteroscopie. Hiervan had 1 patiënt endometriumcarcinoom. Viermaal trad bij deze procedures een uterusperforatie op. Mourits xvi beschreef een onderzoek onder 53 postmenopauzale borstkanker patiënten met transvaginale echoscopie bij wie in geval van verdikt endometrium ook hysteroscopie en histologie van het endometrium verricht werden. Bij 58% van de asymptomatische patiënten werd bij echoscopisch onderzoek een cysteus verdikt endometrium gevonden en bij deze patiënten werd aansluitend hysteroscopie verricht. In 22% van hen werd een verklaring voor het echobeeld gevonden in de vorm van endometriumpoliepen met een karakteristiek histologisch beeld van glandulocystische atrofie: uitgezette klierbuizen bekleed met atrofisch epitheel, omgeven door cel- en collageenrijk stroma. Bij de overige patiënten was het cavum uteri leeg en het luminaal epitheel atrofisch. Bij drie patiënten werd een uterusextirpatie verricht en vertoonde de histologie ook hier uitgezette, met vocht gevulde klierbuizen bekleed met atrofisch epitheel en omgeven door celrijk stroma, overeenkomstig de poliepen. Zij concludeerde dat onder invloed van tamoxifen er een karakteristiek echobeeld ontstaat dat verklaard wordt door veranderingen van epitheel en stroma. Dit kan zowel onder het luminaal epitheel ontstaan met een leeg cavum uteri, of in de vorm van een endometrium poliep. Dit beeld verklaart het hoge percentage fout positieve echoscopieën bij tamoxifen gebruik, waardoor deze techniek niet geschikt is als screeningsinstrument bij postmenopauzale tamoxifen gebruiksters. Gezien het hoge percentage fout-positieve echo's, de lage incidentie van endometriumcarcinoom, het vroege symptoom van postmenopauzaal bloedverlies bij 95% van deze patiënten en de goede prognose bij detectie, is endometrium screening bij tamoxifen gebruiksters niet zinvol. Alleen in geval van abnormaal vaginaal bloedverlies of vaginale afscheiding dient histologisch onderzoek verricht te worden om endometriumcarcinoom uit te sluiten of aan te tonen. Met tamoxifen wordt een verhoogde proliferatie in endometrium epitheel geassocieerd, hetgeen mogelijk een rol speelt bij het verhoogd risico op endometriumcarcinoom bij tamoxifen gebruiksters. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Diagnostiek, Medisch technisch Versie: 2.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep hysteroscopie, Datum vaststelling: HYSTEROSCOPIE De literatuur is verdeeld over de waarde van de hysteroscopie ter beoordeling van cervicale betrokkenheid. Echografie en hysteroscopie geven vergelijkbare onderzoeksresultaten ten aanzien van cervicale betrokkenheid. Pre-operatieve hysteroscopie en macroscopische beoordeling van het geopende operatiepreparaat geven vergelijkbare informatie over cervicale betrokkenheidxvii. Hysteroscopie is een goed onderzoek om cervicale betrokkenheid aan te tonen of uit te sluitenxviii Een nadeel van de hysteroscopie zou verspreiding van tumorcellen naar de buikholte kunnen zijnxix, maar ook hierover is de literatuur verdeeldxx. Bovendien is positieve cytologie van het buikvocht niet medebepalend voor het therapeutische beleid.

9 Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Diagnostiek, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: CONCEPT NVOG RICHTLIJN DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VAN MENORRHAGIE Echografie (transvaginaal) Het endometrium dient bij voorkeur in de proliferatiefase beoordeeld te worden. Bij een dun endometrium (dubbele dikte 10 mm) lijkt de kans op (relevante) endometriumpathologie zeer klein (LR 0, 18, 95%-BI 0,07-0,46)xxi. Indien het endometrium dik, irregulair of moeilijk te beoordelen is, is het aan te raden een fysiologische zoutoplossing in de uterus te spuiten als negatief contrastmedium, zodat (benigne) intracavitaire pathologie beter te visualiseren en te interpreteren is. Dit heet ook wel SIS (saline infusion sonography). Dijkhuizen et al. vonden een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van 85% van SIS voor de detectie van intracavitaire afwijkingen bij vrouwen met irregulair bloedverlies versus een sensitiviteit van 87% en een specificiteit van 56% van standaard vaginale echoscopiexxii. Deze gegevens pleiten voor een ruimhartig gebruik van de SIS als eerste keus bij de beoordeling van het endometrium, daar waar dat in de praktische setting mogelijk is. Tevens toonde hij aan dat door het gebruik van SIS 46% van de indicaties voor hysteroscopie kan komen te vervallen zonder dat een intracavitaire afwijking over het hoofd gezien wordt 2. Het belang hiervan ligt onder meer in het feit dat SIS als minder pijnlijk wordt ervaren dan hysteroscopiexxiii en dat het gebruik van SIS de kosten lijkt te reducerenxxiv. Het is zeer aannemelijk dat deze testeigenschappen van de SIS die gevonden zijn bij vrouwen met irregulair bloedverlies ook gelden voor vrouwen bij wie de menorragie is geobjectiveerd. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Diagnostiek, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling:, Datum vaststelling: CT-SCAN EN MRI Over het zichtbaar maken van de tumor zijn resultaten van diverse prospectieve studies bekend; vijf vergeleken echografie met MRI en twee vergeleken de CT scan met de MRI. Voor het beoordelen van de locale uitbreiding van de ziekte (diepte-ingroei in het myometrium en ingroei in de cervix) bleek de MRI de meest betrouwbare onderzoeksmethode. De CT scan en de MRI zijn gelijkwaardig voor het evalueren van de lymfeklieren, echter geen van beiden is vooralsnog voldoende betrouwbaar om de operatieve evaluatie te vervangen. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Diagnostiek, Medisch technisch Versie: 2.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep hysteroscopie, Datum vaststelling: INSTRUMENTEN VOOR ENDOMETRIUMBIOPT Er staat ons een aantal instrumenten ter beschikking om endometriumweefsel te krijgen, maar er zijn relatief weinig gerandomiseerde, gecontroleerde trials die laten zien welk instrument het meest effectief is.

10 In niet-gerandomiseerde studies bleek het opeenvolgend gebruik van de Novak curette en de Vabra aspirator even nauwkeurig als de traditionele gefractioneerde curettage. De Pipelle bleek in twee gerandomiseerd gecontroleerd uitgevoerde studies even nauwkeurig te zijn als de Novak curette en beter te verdragen. De hysteroscoop wordt inmiddels veel toegepast bij de diagnostiek naar afwijkingen van het endometrium bij vrouwen met abnormaal vaginaal bloedverlies. De ware klinische betekenis blijkt helaas nog nooit goed onderzocht te zijn in vergelijking met andere diagnostische technieken, maar onmiskenbaar is het voordeel van de directe visualisatie van het cavum uteri en de mogelijkheid tot gericht biopteren. Poliklinische hysteroscopie (inclusief gerichte endometriumbiopten) is superieur ten opzichte van dilatatie en curettage in het opsporen van gesteelde en/of focale afwijkingen van het cavum uterixxv. Het is een methode die met of zonder lokale anesthesie ambulant kan worden uitgevoerd. Het is wenselijk bij elke hysteroscopie ook histologisch materiaal af te nemen, omdat de sensitiviteit voor het opsporen van hyperplasie bij hysteroscopie alleen slechts rond de 45% is. De literatuur is verdeeld over de waarde van de hysteroscopie ter beoordeling van cervicale betrokkenheid. Volgens sommigen zou hysteroscopie een goed onderzoek zijn om cervicale betrokkenheid aan te tonen of uit te sluitenxxvi. Echografie en hysteroscopie geven vergelijkbare onderzoeksresultaten ten aanzien van cervicale betrokkenheidxxvii. Pre-operatieve hysteroscopie en macroscopische beoordeling van het geopende operatie preparaat geven vergelijkbare informatie over cervicale betrokkenheidxxviii. Een nadeel van de hysteroscopie zou verspreiding van tumorcellen naar de buikholte kunnen zijnxxix, maar ook hierover is de literatuur verdeeldxxx. Bovendien is positieve cytologie van het buikvocht niet medebepalend voor het therapeutische beleid. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Diagnostiek, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: GRADERING ENDOMETRIOÏD ADENOCARCINOOM VAN HET ENDOMETRIUM Graad 1: Graad 2: Graad 3: goed gedifferentieerd: 5% of minder van de tumor vertoont een solide groeipatroon matig gedifferentieerd: tussen 6 en 50% van de tumor groeit in een solide patroon slecht gedifferentieerd: > 50% vertoont een solide groeipatroon. Dit betekent dat het percentage klierbuisvorming wordt weerspiegeld in de gradering, hoewel significante celatypie bij tumoren met graad 1 en 2 de graad met één stap verhoogt. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Diagnostiek, Ondersteunende zorg Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: STICHTING OLIJF Stichting Olijf, Netwerk van Vrouwen met Gynaecologische Kanker Postbus 1478

11 1000 BL AMSTERDAM Telefoon: Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Diagnostiek, Communicatie Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: AANDACHTSPUNTEN IN HET KADER VAN VOORLICHTING 1. De algehele en/of plaatselijke verdoving (anesthesie) brengt risico's met zich mee, maar als u verder gezond bent, zijn deze klein. 2. Bij de operatie wordt doorgaans een katheter in de blaas gebracht die enige tijd blijft zitten. Daardoor kan een blaasontsteking ontstaan. Deze infectie is lastig en kan pijnlijk zijn, maar is goed te behandelen. 3. Er kan in de buikwand of in de top van de schede een nabloeding optreden. Een bloeduitstorting kan het lichaam meestal zelf verwerken, maar dit vraagt een langere periode van herstel. Bij een ernstige nabloeding is soms een tweede operatie nodig. 4. Bij het opereren zelf kunnen complicaties optreden. De urinewegen of darmen kunnen beschadigd worden. Dit is goed te behandelen, maar het vraagt extra zorg en het herstel zal langer duren. 5. Bij elke operatie is er een risico op het ontstaan van een infectie of trombose. In verband hiermee ontvangt U medicijnen: antibiotica en anti-stolling 6. Het litteken op de buik kan lang gevoelig blijven. 7. Bij elke operatie in de buik bestaat kans op het ontstaan van verklevingen. Anders dan men meestal d enkt, veroorzaken verklevingen maar zelden klachten. 8. Sommige patiënten hebben na de operatie last van duizeligheid, slapeloosheid, moeheid, concentratiestoornissen, buik- en/of rugpijn. Deze klachten zijn niet ernstig te noemen, maar kunnen vervelend zijn. Als het verloop van het herstel na de operatie anders is of langer duurt dan verwacht, is het verstandig dit met uw huisarts of gynaecoloog te bespreken. Naast de lichamelijke klachten kunnen ook verwerkingsproblemen optreden en kan er een grote invloed zijn op de seksualiteit. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Diagnostiek, Continuïteit van zorg Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: , Datum vaststelling: GENETISCHE PATRONEN Het type II Lynch syndroom (erfelijk nonpoliposis colorectaal kankersyndroom, HNPCC) predisponeert tot endometriumcarcinoom, zowel als mamma- ovarium- en coloncarcinoom. In families met hereditair nonpolyposis colorectaal carcinoom is endometriumcarcinoom de meest voorkomende vorm van kanker buiten het colon. De mediane leeftijd waarop endometriumcarcinoom optreedt ligt bij deze patiënten rond 45 jaar. Tot de leeftijd van 70 jaar is de incidentie bij vrouwen uit HNPCC families 30 à 50%, terwijl dit in de gehele populatie 3% is. Vooralsnog worden alleen vrouwen uit dergelijke families als risicodraagsters voor endometriumcarcinoom beschouwd waarin ook daadwerkelijk endometriumcarcinoom is waargenomen en bewezen gendraagsters. Wanneer endometriumcarcinoom wordt geconstateerd bij een patiënt met in de familie endometriumcarcinoom, coloncarcinoom of een urotheelcelcarcinoom kan erfelijkheidsonderzoek overwogen worden. Hetzelfde geldt voor een hyperplasie met atypie en endometriumcarcinoom onder de 50 jaar.

12 Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Behandeling Versie: 2.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: CONCLUSIE BEHANDELING PRIMAIRE TUMOREN Stadium Graad Leeftijdscriterium Behandeling IA, IB G 1,2 TAH+BSO IA, IB G 3 < 60 TAH+BSO 60 TAH+BSO + postoperatieve radiotherapie IC G 1,2 < 60 TAH+BSO 60 TAH+BSO + postoperatieve radiotherapie IC G 3 TAH+BSO + postoperatieve radiotherapie IIA G 1,2,3 TAH+BSO + postoperatieve radiotherapie (of alleen brachytherapie) IIB G 1,2,3 Bij voorkeur radicale hysterectomie met lymfadenectomie; postop. radiotherapie, afhankelijk van PA; evt. TAH+BSO + postoperatieve radiotherapie IIIA G 1,2,3 TAH+BSO + postop. radiotherapie IIIB G 1,2,3 IVA G 1,2,3 IVB G 1,2,3 } Individualiseren. TAH+BSO, debulking lymfklieren en/of radiotherapie, indien niet mogelijk neo-adjuvante chemotherapie Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Behandeling, Tumorclassificatie, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: OPERATIEVE STAGERINGSPROCEDURE Vroeger werd de gefractioneerde curettage gebruikt om vast te stellen of de cervix betrokken was bij het pathologische proces. Er komen echter vaak fout-positieve bevindingen voor. FIGO gebruikt het uteruspreparaat als de definitieve methode om te bepalen of de cervix in het proces is betrokken. Het risico op lymfekliermetastasering blijkt volgens chirurgisch-pathologische studies, met inachtneming van de diepte van myometriuminvasie, het tumortype en de celdifferentiatie, te variëren van < 3% tot > 40%. Patiënten met een verhoogd risico dienen idealiter behandeld te worden door gynaecologen met oncologische expertise. Sinds de FIGO-aanbeveling tot operatieve stageringsprocedure heeft uitgebreide discussie plaatsgevonden over de meest aanvaardbare benadering. Algemeen aanvaard is een mediane onderbuikslaparotomie te verrichten en (spoel)vocht af te nemen voor cytologisch onderzoek. Het omentum, de lever, het cavum Douglasi en de adnexa dienen onderzocht en gepalpeerd te worden op mogelijke metastasen, gevolgd door palpatie naar verdachte of vergrote lymfeklieren para-aortaal en in het kleine bekken. De standaard procedure dient dan te zijn een extrafasciale totale abdominale hysterectomie met bilaterale salpingo-oöforectomie (TAH+BSO). BSO wordt geadviseerd ook bij een normaal aspect van de adnexa omdat deze micro-metastasen kunnen bevatten. Het verwijderen van een

13 ruime vaginale manchet is in het algemeen niet noodzakelijk, noch het verwijderen van parametraan weefsel, tenzij eerder niet vermoede cervicale uitbreiding blijkt. Lymfadenectomie (zie bijlage) Het insnijden van de uterus ten tijde van de operatie, om hiermee met het blote oog de diepteingroei in het myometrium te bepalen, blijkt nog onvoldoende zorgvuldig geëvalueerd te zijn om op grond hiervan een lymfeklierdissectie aan te bevelen. Vriescoupe-onderzoek door de patholoog kan hierbij uitkomst bieden. Te overwegen is in geval van ongunstige prognostische factoren (zie bijlage) een omentumplastiek te verrichten met het oog op eventuele adjuvante radiotherapie. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Behandeling, Tumorclassificatie, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: LYMFADENECTOMIE Hoewel nodig voor de FIGO-stagering blijft lymfadenectomie van het kleine bekken en de paraaortale regio controversieel. Het is niet bekend of de lymfadenectomie bijdraagt tot een betere overleving, noch voor wat betreft de r esectie van micrometastasen, noch in relatie tot het selecteren van vrouwen die voor adjuvante behandeling in aanmerking komen. De praktijk van de lymfadenectomie varieert dan ook wereldwijd. Ook uit de gegevens van de Portec-studiexxxi is niet gebleken dat een lymfekliertoilet een vereiste is voor deze groep patiënten. Zonder lymfekliertoilet, maar mét radiotherapie bleken de recidiefpercentages zeer laag. Of een pelviene lymfeklierdissectie een postoperatieve radiotherapeutische behandeling overbodig maakt bestaat geen literatuur. Sommige gynaecologen voeren selectieve lymfekliersampling uit en reserveren complete lymfadenectomie voor patiënten met een hoog risico op lymfekliermetastasering. Vele patiënten met endometriumcarcinoom zijn echter adipeus en op oudere leeftijd, met andere medische problemen. Mede op grond van deze klinische overwegingen dient bepaald te worden of aanvullende operatieve behandeling is aangewezen. De meest betrouwbare gegevens die het verband aantonen tussen de gradering van de tumor, diepte-ingroei in het myometrium en lymfekliermetastasen is afkomstig van een chirurgischpathologische studie verricht bij de US Gynecologic Oncology Group. Wanneer er sprake is van klinisch stadium 1, blijkt 12% lymfekliermetastasen te hebben, 6% alleen in de pelviene lymfeklieren, 4% in zowel de pelviene als para-aortale klieren en 2% alleen in de para-aortale klieren. Voor graad 3 tumoren bleken er 18% positieve klieren te zijn en bij diepe myometrane invasie 22%. In een gerandomiseerde, gecontroleerde trial naar de betekenis van adjuvante radiotherapie bleek vaatinvasie geassocieerd te zijn met een hogere mortaliteit. Deze beschikbare bewijskracht pleit voor een zorgvuldige preoperatieve evaluatie om high-risk patiënten te identificeren. Indien bij palpatie vergrote lymfklieren worden vastgesteld dient excisie daarvan te geschieden. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Behandeling, Tumorclassificatie, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: ENDOMETRIUMCARCINOOMTYPEN (ONDERVERDELING) World Health Organization (WHO) indeling

14 7. Endometrioïd (graad 1-3) 1. Adenocarcinoom 7. secretoir (variant) 8. ciliated (variant) 2. Adenocarcinoma met squameuze differentiatie 3. (adenoacanthoma=benigne plaveiselcel component; 4. adenosquameus carcinoom= maligne adeno en squameuze component) 8. Sereus adenocarcinoom 9. Clear cell adenocarcinoom 10. Mucineus adenocarcinoom 11. Squameus carcinoom 12. Gemengd carcinoom Het endometrioïd adenocarcinoom graad 3, Sereus adenocarcinoom, Clear cell adenocarcinoom en het ongediffrentieerd carcinoom zijn belangrijk om te onderscheiden omdat ze een ongunstige prognose hebben. 1-3 De prognose is hierbij ongunstiger dan dat van het endometrioïd adenocarcinoom graad 3. De overige subtypen hebben een prognose die vergelijkbaar of slechter is. Een probleem kan ontstaan wanneer in het definitieve resectiepreparaat van een overwegend endometrioïd adenocarcinoom graad 1-2 een klein ( klein is niet nader gespecificeerd in de literatuur) focus van een ongunstiger histologisch type wordt aangetroffen. Dit leidt niet tot het herclassificeren van de gehele tumor als hooggradig. 4 Low Risk: High Risk: Endometrioïd (graad 1-2) Endometrioïd (graad 3) Mucineus adenocarcinoom Sereus adenocarcinoom Squameus carcinoom Clear cell adenocarcinoom 5. Rosenberg P, Blom R, Hogberg T, Simonsen E.:Death rate and recurrence pattern among 841 clinical stage I endometrial cancer patients with special reference to uterine papillary serous carcinoma.gynecol Oncol Dec;51(3): Nordstrom B, Strang P, Lindgren A, Bergstrom R, Tribukait B.: Endometrial carcinoma: the prognostic impact of papillary serous carcinoma (UPSC) in relation to nuclear grade, DNA ploidy and p53 expression. Anticancer Res Mar-Apr;16(2): Carcangiu ML, Chambers JT.: Early pathologic stage clear cell carcinoma and uterine papillary serous carcinoma of the endometrium: comparison of clinicopathologic features and survival. Int J Gynecol Pathol Jan;14(1): Malpica A, Tornos C, Burke TW, Silva EG.: Low-stage clear-cell carcinoma of the endometrium. Am J Surg Pathol Jul;19(7): Begin bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Behandeling, Tumorclassificatie, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: POSITIEVE CYTOLOGIE BUIKVOCHT Het beleid in geval van positieve cytologie van het buikvocht is controversieel. Er bestaan onvoldoende gegevens over recidiefkans en behandelingsresultaat. Positieve cytologie van het buikvocht is niet medebepalend voor het therapeutische beleid.

15 Begin bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk (Adjuvante) behandeling na initiële behandeling: Versie: 2.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: CONCLUSIE BEHANDELING PRIMAIRE TUMOR Stadium Graad Leeftijdscriterium Behandeling IA, IB G 1,2 TAH+BSO IA, IB G 3 < 60 TAH+BSO 60 TAH+BSO + postoperatieve radiotherapie IC G 1,2 < 60 TAH+BSO 60 TAH+BSO + postoperatieve radiotherapie IC G 3 TAH+BSO + postoperatieve radiotherapie IIA G 1,2,3 TAH+BSO + postoperatieve radiotherapie (of alleen brachytherapie) IIB G 1,2,3 Bij voorkeur radicale hysterectomie met lymfadenectomie; postop. radiotherapie, afhankelijk van PA; evt. TAH+BSO + postoperatieve radiotherapie IIIA G 1,2,3 TAH+BSO + postop. radiotherapie IIIB G 1,2,3 IVA G 1,2,3 IVB G 1,2,3 } Individualiseren. TAH+BSO, debulking lymfklieren en/of radiotherapie, indien niet mogelijk neo-adjuvante chemotherapie Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk (Adjuvante) behandeling na initiële behandeling, Tumorclassificatie, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: ENDOMETRIUMCARCINOOMTYPEN (ONDERVERDELING) World Health Organization (WHO) indeling 13. Endometrioïd (graad 1-3) 1. Adenocarcinoom 9. secretoir (variant) 10. ciliated (variant) 2. Adenocarcinoma met squameuze differentiatie 5. (adenoacanthoma=benigne plaveiselcel component; 6. adenosquameus carcinoom= maligne adeno en squameuze component) 14. Sereus adenocarcinoom 15. Clear cell adenocarcinoom 16. Mucineus adenocarcinoom 17. Squameus carcinoom 18. Gemengd carcinoom

16 Het endometrioïd adenocarcinoom graad 3, Sereus adenocarcinoom, Clear cell adenocarcinoom en het ongediffrentieerd carcinoom zijn belangrijk om te onderscheiden omdat ze een ongunstige prognose hebben. 1-3 De prognose is hierbij ongunstiger dan dat van het endometrioïd adenocarcinoom graad 3. De overige subtypen hebben een prognose die vergelijkbaar of slechter is. Een probleem kan ontstaan wanneer in het definitieve resectiepreparaat van een overwegend endometrioïd adenocarcinoom graad 1-2 een klein ( klein is niet nader gespecificeerd in de literatuur) focus van een ongunstiger histologisch type wordt aangetroffen. Dit leidt niet tot het herclassificeren van de gehele tumor als hooggradig. 4 Low Risk: High Risk: Endometrioïd (graad 1-2) Endometrioïd (graad 3) Mucineus adenocarcinoom Sereus adenocarcinoom Squameus carcinoom Clear cell adenocarcinoom 9. Rosenberg P, Blom R, Hogberg T, Simonsen E.:Death rate and recurrence pattern among 841 clinical stage I endometrial cancer patients with special reference to uterine papillary serous carcinoma.gynecol Oncol Dec;51(3): Nordstrom B, Strang P, Lindgren A, Bergstrom R, Tribukait B.: Endometrial carcinoma: the prognostic impact of papillary serous carcinoma (UPSC) in relation to nuclear grade, DNA ploidy and p53 expression. Anticancer Res Mar-Apr;16(2): Carcangiu ML, Chambers JT.: Early pathologic stage clear cell carcinoma and uterine papillary serous carcinoma of the endometrium: comparison of clinicopathologic features and survival. Int J Gynecol Pathol Jan;14(1): Malpica A, Tornos C, Burke TW, Silva EG.: Low-stage clear-cell carcinoma of the endometrium. Am J Surg Pathol Jul;19(7): Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk (Adjuvante) behandeling na initiële behandeling, Tumorclassificatie, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: PORTEC De afkorting PORTEC staat voor Post Operatieve Radio Therapie Endometrium Carcinoom. De PORTEC studie werd op initiatief van de IKR regio gestart. Deze studie werd landelijk geaccepteerd door gynaecologen en radiotherapeuten en gesubsidieerd door het CKVO. De studie is gepubliceerd in de Lancet In 7 jaar studie heeft deze studie 715 patiënten met een stadium I endometriumcarcinoom verzameld. Patiënten werden binnen deze studie gerandomiseerd tussen enerzijds TAH+BSO en anderzijds TAH+BSO en adjuvant radiotherapie op een bekkenveld. 1 Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Warlam-Rodenhuis CC, De Winter KA, Lutgens LC, van den Bergh AC, van de Steen-Banasik E, Beerman H, van Lent M. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet Apr 22;355(9213):

17 Een significante reductie van de kans op een locoregionaal recidief is waargenomen 3,5% vs 13% na 5 jaar voor respectievelijk adjuvant radiotherapie en TAH+BSO alleen 4% vs 15% na 8 jaar. Opvallend is echter dat de kans op metastasen en overlijden door tumor voor beide studie armen niet verschilde. (83% na 5 jaar en 75% na 8 jaar) Na een recidief van de tumor na TAH+BSO alleen blijkt de kans van salvage radiotherapie ± 75%. De overleving na een recidief is 51% na 3 jaar na TAH+BSO alleen en 19% na TAHBSO en adjuvant radiotherapie. De toxiciteit van de adjuvant radiotherapie groep was significant hoger ten opzichte van de chirurgie groep: 13. Graad 1 17% vs 4% klachten zonder medicatie en ingrepen 14. Graad 2 6% vs 0% last met medicamenten 15. Graad 3 3% vs 0% klachten waarvoor medische ingrepen Prognostische factoren 11. Leeftijd bleek een belangrijke prognostische factor 12. Jonger dan 60 locoregionale recidief kans 3% na 5 jaar ten opzichte van 10% indien ouder dan 60 jaar. 5 jaars sterfte ten gevolge van endometrium ca: 2. jonger dan 60 4,5% 3. tussen % 4. ouder dan 70 10% Differentiatie graad bij oppervlakkige infiltratie in het myometrium: 5 jaars kans op locoregionaal recidief graad 1 7% en graad 2 8% vs graad 3 9,5% 5 jaars kans op metastasen graad 1 3% en graad 2 4% vs graad 3 15% Differentiatie graad bij diepe infiltratie in het myometrium: 5 jaars kans op locoregionaal recidief graad 1 en graad 2 10% 5 jaars kans op metastasen graad 1 5% en graad 2 7% vs graad 3 21% Opmerkelijk aan deze studie is ook het feit dat deze resultaten zijn bereikt zonder dat een lymfkliertoilet is verricht. Vergeleken met de resultaten van studies met een lymfkliertoilet zijn geen grote verschillen te ontdekken. De conclusie moet zijn dat een lymfklier toilet bij deze p atienten groep weinig bijdraagt aan de prognose. In de loop van 20 zal een studie (PORTEC II) worden opgestart welke de adjuvant uitwendige radiotherapie zal vergelijken met een puur brachytherapie behandeling. Na de observatie in de PORTEC I studie dat de meerderheid van de recidieven zich in de vaginatop ontwikkelt wordt binnen deze studie getracht enerzijds de kans op een (vaginatop) recidief te voorkomen en anderzijds met een beperkte belasting van de gezonde weefsels. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk (Adjuvante) behandeling na initiële behandeling, Tumorclassificatie, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR KERNGROEP GYNAECOLOGIE:, Datum vaststelling:

18 BRACHYTHERAPIE Bij brachytherapie (inwendige bestraling) wordt gebruik gemaakt van applicatoren die in de vagina worden aangebracht. Indien chirurgie niet mogelijk is kunnen ook bestralingsbronnen intra uterien worden aangebracht als onderdeel van de curatieve bestralingsbehandeling. In het AZR/Daniel wordt in deze applicatoren een bestralingsbron met hoge doseringsnelheid (High Dose Rate HDR) op de plaats gebracht waar de dosis moet worden toegediend. Door de fysische eigenschappen van deze radioactieve bron is een relatief hoge dosis in de vagina af te geven zonder een hoge belasting van de gezonde weefsels. Bij microscopische irradicaliteit wordt meestal een behandeling gegeven van 8,5 Gy tot 9,25 Gy op 15 mm van de bron assen. (= ± 5 mm onder vagina oppervlak). Bij een positieve cytologie uitslag ter plaatse van de vagina top of macroscopische irradicaliteit worden in de regel twee applicaties toegepast met een dosis van 2x 8,5 Gy op 15 mm van de bronassen. (= ± 5 mm onder vagina oppervlak). Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk (Adjuvante) behandeling na initiële behandeling, Tumorclassificatie, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: POSITIEVE CYTOLOGIE BUIKVOCHT Het beleid in geval van positieve cytologie van het buikvocht is controversieel. Er bestaan onvoldoende gegevens over recidiefkans en behandelingsresultaat. Positieve cytologie van het buikvocht is niet medebepalend voor het therapeutische beleid. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk (Adjuvante) behandeling na initiële behandeling, Tumorclassificatie, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep Gynaecologie, Datum vaststelling: CHEMOTHERAPIE De meest effectieve cytostatica bij het endometriumcarcinoom zijn adriamycine, cisplatin, paclitaxel, cyclophosphamide en ifosfamide. Het responspercentage ligt tussen de 14%-30%, de mediane progressievrije overleving is 4 maanden. Paclitaxel is effectief (22%) als tweede lijn chemotherapie bij platinumresistente patiënten. Combinatiechemotherapie is effectiever; het responspercentage ligt tussen de 30%-75%. De tijd tot progressie voor alle in studies opgenomen patiënten ligt tussen de 4 6 maanden. In een gerandomiseerde studie was de response op adriamycine/cisplatin 45% vs 27% voor adriamycine alleen. De resultaten van placlitaxel/platinum zijn nog beter. In de verschillende fase II studies wordt een respons percentages van 65%-73% voor paclitaxel/platinum gerapporteerd. De progressie vrije overleving is mediaan 8 maanden en mediane overleving 17 maanden. De toxic iteit van de paclitaxel/platinum combinatie is duidelijk minder dan die van adriamycine/platinum. Voor systemische behandeling wordt de combinatie therapie met paclitaxel (175 mg/msq) en cisplatin (75 mg msq) geadviseerd. Als voor adriamycin en cisplatin wordt gekozen is de dosering adriamycine 60 mg/msq en cisplatin 60 mg/msq. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk (Adjuvante) behandeling na initiële behandeling, Tumorclassificatie, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling:

19 HORMONALE THERAPIE Goed gedifferentieerde tumoren en tumoren met positieve hormoonreceptoren die niet voor bestraling of operatie in aanmerking komen, kunnen worden behandeld met hormonale therapie, megace 1 x 160 mg per dag of 1 x mg medroxyprogesteronacetaat. De responskans is 77%. Als tweedelijns hormonale therapie kan na respons op Megace of MPA gekozen worden voor tamoxifen 1 x 40 mg (remissiepercentage 20-36%). Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Follow-up, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: CONTROLESCHEMA Wanneer gekozen is voor regelmatige follow-up controles, kan het volgende schema als uitgangspunt dienen: - elke drie maanden in het eerste jaar - elk half jaar in het tweede jaar 13. daarna jaarlijks tot vijf jaar na de behandeling. Op indicatie kan de frequentie verhoogd worden. De follow-up van niet-bestraalde patiënten zal bij de gynaecoloog plaatsvinden. Wanneer de patiënt bestraald is, zal follow-up zowel in de tweede als derde lijn afwisselend plaatsvinden bij gynaecoloog en radiotherapeut. Bij de controle is de anamnese veruit het belangrijkste; driekwart van de patiënten met een recidief heeft namelijk klachten. Daarnaast wordt een algemeen lichamelijk en gynaecologisch onderzoek verricht. Routine aanvullend onderzoek is niet zinvol; dit wordt alleen verricht op indicatie bij afwijkingen van de anamnese of afwijkend lichamelijk onderzoek. Ook voor het op het spoor komen van complicaties die het gevolg zijn van de behandeling is de anamnese van groot belang. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Follow-up, Medisch technisch Versie: 1.0, Verantwoording vaststelling: IKR kerngroep gynaecologie, Datum vaststelling: PORTEC De afkorting PORTEC staat voor Post Operatieve Radio Therapie Endometrium Carcinoom. De PORTEC studie werd op initiatief van de IKR regio gestart. Deze studie werd landelijk geaccepteerd door gynaecologen en radiotherapeuten en gesubsidieerd door het CKVO. De studie is gepubliceerd in de Lancet Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Warlam-Rodenhuis CC, De Winter KA, Lutgens LC, van den Bergh AC, van de Steen-Banasik E, Beerman H, van Lent M. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet Apr 22;355(9213):

20 In 7 jaar studie heeft deze studie 715 patiënten met een stadium I endometriumcarcinoom verzameld. Patiënten werden binnen deze studie gerandomiseerd tussen enerzijds TAH+BSO en anderzijds TAH+BSO en adjuvant radiotherapie op een bekkenveld. Een significante reductie van de kans op een locoregionaal recidief is waargenomen 3,5% vs 13% na 5 jaar voor respectievelijk adjuvant radiotherapie en TAH+BSO alleen 4% vs 15% na 8 jaar. Opvallend is echter dat de kans op metastasen en overlijden door tumor voor beide studie armen niet verschilde. (83% na 5 jaar en 75% na 8 jaar) Na een recidief van de tumor na TAH+BSO alleen blijkt de kans van salvage radiotherapie ± 75%. De overleving na een recidief is 51% na 3 jaar na TAH+BSO alleen en 19% na TAHBSO en adjuvant radiotherapie. De toxiciteit van de adjuvant radiotherapie groep was significant hoger ten opzichte van de chirurgie groep: 16. Graad 1 17% vs 4% klachten zonder medicatie en ingrepen 17. Graad 2 6% vs 0% last met medicamenten 18. Graad 3 3% vs 0% klachten waarvoor medische ingrepen Prognostische factoren 14. Leeftijd bleek een belangrijke prognostische factor 15. Jonger dan 60 locoregionale recidief kans 3% na 5 jaar ten opzichte van 10% indien ouder dan 60 jaar. 5 jaars sterfte ten gevolge van endometrium ca: 5. jonger dan 60 4,5% 6. tussen % 7. ouder dan 70 10% Differentiatie graad bij oppervlakkige infiltratie in het myometrium: 5 jaars kans op locoregionaal recidief graad 1 7% en graad 2 8% vs graad 3 9,5% 5 jaars kans op metastasen graad 1 3% en graad 2 4% vs graad 3 15% Differentiatie graad bij diepe infiltratie in het myometrium: 5 jaars kans op locoregionaal recidief graad 1 en graad 2 10% 5 jaars kans op metastasen graad 1 5% en graad 2 7% vs graad 3 21% Opmerkelijk aan deze studie is ook het feit dat deze resultaten zijn bereikt zonder dat een lymfkliertoilet is verricht. Vergeleken met de resultaten van studies met een lymfkliertoilet zijn geen grote verschillen te ontdekken. De conclusie moet zijn dat een lymfklier toilet bij deze p atienten groep weinig bijdraagt aan de prognose. In de loop van 20 zal een studie (PORTEC II) worden opgestart welke de adjuvant uitwendige radiotherapie zal vergelijken met een puur brachytherapie behandeling. Na de observatie in de PORTEC I studie dat de meerderheid van de recidieven zich in de vaginatop ontwikkelt wordt binnen deze studie getracht enerzijds de kans op een (vaginatop) recidief te voorkomen en anderzijds met een beperkte belasting van de gezonde weefsels. Bijlage bij richtlijn Endometriumcarcinoom, hoofdstuk Follow-up, Ondersteunende zorg