Aanwezigheid van chronische orale foci gedurende behandeling met hoge dosis chemotherapie verhoogt niet het infectierisico

Transcriptie

1 OVERZICHTSARTIKELEN 125 Aanwezigheid van chronische orale foci gedurende behandeling met hoge dosis chemotherapie verhoogt niet het infectierisico Presence of chronic oral foci for treatment with high-dose chemotherapy does not increase the risk of infection dr. J.M. Schuurhuis 1, dr. L.F.R. Span 2, dr. M.A. Stokman 3, prof. dr. A.J. van Winkelhoff 4, prof. dr. A. Vissink 5, prof. dr. F.K.L. Spijkervet 5 Dit artikel is een bewerking van het artikel dat eerder verscheen in Br J Cancer 2016;114:972-8 van dezelfde auteurs. SAMENVATTING Deze prospectieve studie beschrijft het effect van het onbehandeld laten van chronische orale foci op het ontwikkelen van infectieuze complicaties bij hematologiepatiënten die worden behandeld met hoge dosis chemotherapie. In deze studie werden 63 patiënten die met hoge dosis chemotherapie werden behandeld geïncludeerd (28 leukemiepatiënten en 35 patiënten met autologe stamceltransplantatie (ASCT)). Voorafgaand aan de chemotherapie of ASCT werden acute orale foci verwijderd (foci met symptomen als orale pijn, zwelling van orale weefsels, pusafvloed gerelateerd aan gebitselementen), terwijl chronische orale foci (foci die de afgelopen drie maanden klachtenvrij waren) onbehandeld bleven. Acute orale foci werden bij twee leukemie- (7%) en twee ASCTpatiënten (6%) gezien, chronische orale foci bij 24 leukemie- (86%) en 22 ASCT-patiënten (63%). Positieve bloedkweken met micro-organismen die afkomstig zouden kunnen zijn uit de mondholte werden bij zeven patiënten gevonden. Bij geen van deze patiënten werden de gevonden micro-organismen echter in kweken van de mond- en keelholte gevonden. Bovendien leidden positieve bloedkweken niet tot infectieuze complicaties. De uitkomst van deze prospectieve studie steunt de hypothese dat chronische orale foci in deze patiëntengroepen niet hoeven te worden behandeld voorafgaand aan de behandeling met hoge doses chemotherapie. (NED TIJDSCHR HEMATOL 2017;14:125-32) SUMMARY This prospective study assessed the effect of leaving chronic oral foci of infection untreated on the development of infectious complications in 63 intensively treated hematological patients. Included were 28 leukemic patients and 35 patients undergoing autologous stem cell transplantation (ASCT). Acute oral foci of infection (tooth related or oral mucosa related pain, percussion or palpation tenderness of oral 1tandarts, afdeling Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie, 2hematoloog, afdeling Hematologie, 3mondhygiënist, afdeling Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie, 4 microbioloog, afdeling Medische Microbiologie en Centrum Tandheelkunde Mondzorgkunde, 5 kaakchirurg, afdeling Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen. Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. F.K.L. Spijkervet, hoofd afdeling Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Postbus , 9700 RB Groningen, tel: , adres: f.k.l.spijkervet@umcg.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: focale odontogene infecties, hoge dosis chemotherapie, stamceltransplantatie Keywords: focal oral infection, high dose chemotherapy, stem cell transplantation 3

2 126 structures, fever related to oral pathology, swelling of oral tissues and/or tooth related purulent drainage) were removed before chemotherapy or ASCT, while chronic oral foci (focus had not exacerbated and was asymptomatic during the previous three months) were left untreated. Acute oral foci of infection were found in two leukemic (7%) and two ASCT-patients (6%), chronic oral foci of infection in 24 leukemic (86%) and 22 ASCT-patients (63%). Positive blood cultures with microorganisms potentially originating from the oral cavity occurred in seven patients during treatment, but were uneventful on development of infectious complications. The results of this prospective study support the hypothesis that chronic oral foci of infection can be left untreated as this does not increase infectious complications during intensive chemotherapy. INLEIDING Behandeling van maligne hematologische aandoeningen met hoge dosis chemotherapie (HDCTX) leidt tot ernstige neutropenie (absoluut aantal neutrofielen <500/μl) met als gevolg een verhoogd risico op het ontwikkelen van infecties, sepsis en septische shock. 1 Daarnaast veroorzaakt de behandeling met HDCTX bij het merendeel van de patiënten orale bijwerkingen zoals mucositis (70-80%), een gevoel van monddroogheid (xerostomie), smaakveranderingen, candidiasis en virale infecties. 2,3 Screening op de aanwezigheid van orale focale infecties voorafgaand aan de behandeling met HDCTX vormt een standaardonderdeel van het behandelprotocol, omdat orale infecties aanleiding kunnen zijn voor het optreden van complicaties tijdens de kankerbehandeling. Complicaties gerelateerd aan orale infecties kunnen tot onderbreking van de behandeling leiden. Verondersteld wordt dat acute exacerbatie van chronische orale infecties kan resulteren in translocatie van bacteriën vanuit de mond naar de circulatie. Op grond van deze veronderstelling is het advies om de bij het focusonderzoek vastgestelde chronische orale infecties voorafgaand aan de HDCTX te behandelen om het risico op het optreden van lokale opvlammingen te verkleinen en de kans op het ontwikkelen van neutropene koorts en/of sepsis door orale foci te verlagen. Conform deze aanbeveling worden in het Universitair Medisch Centrum Groningen alle oncologische patiënten voorafgaand aan hun behandeling gescreend op de aanwezigheid van orale focale infecties door een team bestaande uit kaakchirurgen, ziekenhuistandartsen en mondhygiënisten. Het punt van discussie bij dit focusonderzoek is welke specifieke mondafwijkingen moeten worden beschouwd als focus voor het ontwikkelen van infecties bij patiënten die worden behandeld met HDCTX. 4 Een belangrijk aandachtspunt bij deze discussie is dat de effecten van de chemotherapie op de orale weefsels van tijdelijke aard zijn, waardoor het risico op het krijgen van complicaties door een orale focale infectie niet groter is dan bij gezonde personen zodra de patiënt is hersteld van de chemotherapie. 5 Dit in tegenstelling tot de patiënt die is bestraald voor een tumor in het hoofd-halsgebied, waarbij het risico levenslang verhoogd blijft. De rol van het focusonderzoek bij HDCTX is derhalve mogelijk minder relevant dan tot nu toe werd gedacht. Bovendien bestaat een logistiek behandelprobleem bij onder andere patiënten met acute leukemie, omdat veelal direct na de diagnose moet worden gestart met chemotherapie. Dit in tegenstelling tot de patiënt die wordt bestraald in het hoofdhalsgebied, daar zit veelal een periode van meerdere weken tussen het stellen van de diagnose en de start van de bestraling. Met andere woorden, wanneer een patiënt voor chemotherapie in aanmerking komt, is er veelal onvoldoende tijd voor een effectieve tandheelkundige/kaakchirurgische behandeling wanneer bij het focusonderzoek orale foci worden gevonden. Of en hoe een oraal focusonderzoek moet worden uitgevoerd en hoe de resultaten moeten worden geïnterpreteerd bij patiënten die worden behandeld met HDCTX, is gebaseerd op gemixte patiëntengroepen en/of op kleine groepen patiënten met hematologische aandoeningen. 6,7 Derhalve is een grotere, prospectieve studie uitgevoerd waarin is nagegaan of het nalaten van het behandelen van chronische orale foci van invloed is op het beloop van de behandeling met HDCTX bij acute leukemie (ALL, AML), en HDCTX bij het multipel myeloom (MM), het non-hodgkinlymfoom (NHL) en het hodgkinlymfoom (HL) voorafgaand aan autologe stamceltransplantatie (ASCT-groep). 8 Ten behoeve van deze studie was een chronisch oraal focus gedefinieerd als een chronische ontsteking die drie maanden voorafgaand aan het moment van focusonderzoek geen exacerbatie of symptomen had veroorzaakt.

3 OVERZICHTSARTIKELEN 127 MATERIAAL EN METHODEN PATIËNTEN Alle opeenvolgende patiënten, die tussen september 2012 en september 2014 naar het UMCG waren verwezen werden geïncludeerd als zij voldeden aan de inclusiecriteria: Patiënten met de diagnose AML of ALL voordat remissie-inductiechemotherapie werd gestart. Patiënten met NHL/HL of MM voor de start van HDCTX voorafgaand aan de ASCT. Een screening op orale focale infecties was uitgevoerd in het UMCG pre-chemotherapie/pre-asct. De patiënt nog tanden en/of kiezen had en ouder was dan 18 jaar. Patiënten met AML werden behandeld met cytarabine (Ara-C) en anthracycline. ALL-patiënten werden behandeld conform de HOVON 100- en HOVON 71-protocollen. 9 NHL/HL-patiënten werden behandeld met BEAM (curmustine, etoposide, cytarabine, melfalan). 10 Patiënten met MM en ASCT werden behandeld met hoge dosis melfalan (100 mg/m 2 op dag -3 en -2) voorafgaand aan de stamceltransplantatie. 11 Voor deze studie was toestemming verkregen van de Medisch Ethische Toetsingscommissie UMCG (METc 2012/170). MONDONDERZOEK Het onderzoek op orale focale infecties bestond uit: Inspectie op de aanwezigheid van slijmvlies- of gebitselement-gerelateerde pathologische afwijkingen. Röntgendiagnostiek op basis van een orthopantomogram (OPG) en eventuele tandfilms (bij het vermoeden van afwijkingen op het OPG). Het bepalen van de mate van tandplaque op gebitselementen en de bloedingsscores van de gingiva. Parodontaal onderzoek op basis van het meten van pockets en het beoordelen van gingivarecessies, de aanwezigheid van furcatieproblemen (toegankelijkheid van de ruimte tussen de wortels van gebitselementen) en de mobiliteit van gebitselementen. Het vaststellen van de mogelijkheden om zelf de mondzorg te verrichten. Het vastleggen van de frequentie van tandartsbezoek. ELIMINATIE VAN ORALE FOCALE INFECTIES Alleen orale pathologie (zoals wortelgranulomen, parodontitis enz.) of gebitselementen die symptomen van acute aard vertoonden op het moment van mondonderzoek, of dergelijke acute symptomen hadden in de periode van drie maanden voorafgaand aan de diagnose van de hematologische maligniteit, werden behandeld of verwijderd voorafgaand aan de start van de chemotherapie. Chronische orale ontstekingen die al ten minste drie maanden voorafgaand aan de HDCTX geen klachten hadden veroorzaakt, werden niet behandeld. STANDAARDZORG TIJDENS OPNAME Direct vóór de start van de chemotherapie (tijdens de opname van de patiënt) en vervolgens wekelijks tijdens de opnameperiode, werden keel- en rectale monsters afgenomen voor bacteriologisch onderzoek. Door de oncologieverpleegkundigen werd dagelijks de conditie van de orale mucosa (mucositis) vastgesteld volgens de WHO-mucositisscore. 12 Voorts kregen alle patiënten selectieve darmcontaminatie (SDD), afhankelijk van de kweekuitslagen met amfotericine B of fluconazol, en colistine of ciprofloxacine. 13,14 Bij de ontwikkeling van koorts (>38,5 ) werden volgens protocol bloedkweken en centrale lijnkweken afgenomen, onafhankelijk van de mate van neutropenie, een X-thorax vervaardigd en een urinekweek uitgevoerd. Tevens werd dan gestart met piperacilline/tazobactam en dagelijks algemeen lichamelijk onderzoek door de hematoloog of internist. De bloedkweken werden uur na het begin van de koorts herhaald. MONDVERZORGING EN MONDPROBLEMEN TIJDENS CHEMOTHERAPIE Alle patiënten werd geadviseerd de normale dagelijkse mondhygiëne te continueren (2 x daags tandenpoetsen en interdentale reiniging). Vanaf het moment dat gebitsreiniging te pijnlijk werd, moesten de patiënten 4 x per dag de mond spoelen met fysiologisch zout. Voorts werd geadviseerd uitneembare tandvoorzieningen niet te dragen/te gebruiken (partiële gebitsprotheses e.d.). Patiënten die een stamceltransplantatie ondergingen werden gedurende de opname driemaal per week door de mondhygiënist gezien voor inspectie van hun mond. Indien een onbehandeld chronisch oraal focus tot een acute exacerbatie leidde tijdens de HDCTX-behandeling en de patiënt ontwikkelde op dat moment ook koorts, dan werd volgens protocol gestart met piperacilline/ tazobactam en een eventuele tandheelkundige/kaakchirurgische behandeling werd uitgevoerd. FOLLOW-UP Tot zes weken na het beëindigen van de actieve behandeling werden alle patiënten gemonitord op het ontwikkelen van orale infecties of hieraan gerelateerde systemische infecties. 3

4 128 MICROBIOLOGISCH ONDERZOEK Voor het bepalen van een mogelijke relatie tussen mondbacteriën en de gevonden micro-organismen vanuit de bloedkweken werd een kweek van de mond- en keelholte door middel van een wattenstaaf afgenomen. Tevens werd het parodontium gekweekt tijdens het focusonderzoek. De mond- en keelmonsters werden gekweekt conform de standaardprocedure van Syed en Loesche, en geanalyseerd op de aanwezigheid van Candidaspecies, Staphylococcus aureus en aerobe gram-negatieve staven. 15 De parodontale kweken werden genomen van de diepste gingivapocket en geanalyseerd conform de methodiek beschreven door Van Winkelhoff et al. 16 STATISTISCHE ANALYSE De onderzoeksgegevens werden geanalyseerd met beschrijvende statistiek in SPSS Statistics 22 (IBM Corp., Armont, NY, USA). De Chi-kwadraattest werd gebruikt voor binaire uitkomstmaten (prevalentie, aanwezigheid) en de Mann-Whitney-test voor continue variabelen. Als significantieniveau werd p<0,05 gebruikt. RESULTATEN In deze studie werden 64 patiënten geïncludeerd. Eén patiënt werd later geëxcludeerd op basis van een onbehandeld acuut focus. De karakteristieken van de patiënten staan vermeld in Tabel 1. Gedurende de follow-up overleden vijf van de 28 patiënten met leukemie (één refractaire ziekte, twee recidief, twee toxiciteit chemotherapie). ORALE FOCI Vierentwintig van de 28 leukemiepatiënten (86%) hadden een chronische orale ontsteking bij screening, van wie twee patiënten tevens een acuut focus. In de ASCTgroep werden bij 22 van de 35 patiënten (63%) orale foci gevonden, waarbij bij één patiënt tevens een acute orale ontsteking aanwezig was. De parodontale ontstekingsscores en bloedingsscores van de gingiva waren significant hoger bij leukemiepatiënten dan bij ASCT-patiënten (p=0,024 en p=0,005). MICROBIOLOGISCH ONDERZOEK Parodontale kweken Bij vrijwel alle patiënten was de parodontitis geassocieerd met opportunistische orale micro-organismen. Paropathogenen werden bij slechts enkele patiënten gevonden, namelijk Aggregatibacter actinomycetemcomitans (2%) en Porphyromonas gingivalis (5%). De uitslag van de kweken verschilde niet tussen leukemiepatiënten en ASCT-patiënten. Bloedkweken Bij alle leukemiepatiënten moesten volgens protocol bloedkweken worden uitgevoerd vanwege neutropene koorts. Bij 25 van de 28 was de bloedkweek positief (89%). Bij de ASCT-patiënten moest bij 22 van de 35 patiënten een bloedkweek worden afgenomen vanwege neutropene koorts. Bij 11 ASCT-patiënten werden één of meerdere positieve bloedkweken gevonden (zie Tabel 2, pagina 130). Bij geen enkele patiënt werden paropathogenen gekweekt vanuit de bloedkweken (zie Tabel 2). Bij één patiënt werd een Staphylococcus haemolyticus zowel in de parodontale en de bloedkweek aangetroffen. Micro-organismen die potentieel hun oorsprong zouden kunnen hebben in de mond- of keelholte, werden gevonden in de bloedkweken van zeven patiënten (vijf leukemie, twee ASCT). Bij geen van de patiënten konden deze bacteriën echter in de kweken van de mond- en keelholte worden gevonden (zie Tabel 2). CHRONISCHE ORALE INFECTIES IN RELATIE TOT KLINISCHE PARAMETERS Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de patiënten met (n=46) en zonder (n=16) chronische orale infecties voor wat betreft positieve bloedkweken (p=0,798), duur van de neutropenie (p=0,066), koorts (p=0,059), duur van milde of ernstige mucositis (respectievelijk p=0,107 en p=0,398) en de prevalentie van milde of ernstige mucositis (respectievelijk p=0,273 en p=0,510). Ook in de subgroepanalyse tussen leukemie- en ASCT-patiënten werden geen verschillen gevonden. Verder werden geen verschillen gevonden betreffende de duur van de neutropenie en koorts tussen patiënten met onbehandelde chronische orale infecties, patiënten zonder chronische orale infecties en patiënten met acute orale infecties. ORALE COMPLICATIES GEDURENDE DE HDCTX-BEHANDELING Ernstige orale mucositis (WHO graad 3-4) werd significant vaker gezien bij de leukemiepatiënten (57%) vergeleken met de ASCT-patiënten (26%; p=0,014). Tevens waren er meer patiënten in de ASCT-groep dan in de leukemiegroep zonder tekenen van mucositis (respectievelijk 47% en 11%; p=0,002). De duur van de mucositis verschilde niet tussen beide groepen (mediaan vijf dagen). Ook werd geen verband gevonden tussen de ernst en duur van de mucositis en het al dan niet hebben van een chronisch focus bij de start van de therapie.

5 OVERZICHTSARTIKELEN 129 TABEL 1. Demografische gegevens van de geïncludeerde patiënten voor aanvang van de hematologische behandeling. Leukemiegroep ASCT-groep Man/vrouw 16/12 20/15 Gemiddelde leeftijd (SD) 51 (12,4) 51 (10,1) Aantal patiënten (% van de groep) Bezoek aan de tandarts 6 maanden geleden 1 jaar geleden >1 jaar geleden Niet gerapporteerd Bezoek aan de mondhygiënist 2x per jaar 1x per jaar Nooit Niet gerapporteerd Orale klachten* Geen Niet gerapporteerd Klachten tijdens bezoek Klachten in de laatste 3 maanden 19 (68%) 6 (21%) 18 (64%) 21 (75%) 7 (25%) 10 (36%) 19 (54%) 7 (20%) 6 (17%) 3 (9%) 8 (23%) 5 (14%) 21 (60%) 28 (80%) 7 (20%) 9 (26%) Gebit Aantal gebitselementen 25 (gem.); spreiding (gem.); spreiding 9-30 Orale foci totaal** Geen orale foci Acute orale foci Chronische orale foci Acute orale foci Actieve pus-producerende fistel Symptomatisch periapicaal granuloom Chronische orale foci Parodontale pockets 6 mm Periapicaal granuloom Initiële endodontische behandeling Furcatie toegankelijkheid Wortelresten (Partieel) geïmpacteerde elementen Cariës profunda Folliculaire cyste Parodontale gezondheid Gezond parodontium Parodontale pockets 4 mm Parodontale pockets 5 mm Parodontale pockets 6 mm Parodontale gezondheid onbekend PISA-score in mm² (mediaan, IQR) a Plaquescore (mediaan, IQR) b,c Bloedingsscore (mediaan, IQR) b,d 4 (14%) 24 (86%) 13 (46%) 10 (36%) 27 (96%) 19 (68%) 13 (46%) 533 [ ] 30% [19-50] 45% [20-80] 12 (34%) 2 (6%) 22 (63%) 11 (31%) 10 (29%) 2 (6%) 3 (9%) 2 (6%) 3 (9%) 32 (91%) 21 (60%) 11 (31%) 228 [ ] 25% [20-50] 20% [10-40] SD=standaarddeviatie; door afronding van de percentages is het totaal niet altijd exact 100%. * Het totaal is >28 en >35 patiënten, omdat sommige patiënten zowel tijdens het bezoek als in de 3 maanden voorafgaand aan het bezoek orale klachten hadden. **Het totaal is >28 en >35 patiënten, omdat sommige patiënten zowel acute als chronische orale foci hadden. ***Het totaal is >28 en >35 patiënten, omdat sommige patiënten meer dan één type chronische orale foci hadden. ahet verschil tussen de groepen is significant (p=0,024) volgens de Mann-Whitney-test. b Plaque- en bloedingsscores zijn een inschatting van het aantal plaatsen met plaque en bloeding na het meten van de pockets. c Het verschil tussen de groepen is niet significant (p=0,56) volgens de Mann-Whitney-test. d Het verschil tussen de groepen is significant (p=0,005) volgens de Mann-Whitney-test. 3

6 130 TABEL 2. Micro-organismen in positieve bloedkweken en hun primaire ecologische niches, in volgorde van voorkomen. Micro-organismen uit bloedkweken Primaire ecologische niches* Aantal kweek-positieve patiënten Leukemiepatiënten n=25 ASCT**-patiënten n=11 Staphylococcus epidermidis H, M 17 (61%) 7 (20%) Staphylococcus haemolyticus H 8 (29%) Enterococcus faecium D, H, Mo, O 7 (25%) Streptococcus mitis M, Mo, D, V, H 4 (14%) Micrococcus luteus H, O, Mo, Of 0 Staphylococcus hominis H 0 Bacillus mycoides O 0 Burkholderia genus REC A O, Mo 0 Lactobacillus rhamnosus Mo 0 Pantoea gavinae O 0 Rothia mucilaginosa Of 0 Serratia marcescens H, D 0 Staphylococcus aureus H, N, K, P, Mo 0 Staphylococcus capitis H, Mo 0 Streptococcus parasanguinis M, D, V, H, Mo 0 D=darmen, H=huid, Mo=mondholte, O=omgeving (planten, dieren, aarde), Of=orofarynx, M=mucosale weefsels, V=vagina, N=neus, K=keel, P=perineum. *= De vetgedrukte letters in de tabel geven de micro-organismen aan die gerelateerd zijn aan de mondholte, orofarynx en keel. **ASCT= autologe stamceltransplantatie. Meer dan één micro-organisme werd gekweekt bij sommige patiënten en sommige patiënten hadden meer dan één positieve bloedkweek. Het totaal is daarom >25 leukemie- en >11 ASCT-patiënten. Tijdens de HDCTX werden bij 15 patiënten (negen leukemie, zes ASCT) overige orale bijwerkingen gezien. Deze hingen niet samen met een eerder bestaande chronische orale ontsteking: mondpijn (n=3), orale secundaire herpessimplex-infectie (n=5), periorale herpes-simplex-infectie (n=3), orale candidiasis (n=3) en zwelling submandibulair e.c.i. (n=1). Bij twee van deze 15 patiënten was er daarnaast een relatie tussen een niet-behandeld chronisch oraal focus en een orale bijwerking tijdens HDCTX (4%). Eén patiënt met AML ontwikkelde een exacerbatie van een chronisch periapicaal granuloom, één ASCT-patiënt een acute gingivitis. Beide hadden geen verdere gevolgen voor de patiënt. DISCUSSIE De resultaten van deze prospectieve studie bevestigen de hypothese dat het onbehandeld laten van chronische orale infecties voorafgaand aan HDCTX bij leukemie-

7 OVERZICHTSARTIKELEN 131 AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK Het is niet noodzakelijk chronische orale infecties voorafgaand aan de behandeling met HDCTX te behandelen. Wel is het nog altijd belangrijk dat deze patiënten voorafgaand aan HDCTX worden gescreend door een gespecialiseerd tandheelkundig team, omdat zij vanuit hun professionele achtergrond het beste kunnen bepalen of er chronische dan wel acute orale infecties aanwezig zijn, en of er mogelijk tijdens de behandelingsperiode problemen zouden kunnen ontstaan vanuit aanwezige orale infecties. en ASCT-patiënten niet leidt tot een toename van de morbiditeit tijdens de oncologische behandeling. Tevens vonden we geen aanwijzingen dat het risico op bacteriële sepsis of toename van de mortaliteit bij een dergelijke handelswijze ten aanzien van chronische foci is verhoogd. Conform wat bekend is uit de literatuur (85-97%), werd neutropene koorts gezien bij alle leukemiepatiënten in onze studie. 17,18 Ook werd bevestigd dat neutropene koorts bij ASCT-patiënten duidelijk minder vaak voorkomt (63%) dan bij leukemiepatiënten Wat wel opmerkelijk is, is dat het aantal positieve bloedkweken bij neutropene patiënten met koorts in onze studie opmerkelijk hoger is (89% leukemie, 50% ASCT) dan wat bekend is uit de literatuur. 22,23 Een goede vergelijking van onze resultaten met die van de genoemde studies is echter niet mogelijk vanwege de grote verschillen in populaties die in deze studies zijn onderzocht en de wijze van rapportage van de studiegegevens. Met betrekking tot de verergering van een chronisch focus naar een acuut focus kan worden gesteld dat onze uitkomsten vergelijkbaar zijn met die van Toljanic et al. 6 Hierbij moet wel worden aangetekend dat Toljanic et al. zowel hematologische als solide maligniteiten onderzochten en zij geen gegevens vermelden ten aanzien van de bloedkweken. In onze studiepopulatie werd de bacteriëmie voornamelijk veroorzaakt door gram-positieve bacteriën, en komt overeen met gegevens van Horasan et al. met een shift van gram-negatieve naar gram-positieve bacteriën. 24 De gram-positieve Staphylococcus epidermidis werd het meest frequent gevonden in de positieve bloedkweken. Dit micro-organisme is geassocieerd met infectie via centraalveneuze lijnen in onze studie en is in overeenstemming met bevindingen van David et al. 25 Tevens werden geen zogenoemde paropathogene microorganismen in de positieve bloedkweken aangetroffen. Van deze micro-organismen (o.a. Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis) is bekend dat deze hematogeen kunnen verspreiden en een rol spelen bij andere infecties (o.a. endocarditis). 26 Het aantal positieve bloedkweken met orale microorganismen was opvallend laag. Er werd een hoger percentage verwacht, omdat alle patiënten hun dentitie bleven poetsen totdat de mucositis te ernstig was. Lockhart et al. vonden na het tandenpoetsen een hoog percentage aan positieve bloedkweken gerelateerd aan orale micro-organismen. 27 Een mogelijke verklaring voor onze bevinding kan het tijdig stoppen van tandenpoetsen zijn vanwege ernstige mucositis. Ook het standaard SDD-regime heeft wellicht een rol hierin gespeeld. IMPLICATIES VANUIT DEZE STUDIE De uitkomsten van deze studie geven een beter inzicht in het ontbreken van de noodzaak om chronische orale infecties voorafgaand aan de behandeling met HDCTX te behandelen. Hierdoor is er minder interveniërende druk op de patiënten en het behandelteam tijdens de work-up van deze patiënten direct voorafgaand aan de behandeling met chemotherapie. Deze benadering heeft als bijkomend voordeel dat de hematologische patiënt beter kan blijven eten. Kort na een gebitsextractie is dit immers niet plezierig. Bovendien kunnen gebitsextracties of operatieve behandelingen in de mond (geïmpacteerde verstandskiezen) leiden tot een sterk verhoogd risico op postoperatieve infecties, bloedingen of gestoorde wondgenezing, dan wel op een bacteriëmie met een kans op septische complicaties. 28 Met andere woorden, de behandeling van chronische orale infecties kan beter worden uitgesteld tot na afloop van de HDCTX-behandeling. Wel is het van belang dat de patiënten die in aanmerking komen voor HDCTXbehandeling worden gescreend door een gespecialiseerd tandheelkundig team, omdat zij vanuit hun professionele achtergrond het beste kunnen bepalen of er chronische dan wel acute orale infecties aanwezig zijn en of er mogelijk tijdens de behandelingsperiode problemen zouden kunnen ontstaan. 3

8 132 OVERZICHTSARTIKELEN REFERENTIES 1. Walsh LJ. Clinical assessment and management of the oral environment in the oncology patient. Aust Dent J 2010;55(Suppl 1): Naidu MU, et al. Chemotherapy-induced and/or radiation therapy-induced oral mucositis - complicating the treatment of cancer. Neoplasia 2004;6(5): Brennan MT, et al. Systematic reviews of oral complications from cancer therapies, oral care study group, MASCC/ISOO: Methodology and quality of the literature. Support Care Cancer 2010;18(8): Stokman MA, et al. [Foci of infection and oral supportive care in cancer patients]. Ned Tijdschr Tandheelkd 2008;115: Vissink A, et al. Prevention and treatment of the consequences of head and neck radiotherapy. Crit Rev Oral Biol Med 2003;14(3): Toljanic JA, et al. A prospective pilot study to evaluate a new dental assessment and treatment paradigm for patients scheduled to undergo intensive chemotherapy for cancer. Cancer 1999;85(8): Melkos AB, et al. Dental treatment prior to stem cell transplantation and its influence on the posttransplantation outcome. Clin Oral Investig 2003;7(2): Schuurhuis JM, et al. Effect of leaving chronic oral foci untreated on infectious complications during intensive chemotherapy. Br J Cancer 2016;114(9): Daenen S, et al. Intensive chemotherapy to improve outcome in patients with acute lymphoblastic leukemia over the age of 40: a phase II study for efficacy and feasibility by HOVON. Leukemia 2012;26(7): Martin N, et al. High-dose chemotherapy with carmustine, etoposide, cytarabine and melphalan followed by autologous stem cell transplant is an effective treatment for elderly patients with poor-prognosis lymphoma. Leuk Lymphoma 2015;56: Engelhardt M, et al. European myeloma network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma. Haematologica 2014;99(2): Sonis ST, et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: Pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. Cancer 2004;100(9 Suppl): Silvestri L, et al. Selective decontamination of the digestive tract reduces bacterial bloodstream infection and mortality in critically ill patients. systematic review of randomized, controlled trials. J Hosp Infect 2007;65(3): Silvestri L, et al. Survival benefit of the full selective digestive decontamination regimen. J Crit Care 2009;24(3):474.e Syed SA, et al. Survival of human dental plaque flora in various transport media. Appl Microbiol 1972;24(4): Van Winkelhoff AJ, et al. Further characterization of bacteroides endodontalis, an asaccharolytic black-pigmented bacteroides species from the oral S cavity. J Clin Microbiol 1985;22(1): Hamalainen S, et al. Neutropenic fever and severe sepsis in adult acute myeloid leukemia (AML) patients receiving intensive chemotherapy: causes and consequences. Leuk Lymphoma 2008;49(3): De Rosa FG, et al. Epidemiology of bloodstream infections in patients with acute myeloid leukemia undergoing levofloxacin prophylaxis. BMC Infect Dis 2013;13: Musso M, et al. High-dose melphalan plus thiotepa as conditioning regimen before second autologous stem cell transplantation for de-novo multiple myeloma patients: A phase II study. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(11): Zhang WX, et al. Febrile neutropenic infection occurred in cancer patients undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation. Transplant Proc 2015;47(2): Blanes M, et al. Intravenous busulfan and melphalan as a conditioning regimen for autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a matched comparison to a melphalan-only approach. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19(1): Eleutherakis-Papaiakovou E, et al. Prophylactic antibiotics for the prevention of neutropenic fever in patients undergoing autologous stem-cell transplantation: results of a single institution, randomized phase 2 trial. Am J Hematol 2010; 85(11): McCann S, et al. The prospective oral mucositis audit: Relationship of severe oral mucositis with clinical and medical resource use outcomes in patients receiving high-dose melphalan or BEAM-conditioning chemotherapy and autologous SCT. Bone Marrow Transplant 2009;43(2): Horasan ES, et al. Bloodstream infections and mortality-related factors in febrile neutropenic cancer patients. Med Sci Monit 2011;17(5):CR David A, et al. Central venous catheters and infections. Minerva Anestesiol 2005;71(9): Van Winkelhoff AJ, et al. Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis in nonoral infections. Periodontol ;20: Lockhart PB, et al. Bacteremia associated with toothbrushing and dental extraction. Circulation 2008;117(24): Yamagata K, et al. A prospective study to evaluate a new dental management protocol before hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;38(3): ONTVANGEN 11 JANUARI 2017, GEACCEPTEERD 27 FEBRUARI RECTIFICATIE Helaas is er een fout geslopen in het artikel Nieuwe Nederlandse richtlijn Antitrombotisch beleid : consequenties voor de hematologische praktijk (Meijer et al., Ned Tijdschr Hematol 2017;14:3-12). Op pagina 4 rechts onderaan staat: Apixaban en rivaroxaban kunnen wel meteen worden gestart, maar dan in een hogere dosering in de eerste week (rivaroxaban), respectievelijk eerste 3 weken (apixaban). Dit moet zijn: Apixaban en rivaroxaban dosering in de eerste week (apixaban, 2 dd 10 mg in plaats van 2 dd 5 mg), respectievelijk eerste 3 weken (rivaroxaban, 2 dd 15 mg in plaats van 1 dd 20 mg).