Behandeling met medicamenten Chemotherapie Octreotide of lanreotide

Transcriptie

1 Uit: Neuro-endocriene tumoren anno 2010 Medisch artikel van Dr. B.G. Taal, internist NKI-AVL Deel 1e hoofdstuk uit Ook mannen hebben opvliegers Vervolg op de onderdelen: wat zijn neuro-endocriene tumoren en onderzoek Behandeling van patiënten met NET Doordat de situatie per patiënt erg verschillend is en de huidige mogelijkheden steeds uitgebreider zijn, is het belangrijk met meerdere specialisten binnen een team het behandelplan te bespreken. Bij dit zeldzame tumortype heeft behandeling in een centrum met veel ervaring met NET de voorkeur. Soms is het goed behandelingen achter elkaar te plannen, soms is een combinatie van operatie en medicijnen beter. Er moet met veel factoren rekening worden gehouden, zoals het type NET, de plaats van de primaire tumor, de uitbreiding in het lichaam, hartproblemen, de klachten en de conditie. Er zijn verschillende wiskundige modellen ontworpen om per patiënt de beste behandeling te kiezen. Een dergelijk programma vereist een nauwe samenwerking van verschillende disciplines en is tijdrovend om op te zetten en aan te vullen met de nieuwste inzichten. Klinische ervaring van de behandelend specialist en een gespecialiseerd team blijven bovendien een belangrijke rol spelen. Het effect van een behandeling wordt beoordeeld op grond van klachten (symptomatische respons), secretie van peptiden meten als Chromogranine A in het bloed of 5-HIAA in de urine (biochemische respons) en tumorafmetingen op CT-scan of echo (tumorrespons). Chirurgie/operatie Primaire tumor Wanneer een patiënt zich presenteert met metastasen en de primaire tumor in de darm, wordt beoordeeld of deze te verwijderen is, omdat het later, bij groei, problemen kan geven. De primaire tumor geeft vaak uitbreiding in de omgeving, met name het mesenterium, waardoor aantasting van bloedvaten kan optreden met ischaemie, zich uitend door veel buikpijn. Operatie is dan veel lastiger en soms ook niet meer mogelijk. De laatste jaren wordt een actief beleid gevoerd: eerst worden de metastasen behandeld om klachten te verlichten en de conditie te verbeteren, waarna alsnog resectie van de primaire tumor kan plaatsvinden. Metastasen De meeste metastasen komen voor in de lever. Dat kan variëren van enkele bollen tot heel veel kleine noduli of diffuse afwijkingen als een sneeuwstorm in de gehele lever. Doordat de tumor de normale cellen verdringt, kan de lever erg groot worden zodat het voor de patiënt voelt als een opgezette maag. Indien het aantal metastasen beperkt is, kan een partiële leverresectie worden verricht of een RFA (Radiofrequency ablation) procedure ₁₇. Deze RFA (ook wel het koken van de tumor genoemd) kan bij operatie worden uitgevoerd, maar vaak ook onder echoof CTcontrole van buitenaf. Er wordt een speciale naald in de uitzaaiing gebracht en uitgeschoven als een paraplu.via de baleinen wordt er warmte toegediend om de tumorcellen te vernietigen. De techniek wordt toegepast sinds begin De lokale resultaten zijn bemoedigend. Vaak zijn metastasen in de lever grillig en door de hele lever verspreid, zodat een resectie of RFA niet mogelijk is. Dan kan voor embolisatie gekozen worden, waarbij de kleine bloedvaten rond de tumoren worden afgesloten met een soort korrels. Door deze ischaemie

2 ontstaat necrose: in ongeveer 40% van de patiënten is er een gunstig effect. Deze behandeling wordt uitgevoerd tijdens een opname van één tot twee weken. Via een bloedvat in de lies wordt contrastvloeistof gespoten om de bloedvaten naar en in de lever goed zichtbaar te maken. Aansluitend aan de foto s vindt de embolisatie plaats met Ivalon deeltjes ₁₇. In sommige centra in Europa wordt het gemengd met een celdodend middel: chemo-embolisatie. Dit is mogelijk iets vaker effectief, maar heeft meer bijwerkingen. De resultaten van een vergelijkend onderzoek naar de twee methodes zijn nog niet bekend. Na de behandeling kan koorts en soms ernstige pijn in de leverstreek optreden, soms ook gedurende een paar dagen misselijkheid. Uit voorzorg wordt voor en tijdens de procedure via een infuus vocht en antibiotica en extra octreotide toegediend. Pijn wordt bestreden met medicatie via een epiduraal katheter. Wanneer meer dan één deel van de lever behandeld moet worden, gebeurt dat pas na acht weken om ernstige bijwerkingen te voorkomen. Een gunstig effect kan 8 tot 12 maanden aanhouden. Behandeling met medicamenten Bij de aanwezigheid van metastasen is de behandeling gericht op het verlichten van klachten en daarmee verbeteren van de kwaliteit van leven en verlenging van het leven. Patiënten kunnen last hebben van de peptiden die door de metastasen worden geproduceerd. Het best bekend is het carcinoïd syndroom met klachten van opvliegers en diarree, meestal in aanvallen. Wanneer het zeer heftig verloopt met roodheid over het hele lichaam, ernstige diarree, braken, dehydratie en hypotensie spreekt men van een carcinoïd crisis, waarvoor ziekenhuisopname nodig is. Een enkele keer kan zo n situatie levensbedreigend zijn. Soms lijken de klachten aanvankelijk op die van een afsluiting van de darm met veel krampen, borrelingen in de buik en braken. Het kan lastig zijn te constateren wat precies de oorzaak is, maar bij een carcinoïd crisis is de patiënt vuurrood. Chemotherapie Bij NET wordt chemotherapie meestal niet toegepast. Verschillende cytostatica zijn in de loop der jaren onderzocht, zoals het meest recent nieuwere middelen, zoals docetaxel en topotecan. Tot op heden hebben zowel de oudere als de nieuwere cytostatica weinig effect en zijn er matig tot veel bijwerkingen aan verbonden. Alleen bij de kleine subgroep van patiënten met een agressieve vorm van carcinoïd (op grond van weefselonderzoek) is chemotherapie te overwegen. Octreotide of lanreotide Octreotide en lanreotide zijn medicijnen die zich aan somatostatine receptoren (type 2 en 5) van de tumorcellen binden bij patiënten met een positieve Octreoscan (zie bij onderzoek). De productie van peptiden door de tumorcellen wordt geremd en de klachten verminderen snel. Aanvankelijk was er alleen het kortwerkende Sandostatine dat met 2 of 3 subcutane injecties per dag door de patiënt zelf werd toegediend. Vanaf 1992 is het preparaat in Nederland algemeen beschikbaar. De bijwerkingen vallen mee; soms wordt de ontlasting iets vetter en bij patiënten met (aanleg voor) diabetes mellitus kunnen de bloedsuikers ontregelen. Verder is er een grote kans op het ontstaan van galstenen, maar deze geven zelden klachten ₁₇. Sinds enkele jaren zijn er langwerkende preparaten die slechts eenmaal per maand worden toegediend via een intramusculaire injectie: aanvankelijk Sandostatine-LAR en later ook het Somatuline Autosolution. Er zijn slechts kleine verschillen tussen deze twee preparaten Bij onvoldoende effect van een langwerkend middel kan de patiënt zelf tussendoor het kortwerkende middel Sandostatine bijspuiten.

3 In een Duits onderzoek bij 85 patiënten (de PROMID-studie) is gekeken of het geven van Sandostatine-LAR ook mogelijk is om de tijd tot progressie te verlengen, bij patiënten met een zogenaamde niet-functionerende NET. Immers, Sandostatine wordt gegeven om klachten van diarree en opvliegers te bestrijden, die ontstaan door het plotseling vrijkomen van peptiden bij uitzaaiingen ₁₉. Daaruit bleek dat bij patiënten, die Sandostatine-LAR kregen, de tumor langer stabiel bleef (gemiddeld 14 maanden) vergeleken met de patiënten die een placebo kregen (6 maanden). Dit is het eerste onderzoek waaruit blijkt dat niet alleen klachten worden bestreden maar ook de tumorgroei wordt onderdrukt. Aanwijzingen in die richting zijn al beschreven in epidemiologisch onderzoek ₄. Radioactief octreotide Een andere toepassing is het koppelen van radioactiviteit (Lutetium of Yttrium) aan het octreotide in een veel hogere dosis dan bij de ₁₁₁In-octreotide-scan wordt gebruikt. Met deze methode worden de tumorcellen ter plaatse in het lichaam bestraald. Inmiddels zijn in 2008 de resultaten uit Rotterdam met 310 patiënten beschreven. Na drie tot vijf behandelingen (om de zes tot acht weken) met een kortdurende opname en isolatie bleken de resultaten heel gunstig: in 2% was de tumor totaal verdwenen en in 28% een flink stuk kleiner (partiële tumorrespons) gedurende gemiddeld 40 maanden. Ernstige bijwerkingen kwamen voor in 4%, met name beenmergdepressie ₂₀. Momenteel probeert men de behandeling verder te verbeteren door in onderzoeksverband het radioactieve octreotate te combineren met andere middelen. Interferon-α Interferon is een middel dat op verschillende, nog niet geheel opgehelderde, manieren kan werken. Interferon-α (Intron-A of Roferon ) wordt drie keer per week via een subcutane injectie gegeven. Momenteel zijn er ook twee langwerkende (één keer per week een injectie) preparaten (PEG-Intron en Pegasys ). De bijwerkingen zijn vooral afhankelijk van de hoeveelheid Interferon. Bij carcinoïd hoeft geen hoge dosis te worden toegepast. Van de bijwerkingen is een grieperig gevoel met soms koorts het meest bekend, vooral bij de eerste paar injecties. Af en toe worden ook andere bijwerkingen gezien, zoals depressie, haaruitval en daling van het aantal leucocyten en trombocyten. Dit geeft meestal geen problemen bij de kortwerkende middelen. Wel wordt aanbevolen het bloed ongeveer eenmaal per 4 tot 6 weken te controleren. De behandeling moet lang worden gegeven bij voorkeur 6 tot 12 maanden, maar vermoeidheid kan dan een probleem gaan vormen. De meeste ervaring met dit middel is vanaf 1992 opgedaan in Zweden, waar bij ongeveer 40% van de patiënten een biochemische respons werd gerapporteerd, in overeenstemming met de ervaring van het AVL ₂₁. Radioactief MIBG In 1986 werd voor het eerst het succes beschreven van MIBG-behandeling met een veel hogere dosis radioactiviteit dan de speurdosis van de scan ₂₂. De bijwerkingen waren gering. Alleen de isolatie vanwege de radioactiviteit gedurende ongeveer 5-7 dagen, werd door de patiënt soms als belastend ervaren. In latere jaren bleek de behandeling met 2 kuren bij 60% van de patiënten gedurende ongeveer 8 maanden een duidelijke verbetering in klachten te geven. Alleen bij patiënten met een positieve MIBG-scan is het overigens zinvol om een dergelijke behandeling uit te voeren. Echter, in 1999 bleek dat voorbehandeling met MIBG zonder radioactief label de opname van het radioactieve MIBG in de tumorcellen kan versterken. Daardoor kon bij meer patiënten de radioactieve behandeling worden toegepast.

4 Uit de eerste reeks ervaringen bleek vaker een verbetering op te treden (biochemische respons). Combinatie met Interferon had daarentegen weinig meerwaarde ₁₀, ₁₂. MIBG Na de gunstige ervaringen met radioactief MIBG vroeg men zich, op grond van laboratorium experimenten af, of het middel ook werkzaam zou zijn zonder radioactief label. Dat bleek inderdaad het geval: de klachten verminderden bij 60% van de patiënten na 3 kuren (met 4 weken interval) en dit effect hield 4 tot 5 maanden aan. In 1996 werden de eerste ervaringen beschreven ₁₀. Verschillende werkingsmechanismen spelen hierbij waarschijnlijk een rol, zoals verandering van de ph, de glucosespiegel en de bloedvaatjes om een tumor heen, waardoor minder zuurstof wordt getransporteerd naar tumorcellen. Bijwerkingen zijn er nauwelijks, soms enige verandering in de bloeddruk. Daardoor kan deze behandeling ook bij patiënten in slechte conditie worden toegepast. Nieuwe medicamenten bij patiënten met uitzaaiingen SOM-230 Het SOM-230, pasireotide, heeft twee voordelen vergeleken met het octreotide: het bindt aan meer receptoren (1, 2, 3 en 5) en het bindt veel sterker. Bij acromegalie, een hypofysetumor met veel type 5 somatostatine receptoren, is het een grote aanwinst ₂₃. Bij carcinoïd met veel diarree, waarbij het octreotide niet meer helpt kan het ook uitkomst bieden. Het middel is nog niet algemeen verkrijgbaar. VEGF remmer De VEGF remmer (vascular endothelial growth factor) bevacizumab remt de aanmaak van bloedvaten. Aangezien NET erg bloedrijke tumoren zijn kan zo n remming effectief zijn ₂₄. Bij coloncarcinoom is een gunstig effect in verschillende studies aangetoond en wordt het middel op grote schaal toegepast. Bij NET blijkt het in combinatie met PEGinterferon tegen te vallen, omdat het effect maar korte tijd aanhoudt. Ook het effect op de klachten van het carcinoïd syndroom zijn in die studie niet duidelijk ₂₄. Sunitinib Sunitinib is een remmer van verschillende tyrosinekinase receptoren, zoals VEGF en PDGFR (platelet derived growth factor receptor). De eerste resultaten uit 2008 lijken enigszins gunstig ₂₅: bij 17% van 66 patiënten met een pancreas neuro-endocriene tumor bleek de tumor kleiner te zijn geworden; bij carcinoïd (dunne darm neuroendocriene tumor) viel dat tegen met een reactie in slechts 2%. Het middel wordt gebruikt bij niercelcarcinoom en de zeldzame GIST (gastrointestinale stroma cel tumor) Rad 001 Het Rad 001, everolimus, remt het m-tor, dat een centrale rol speelt in het regelen van groeifactoren en blijkt bij NET van de pancreas wel enig gunstig effect te hebben: in een onderzoek met 160 patiënten werd bij 10% een tumorverkleining gezien ₂₆. Concluderend: de nieuwe middelen lijken vooral actief bij de pancreas NET. Verder onderzoek naar nieuwe middelen en combinaties levert hopelijk ook vooruitgang op bij de dunne darm NET.

5 Ondersteunende therapie Voedingsadviezen, algemene middelen tegen diarree en pijnbestrijding kunnen ook de kwaliteit van leven bevorderen, ook al is dat louter palliatie en geen verlenging van het leven. Bestraling: radiotherapie Lokale uitwendige bestraling kan worden toegepast bij pijn van uitzaaiingen in de botten of lymfeklieren. Verloop Tijdens de behandeling wordt het effect beoordeeld op grond van klachten, bloedonderzoek, CT-scan en nucleaire scans. De scans worden in het algemeen met een lagere frequentie verricht dan bij de andere tumoren, gezien het trage verloop van de ziekte. Bovendien is de overleving langer, zodat ook gedacht moet worden aan de stralingsbelasting voor de patiënt. Daartoe dienen de richtlijnen van de ENETS (European Neuro Endocrine Tumor Society), waarin Nederland vertegenwoordigd is door Amsterdam en Rotterdam. Bij behandeling in onderzoeksprotocollen kan het follow-up schema anders zijn. Net als bij presentatie is het ook tijdens het verloop soms moeilijk klachten goed te interpreteren. Buikklachten kunnen samenhangen met een voorafgaande darmoperatie (bv. bacteriële overgroei), adhesies, peritoneale metastasen soms met ascites of bindweefselvorming in het mesenterium, waardoor de darmen als een harmonica afknikken Ascites kan ook veroorzaakt worden door hartfalen bij een tricuspidaal insufficiëntie. In het algemeen gaat het lange tijd goed met de patiënten en treden veranderingen sluipend op. Ervaring in het beoordelen van de klachten, maar ook van de foto s is daarom erg belangrijk. Samenvatting NET is een zeldzaam en bijzonder tumortype, met soms kenmerkende klachten van het carcinoïd syndroom: diarree en opvliegers, die in aanvallen of langer durend kunnen optreden. Vaak zijn de klachten lastig te interpreteren en duurt het lang voordat de diagnose wordt gesteld. In ongeveer 20% van de patiënten treedt na verloop van tijd een insufficiënte hartklep op door de beschadigende werking van peptiden (zoals serotonine) bij levermetastasen. Er zijn verschillende mogelijkheden om de klachten te bestrijden en de productie van de hormoonachtige eiwitten te laten afnemen. Omdat de tumor langzaam groeit zijn de vooruitzichten in het algemeen redelijk gunstig. Doordat de mogelijkheden voor behandeling zijn toegenomen, is de overleving de laatste jaren verbeterd, zelfs wanneer er uitgebreide levermetastasen aanwezig zijn. Literatuur 4. Taal BG, Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology 2004: 80 Suppl 1: Taal BG, Hoefnagel CA, Valdes Olmos RA, Boot H, Beijnen JA. Palliative effect of metaiodobenzylguanidine in metastatic carcinoid tumors. J Clin Oncol 1996;14:

6 12. Zuetenhorst JM. Diagnostic and treatment modalities in carcinoid tumours. Thesis 2005 Amsterdam 15. van Gerven MA, Diez FJ, Taal BG, Lucas PJ. Selecting treatment strategies with dynamic limited-memory influence diagrams. Artif Intell Med. 2007;40: Davies AHG, Larsson G, Ardill J, Friend E, Jones L, Falconi 16. M, Bettini R, Koller M, Sezer O, Fleissner C, Taal BG, Balzeby JM, Ramage JK on behalf of the EORTC Quality of life group. Development of a disease specific quality of life questionnaire module for patients with gastrointestinal neuroendocrine tumours. Eur J Cancer 2006;42 : Meij V, Zuetenhorst JM, van Hillegersberg R, Kröger R, Prevoo W, van Coevorden F, Taal BG. Local treatment in unresectable hepatic metastases of carcinoid tumors: Experiences with hepatic artery embolization and radiofrequency ablation. World J Surg Oncol. 2005;3: Modlin IM, Pavel M, Kidd M, Gustafsson. Review artcle: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010;31: Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, Wied M, Mayer C, Aminossadati B, Pape U-F, Bläker J, Arnold C, Gress T, Arnold R. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the affect of octreotide-lar in the control of tumor growth in patients with neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study group. J Clin Oncol 2009;27: Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, van Eijck CH, van Essen M, Kooij PP, Feelders RA, van Aken MO, Krenning EP. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu- DOTA0,Tyr3]Octreotate: toxicity, efficacy and survival. J Clin Oncol 2008:26: Öberg K, Ferone D, Kaltsas G, Knigge U-P, Taal B, Plöckinger U et al. ENETS consensus guidelines for the standard of care in neuroendocrine tumors; Biotherapy. Neuroendocrinology 2009;90: Hoefnagel CA, den Hartog-Jager FCA, van Gennip AH, Marcuse HR, Taal BG. Diagnosis and treatment of a carcinoid tumor using iodine 131 meta-benzylguanidine. Clin Nucl Med 1986; 11: Modlin IM, Pavel M, Kidd M, Gustafsson BI. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010;31: Yao JC, Phan A, Hoff PM, Chen HX, CharnsangavejC, Yeung S-CJ, Hess K, Ng C, Abbruzzese J, Ajai JA. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alfa-2b. J Clin Oncol :

7 25. Kulke MH, Lenz H-J, Meropol NJ, Posey J, Ryan DP, Picus J, Bergsland E, Stuart K, Tye L, Huang X, Baum M, Fuchs C. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2008;26: Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E, Kvols LK, Rougier P, Ruszniewski P, Hoosen S, StPeter J, Haas T, Lebwohl D, van Cutsem E, Kulke MH, Hobday TJ, O Dorisio TM, Shah MH, Cadiot G, Luppi G, Posey JA, Wiedemann B. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2009;28:69-76