Beleid bij methotrexaatintoxicatie

Transcriptie

1 klinische lessen Beleid bij methotrexaatintoxicatie J.H.M.Schellens en J.H.Beijnen Dames en Heren, Methotrexaat (MTX) is een veelgebruikt oncolyticum dat bij patiënten vrijwel steeds veilig kan worden toegepast mits een aantal voorzorgsmaatregelen wordt getroffen. MTX wordt in de oncologie bij ouderen en kinderen meestal in meerdere kuren intraveneus toegediend en, afhankelijk van de indicatie, gegeven in doses van mg/m 2. In lage doses van mg per keer wordt MTX nog met regelmaat intrathecaal gebruikt. In de reumatologie wordt MTX in toenemende mate oraal en intramusculair toegepast in doses van 7,5-30 mg/week. 1 2 Bij vertraagde eliminatie van MTX of onjuiste toepassing van ondersteunende maatregelen kan ernstige en zelfs letale toxiciteit optreden met onder meer mucositis, koorts, sepsis en multiorgaanfalen. Tot de ondersteunende maatregelen hoort toediening van folinezuur ter vermindering van de MTX-toxiciteit, zogenaamde rescue -behandeling (MTX is een foliumzuurantagonist). Vertraagde eliminatie treedt op bij verminderde nierfunctie, 3e-ruimtefenomeen bij bijvoorbeeld ascites, accumulatie van pleuravocht en perifeer oedeem in de extremiteiten, en door geneesmiddelinteracties die leiden tot afname van de renale klaring van MTX of tot verdringing uit de plasma-eiwitbinding. Herkenning van deze oorzaken kan de toxiciteit meestal voorkómen. In dit artikel beschrijven wij 2 casussen van MTX-intoxicatie en gaan wij in op het beleid bij deze intoxicatie. Bij de eerste patiënt ging het om een intoxicatie na gebruik van een hoge dosis, bij de tweede na gebruik van een lage dosis. Patiënt A was een 54-jarige man met een primair cerebraal lymfoom. Hij werd behandeld met de combinatie cytarabine, hooggedoseerde MTX 3 g/m 2 als 1-uursinfuus en dexamethason; 24 h na de MTX-infusie werd folinezuur-rescue gegeven. Conform het standaardbeleid werd iedere MTX-kuur voorafgegaan door hydratie i.v. met een minimale diurese van 100 ml/h, en urinealkalisering (de urine-ph moet > 7 zijn). De serumcreatinineconcentratie vóór de start van de eerste MTX-kuur was 92 μmol/l (referentiewaarde: ) Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, afd. Medische Oncologie, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam. Hr.prof.dr.J.H.M.Schellens, internist; hr.prof.dr.j.h.beijnen, ziekenhuisapotheker (tevens: Slotervaartziekenhuis, Amsterdam; beiden tevens: Universiteit Utrecht, faculteit Farmaceutische Wetenschappen, sectie Biomedische Analyse, divisie Geneesmiddelentoxicologie, Utrecht). Correspondentieadres: hr.prof.dr.j.h.m.schellens (j.schellens@nki.nl). en de berekende creatinineklaring volgens Cockcroft en Gault 77 ml/min. Er ontwikkelde zich een reversibele neutropenie graad 3 (0, /l) en trombopenie graad 4 ( /l) op dag 11, echter zonder complicaties (toxiciteitsgraden volgens de common toxicity criteria (CTC; forms/ctcaev3.pdf )). 3 De serum-mtx-spiegels waren 800, 90 en 60 nmol/l respectievelijk 24, 48 en 72 h na toediening. 4 Bij aanvang van de tweede kuur MTX waren er matige leverfunctiestoornissen. De serumactiviteit van alkalische fosfatase was gestegen tot 149 U/l (referentiewaarde: < 124) en van γ-glutamyltransferase (γgt) tot 235 U/l (referentiewaarde: < 25), waarschijnlijk ten gevolge van gelijktijdig gebruik van fenytoïne. De serumcreatinineconcentratie bedroeg bij aanvang van de tweede kuur 87 μmol/l. Binnen 7 h na het MTX-infuus verslechterde de klinische conditie van de patiënt aanzienlijk en ontstonden buikkrampen, koorts tot 38,7 C, kortademigheid en hoesten. De urine-ph was tijdelijk 6,5. Een nieuwe thoraxröntgenfoto liet beiderzijds accumulatie van pleuravocht zien en interstitiële vochtophoping. De medicatie werd uitgebreid met imipenem en furosemide, beide i.v. De volgende dag was de serumcreatininewaarde gestegen naar 281 μmol/l. De MTXspiegel, die werd bepaald om de folinezuur-rescue te kunnen titreren, was 20 h na het infuus nmol/l. Patiënt had een acute nierfunctiestoornis en MTX-intoxicatie. Direct werden de folinezuur- en Na-bicarbonaattherapie geïntensiveerd, werd de toediening van fenytoïne gestaakt en werden folinezuuroogdruppels gegeven en kreeg patiënt mondspoeling met folinezuur die hij vervolgens moest doorslikken, ter preventie van respectievelijk conjunctivitis en orale en gastro-intestinale mucositis. Tevens kreeg hij thymidine i.v. ter vervanging van de door MTX verstoorde endogene aanmaak. Op dag 11 was de serum-mtx-spiegel gedaald tot 150 nmol/l, waarop de doses folinezuur en thymidine werden gereduceerd. Geleidelijk trad goede verbetering op van de nierfunctie. Patiënt B was een vrouw van 61 jaar die in verband met een recidief van een grootcellig B-cel-non-hodgkinlymfoom werd behandeld met de combinatie van laaggedoseerde MTX 30 mg/m 2 als bolus i.v. op dag 1 en 5, etoposide en ifosfamide (VIM-kuur), voorafgegaan door behandeling met cisplatine, cytarabine en dexamethason (DHAP-kuur). De berekende creatinineklaring bij de start van de VIM-kuur bedroeg 43 ml/min. De serumcreatinineconcentratie was 337

2 reeds jaren daarvoor matig gestoord en bedroeg gemiddeld 120 μmol/l (referentiewaarde: 45-80). De comedicatie bestond onder meer uit pantoprazol. Tijdens de opname verliep de kuur probleemloos. Acht dagen na de start van de VIM-kuur werd patiënte heropgenomen wegens ernstige mucositis (CTC-graad 4) en nierinsufficiëntie met een creatininewaarde die was gestegen tot 851 μmol/l. Er was tevens koorts zonder aantoonbaar focus, diepe leukopenie (leukocytenaantal < 0, /l) en trombocytopenie ( /l, die later verder daalde naar /l). De MTX-spiegel bij opname was 270 μmol/l (figuur). Behandeling werd gericht op intoxicatie met MTX en bestond uit: Na-bicarbonaat i.v., folinezuur i.v., folinezuuroogdruppels en -mondspoeling, gevolgd door doorslikken en thymidine i.v. De behandeling met pantoprazol werd gestaakt. Tevens werd gestart met breedspectrumantibiotica. De therapie met folinezuur en thymidine, gecombineerd met het alkaliseren van de urine, werd 12 dagen gecontinueerd tot de MTX-spiegel was gedaald tot onder de 0,040 μmmol/l, hetgeen samenviel met beginnend herstel van de beenmergfunctie en verbetering van de nierfunctie. Geleidelijk herstelde het klinische beeld zich en normaliseerde het bloedbeeld. De serumcreatininewaarde daalde na eenmalige dialyse vervolgens spontaan naar 150 μmol/l met een creatinineklaring van 35 ml/min en de diurese normaliseerde. creatinine (in µmol/l) dagen sinds de 2e gift van MTX Serumconcentraties bij patiënt B van creatinine ( ; af te lezen op de linker verticale as) en methotrexaat (MTX; ; af te lezen op de rechter verticale as) tijdens een kuur met een relatief lage dosis MTX. De serumconcentraties vanaf dag 8 gemeten tonen een sterk gestoorde eliminatie, passend bij een MTX-intoxicatie MTX (in µmol/l) Oorzaak en beloop van de MTX-intoxicatie in beide casussen. In beide casussen was er een sterk vertraagde eliminatie van MTX. Bij patiënt A werd deze direct onderkend, omdat volgens het hoge-dosisprotocol de folinezuur-rescue wordt getitreerd op geleide van de MTX-spiegels. Tijdens de tweede kuur was er tijdelijk een te lage urine-ph (van 6,5), waardoor mogelijk de slecht wateroplosbare 7-hydroxymetaboliet van MTX neersloeg in de nieren, met als gevolg nierfunctieverlies. Tevens werd fenytoïne als comedicatie toegepast, een middel dat MTX uit de eiwitbinding kan verdringen. Hierdoor stijgen de concentraties van farmacologisch actief MTX in serum en daarmee in perifere weefsels. Ook was er accumulatie van MTX in het pleuravocht (3e-ruimtefenomeen), hetgeen bijdraagt aan de sterke verlenging van de plasma-eliminatiehalfwaardetijd van MTX. Door tijdig ingestelde intensieve ondersteunende therapie trad er bij patiënt A geen voor MTX kenmerkende toxiciteit op. Bij patiënt B was de eliminatie van MTX ernstig vertraagd, waarschijnlijk door de bij aanvang reeds matige nierfunctie, de nierfunctieverslechtering kort na de MTXtoediening en de comedicatie met pantoprazol. Bij nierinsufficiëntie neemt de vrije fractie van MTX toe door daling van de plasma-eitwitbinding. 5 In casuïstische mededelingen is eerder gerapporteerd over de interactie tussen MTX en omeprazol 6 7 en pantoprazol 8 en ons eigen onderzoek toont aan dat comedicatie met benzimidazolen tot een afname leidt van de klaring van MTX met 27%. 9 Het mechanisme is waarschijnlijk dat benzimidazolen met MTX concurreren voor het ABC-geneesmiddeltransporteiwit BCRP (ABCG2). 10 Bij patiënt B droeg de comedicatie met ifosfamide en etoposide mogelijk ook bij aan de beenmergsuppressie en de koorts. De nierfunctie raakte mogelijk verder gecompromitteerd door de voorbehandeling met cisplatine in de DHAP-kuur. Maatregelen bij lage en hoge dosis MTX. Ongeacht of er een hoge of lage dosis MTX wordt gebruikt, kan MTX tot klinisch manifeste toxiciteit leiden indien de eliminatie van MTX is vertraagd en serumspiegels langdurig boven de grens van 10 nmol/l blijven. 11 MTX wordt grotendeels onveranderd renaal geëlimineerd en voor ongeveer 10% in de lever omgezet in de inactieve metaboliet 7-hydroxymethotrexaat, welke ook voornamelijk renaal wordt uitgescheiden. Er is een lange lijst van middelen die bij gebruik als comedicatie de renale klaring van MTX verminderen of MTX uit de plasma-eitwitbinding verdringen (bron: Farmacotherapeutisch kompas: in het zoekveld typen methotrexaat en dan kijken onder Interacties ). Deze met MTX interacterende medicatie moet maximaal vermeden worden tijdens therapie met MTX. Minder bekend is de interactie met benzimidazolen, dat wil zeggen protonpompremmers. Deze middelen kan men beter vervangen door suspensio antacidum of ranitidine, maar niet door cimetidine. 12 Er dient zowel bij hoge als bij lage dosis MTX een ruime diurese te zijn op de dag van de toediening en deze dient ge- 338

3 handhaafd te blijven gedurende de dagen daarna. De patiënt moet geïnstrueerd worden om thuis veel te drinken om zo 2 l of meer urine per etmaal te produceren. In het ziekenhuis moet bij behandeling met een hoge dosis MTX een ruime diurese bestaan van tenminste 100 ml/h door hydratie i.v. De urine moet een hoge ph hebben (> 7), door oraal of zo nodig i.v. natriumbicarbonaat toe te dienen. Bij lagere ph kan met name het slecht wateroplosbare 7-hydroxymethotrexaat in niertubuli neerslaan en daarmee nierfunctiestoornissen veroorzaken, hetgeen de eliminatie van MTX vertraagt. Het is cruciaal dat de urine-ph voorafgaande aan de MTX-toediening en na toediening bij herhaling wordt gecontroleerd en zo nodig moet de natriumbicarbonaattoediening geïntensiveerd worden. Vermeden moet worden dat de patiënt urine met een lage ph-graad (B 7) krijgt in de thuissituatie. Patiënten mogen dus geen vitamine C gebruiken en moeten ook gewaarschuwd worden tegen gebruik van sinaasappels, sinaasappelsap en sap van andere citrusvruchten die de urine aanzuren, vanaf ongeveer 2 volle dagen vóór de MTX-inname tot en met 3 dagen erna. De MTX-medicatie moet bij de huisarts en de apotheek bekend zijn, zodat geen met MTX interacterende medicatie wordt voorgeschreven in de thuissituatie. Bij beide patiënten werd thymidine gegeven, zoals eerder is beschreven. 13 Dit is een nucleoside-bouwsteen voor DNA die wordt gevormd uit deoxyuridinemonofosfaat (dump). Deze reactie wordt gekatalyseerd door het enzym thymidilaatsynthetase. Dit enzym wordt eveneens door MTX geremd, waardoor DNA-replicatie gestoord raakt. Folinezuur-rescue. Folinezuur wordt gegeven op geleide van de MTX-spiegels na MTX-toediening Het wordt standaard gegeven als de dosis MTX > 500 mg/m 2 is. Als vuistregel wordt 1/25e van de dosis MTX aan dagdosis folinezuur gehanteerd. Bij behandeling met een hoge dosis MTX wordt om een adequate spiegel folinezuur te verkrijgen tenminste de eerste dosis i.v. gegeven. Ook bij lagere dosis kan op geleide van het klinische beeld bij vervolgkuren folinezuurbehandeling worden toegepast. Bij een MTXintoxicatie is het essentieel dat folinezuur (= gereduceerd foliumzuur) wordt gegeven en niet foliumzuur zelf. Folinezuur is een racemisch mengsel van de actieve 6S- en inactieve 6R-isomeer. De folinezuurtherapie wordt voortgezet tot de spiegel van MTX < 50 nmol/l is. Beleid bij intoxicatie met methotrexaat (MTX)* stap actie voorbeeld mechanisme/overweging 1 stopzetten van NSAID s, benzimidazolen interfereert met renale eliminatie interacterende fenytoïne verdringt MTX uit plasma-eiwitbinding comedicatie 2 alkaliseren van de NaHCO 3 8,4% i.v. 100 ml per keer, preventie van neerslag 7-hydroxy-MTX urine 4 /24 h; ph urine moet > 7 zijn; urine-ph-meting 3 /24 h 3 folinezuur i.v mg/24 h continu i.v.; bijstelling op opheffen van de blokkade van het enzym geleide van de MTX-spiegel tetrahydrofolaatreductase 4 folinezuur- 30 mg per keer, 4 /dag, doorslikken na spoelen rescue; bereikt hoge concentratie in de darmmucosa mondspoeling 5 folinezuur- 0,03%-oplossing, 3 2 druppels beiderzijds rescue; bereikt hoge concentratie in de conjunctiva oogdruppels 6 thymidine-infuus 8 g/m 2 /24 h continu i.v.; bijstelling op geleide opheffen van blokkade van endogene thymidinesynthese van de MTX-spiegel 7 MTX-spiegelbepaling iedere 24 h voor dosisaanpassing van folinezuur en inschatting van de ernst van de intoxicatie 8 behandeling bij antibiotica i.v. veelal zijn er koorts, mucositis en granulopenie vermoeden van een bacteriële infectie 9 herstel van de herstel van de vochtbalans, soms zelfs tijdelijk veelal is er ondervulling door verminderde vochtinname nierfunctie nierfunctievervangende therapie en door mucositis met diarree en koorts 10 overige maatregelen op geleide van het klinische beeld algehele ondersteuning NSAID = niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel; rescue = behandeling ter vermindering van de MTX-toxiciteit. * Een uitvoerig overzicht van middelen die interactie geven met MTX is te vinden op in het zoekveld typen methotrexaat en dan kijken onder Interacties. Protonpompremmers. Magistrale receptuur op aanvraag beschikbaar bij de apotheek van het Slotervaartziekenhuis en het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam. 339

4 Beleid bij MTX-intoxicatie. MTX-intoxicatie is potentieel dodelijk. Men beperkt de schade aan weefsels vanaf het moment dat men ondersteunende therapie instelt. Behandeling bij presentatie van de MTX-intoxicatie moet daarom meteen ingesteld worden en langdurig worden volgehouden tot de MTX-spiegels gedaald zijn tot onder de grens van 0,050 μmol/l (= 50 nmol/l) en tot het klinische symptomenbeeld voldoende is hersteld. Het beleid moet gericht zijn op bescherming van normale weefsels, herstel van de nierfunctie en daarmee herstel van de renale eliminatie van MTX, herstel en handhaving van het alkaliseren van de urine, algemene ondersteunende therapie (tabel). De basis voor de bescherming van normale weefsels bestaat uit toediening van het antidotum folinezuur. De dosis is 1200 mg/24 h via een continu infuus (zie de tabel), of via korte infusies i.v. van maximaal 160 mg/min met een interval van 4-6 h. Daarnaast worden folinezuuroogdruppels (magistrale receptuur) gegeven: 0,03%, 3 2 druppels beiderzijds. Folinezuurmondspoeling wordt eveneens toegepast: 30 mg per keer, 4 /dag. Na het spoelen moet de patiënt het medicament doorslikken. Bij hoge MTX-spiegels en te verwachten, of reeds klinisch manifeste, ernstige toxiciteit wordt thymidine i.v. (magistrale receptuur) toegevoegd. De initiële dosis is 8 g/m 2 als continu infuus (zie de tabel). Herstel van de nierfunctie en daarmee herstel van de renale eliminatie van MTX wordt bereikt door klassieke ondersteunende maatregelen, zoals herstel van de vochtbalans en zo nodig diuretica. Indien er een terminale of preterminale nierinsufficiëntie ontstaat, kan tijdelijke nierfunctievervangende therapie nodig zijn, zoals bij patiënt B. De ph van de urine moet > 7 zijn om neerslag van 7-hydroxymethotrexaat en MTX zelf te voorkomen. Dit wordt bereikt door natriumbicarbonaat 8,4% i.v., 100 ml per keer, 4 /24 h. De urine-ph moet 3 keer per dag gemeten worden en op geleide van de ph moet het beleid zo nodig aangepast worden. Het nut van MTX-onttrekking door middel van dialyse is twijfelachtig. Weliswaar daalt de plasmaconcentratie door de dialyse, 18 maar deze behandeling heeft waarschijnlijk geen meetbare invloed op intracellulaire MTX-spiegels. Eenmaal opgenomen in de cel wordt MTX snel gepolyglutamyleerd, waardoor het gevangen wordt en niet meer uit de cel kan diffunderen. Mogelijk treedt ook op dit niveau interactie op met benzimidazolen. 19 Dames en Heren, therapie met zowel een hoge als een lage dosis MTX kan bij verminderde klaring tot ernstige intoxicatie leiden. Mits men deze vroegtijdig onderkent, kan schade aan normale weefsels grotendeels worden voorkomen. Indien toxiciteit zich heeft ontwikkeld, moet de therapie gericht zijn op bescherming van normale weefsels, herstel van de nierfunctie en daarmee herstel van de renale eliminatie van MTX, herstel van het alkaliseren van de urine en algemene ondersteunende therapie. Genoemde maatregelen kunnen daarbij als richtlijn toegepast worden. M.Soesan, internist-oncoloog, Slotervaartziekenhuis, en dr.j.m.kerst, internist-hemato-oncoloog, Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, gaven commentaar op het manuscript. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 2 november 2006 Literatuur 1 Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 1985;28: Woo P, Southwood TR, Prieur AM, Dore CJ, Grainger J, David J, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43: Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Semin Radiat Oncol. 2003;13: Bongard HJGD van den, Mathôt RAA, Boogerd W, Schornagel JH, Soesan M, Schellens JHM, et al. Successful rescue with leucovorin and thymidine in a patient with high-dose methotrexate induced acute renal failure. Cancer Chemother Pharmacol. 2001;47: Vanholder R, Landschoot N van, Smet R de, Schoots A, Ringoir S. Drug protein binding in chronic renal failure: evaluation of nine drugs. Kidney Int. 1988;33: Reid T, Yuen A, Catolico M, Carlson RW. Impact of omeprazole on the plasma clearance of methotrexate. Cancer Chemother Pharmacol. 1993;33: Beorlegui B, Aldaz A, Ortega A, Aquerreta I, Sierrasesumega L, Giraldez J. Potential interaction between methotrexate and omeprazole. Ann Pharmacother. 2000;34: Tröger U, Stotzel B, Martens-Lobenhoffer J, Gollnick H, Meyer FP. Drug points: severe myalgia from an interaction between treatments with pantoprazole and methotrexate. BMJ. 2002;324: Joerger M, Huitema ADR, Bongard HJGD van den, Baas P, Schornagel JH, Schellens JHM, et al. Determinants of the elimination of methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate following high-dose infusional therapy to cancer patients. Br J Clin Pharmacol. 2006;62: Breedveld P, Zelcer N, Pluim D, Sonmezer O, Tibben MM, Beijnen JH, et al. Mechanism of the pharmacokinetic interaction between methotrexate and benzimidazoles: potential role for breast cancer resistance protein in clinical drug-drug interactions. Cancer Res. 2004; 64: Chabner BA, Young RC. Threshold methotrexate concentration for in vivo inhibition of DNA synthesis in normal and tumorous target tissues. J Clin Invest. 1973;52: Pavek P, Merino G, Wagenaar E, Bolscher E, Novotna M, Jonker JW, et al. Human breast cancer resistance protein: interactions with steroid drugs, hormones, the dietary carcinogen 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo(4,5-b)pyridine, and transport of cimetidine. J Pharmacol Exp Ther. 2005;312:

5 13 Schornagel JH, Leyva A, Pinedo HM. Is there a role for thymidine in cancer chemotherapy? Cancer Treat Rev. 1982;9: Pinedo HM, Zaharko DS, Bull JM, Chabner BA. The reversal of methotrexate cytotoxicity to mouse bone marrow cells by leucovorin and nucleosides. Cancer Res. 1976;36: Stoller RG, Hande KR, Jacobs SA, Rosenberg SA, Chabner BA. Use of plasma pharmacokinetics to predict and prevent methotrexate toxicity. N Engl J Med. 1977;297: Jacobs SA, Santicky MJ. Phase I trial of high-dose methotrexate with modified citrovorum factor rescue. Cancer Treat Rep. 1978;62: Jolivet J, Cowan KH, Curt GA, Clendeninn NJ, Chabner BA. The pharmacology and clinical use of methotrexate. N Engl J Med. 1983;309: Wall SM, Johansen MJ, Molony DA, DuBose jr TD, Jaffe N, Madden T. Effective clearance of methotrexate using high-flux hemodialysis membranes. Am J Kidney Dis. 1996;28: Volk EL, Schneider E. Wild-type breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) is a methotrexate polyglutamate transporter. Cancer Res. 2003;63: Abstract Management recommendations in patients with methotrexate intox i- cation. Intoxication due to insufficient renal clearance developed in 2 patients, a 54-year-old man and a 61-year-old woman, who were under treatment with methotrexate (MTX) for a primary cerebral lymphoma and a recurrence of large-cell B-cell-non-Hodgkin lymphoma, respectively. Both were treated with folinic acid rescue, thymidine, and alkalisation of the urine. MTX is a cytotoxic drug that is often used in oncology and rheumatology. Significant and even lethal toxicity can develop when the elimination of MTX is delayed or when supportive care, such as folinic acid rescue, is inadequate. Delayed elimination can be caused by reduced renal function, by the third space phenomenon such as in case of ascites, pleural fluid accumulation and oedema, and by drug-drug interactions leading to reduced renal function or a disturbance in the plasma protein binding of MTX. Once toxicity has developed, the therapy must be directed at protection of the normal tissues, restoration of renal function and hence the renal elimination of MTX, restoration of the alkalisation of the urine, and general supportive therapy. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: