Tiotropium, een lang werkende bronchusverwijder voor de behandeling van COPD

Transcriptie

1 capita selecta Tiotropium, een lang werkende bronchusverwijder voor de behandeling van CPD.C.J.Schuurbiers, T.R.J.Schermer, P.N.R.Dekhuijzen en C.van Weel Zie ook het artikel op bl Doelen bij de behandeling van chronische obstructieve longziekte (CPD) zijn volgens de richtlijn van het Global Initiative for Chronic bstructive Lung Disease (GLD): preventie van ziekteprogressie, verbetering van symptomen, inspanningstolerantie en kwaliteit van leven, en tevens behandeling en voorkómen van exacerbaties en complicaties, en het verminderen van sterfte en bijwerkingen. Dit komt overeen met de doelen die zijn geformuleerd in de Landelijke transmurale afspraak CPD. Bij de farmacologische behandeling staan bronchusverwijders centraal en met het beschikbaar komen van tiotropium, een lang werkend anticholinergicum, is het belangrijk te bepalen op welk moment dit middel ingezet kan worden in de behandeling. In vergelijkende studies was tiotropium een effectieve lang werkende bronchusverwijder, die behalve longfunctie ook de andere parameters gesteld in de GLD-richtlijn gunstig beïnvloedt. Indien onderhoudsbehandeling met bronchusverwijders nodig is, dient een lang werkend preparaat overwogen te worden. Gezien de additieve positieve effecten heeft tiotropium de voorkeur. In geval van ernstige klachten kan een combinatie van tiotropium met een lang werkend β 2 -sympathicomimeticum gegeven worden. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Chronische obstructieve longziekte (CPD) is wereldwijd een belangrijke oorzaak van chronische morbiditeit en sterfte. De verwachting is dat de prevalentie de komende jaren verder zal toenemen als gevolg van het tabaksgebruik in de afgelopen decennia. Doelen bij de behandeling van CPD zijn volgens de richtlijn van het Global Initiative for Chronic bstructive Lung Disease (GLD): preventie van ziekteprogressie, verbetering van symptomen, inspanningstolerantie en kwaliteit van leven, behandeling en voorkómen van exacerbaties en complicaties, en vermindering van bijwerkingen en sterfte (tabel 1; Global Initiative for Chronic bstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease; updated 2003; Deze doelen komen overeen met de doelen die zijn geformuleerd in de Landelijke transmurale afspraak CPD. 1 Bij de farmacologische behandeling staat inhalatie van bronchusverwijders centraal. De mate van bronchusverwijding is bij CPD per definitie beperkt, maar veelal treedt er een verbetering op van de dyspneuklachten en de inspanningstolerantie door Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Longziekten: mw..c.j.schuurbiers en hr.prof.dr.p.n.r.dekhuijzen, longartsen. Afd. Huisartsgeneeskunde: hr.dr.t.r.j.schermer, epidemioloog; hr.prof. dr.c.van Weel, huisarts. Correspondentieadres: mw..c.j.schuurbiers (o.schuurbiers@long.umcn.nl). een gunstig effect op de luchtwegweerstand en verbetering van longfunctieparameters. Behandeling met lang werkende bronchusverwijders wordt in de klinische praktijk steeds vroeger in het medicamenteuze stappenplan toegepast. 2 Zowel lang werkende β 2 -sympathicomimetica (zoals formoterol en salmeterol) als het lang werkend anticholinergicum (parasympathicolyticum) tiotropium worden toegepast. In dit artikel geven wij een overzicht van de effecten van tiotropium met betrekking tot de behandeldoelen in de GLD-richtlijn. Hiermee willen wij komen tot een nauwkeurige positionering van tiotropium binnen de behandeling van CPD. Voor dit overzicht gebruikten wij gerandomiseerde studies verkregen via een zoekopdracht in PubMed over de periode farmacologie Tiotropium is een lang werkend anticholinergicum met een quaternaire ammoniumverbinding die is afgeleid van ipratropium(bromide) (figuur 1). Deze molecuulstructuur is verantwoordelijk voor een slechte absorptie via de mucosa, waardoor de orale biologische beschikbaarheid nihil is. 3 Uit receptorbindingstudies blijkt dat tiotropium een sterke muscarinereceptorantagonist is. 4-7 Bij de mens zijn 3 muscarinereceptoren in de long geïdentificeerd: M1-receptoren in parasympathische ganglia versterken cholinerge bronchoconstrictie; M3-receptoren op bronchiaal glad spierweefsel zijn verantwoordelijk voor bronchoconstrictie en 1227

2 tabel 1. Doelen bij de behandeling van patiënten met chronische obstructieve longziekte volgens de GLD-richtlijn* preventie van ziekteprogressie verbetering van symptomen verbetering van inspanningstolerantie verbetering van de kwaliteit van leven behandeling en preventie van exacerbaties behandeling en preventie van complicaties vermindering van sterfte beperking van bijwerkingen mucussecretie; en de M2-receptoren op de cholinerge zenuwuiteinden remmen het vrijkomen van acetylcholine en geven zodoende negatieve feedback (figuur 2). 8 Tiotropium heeft een hoge affiniteit voor M1-, M2- en M3-receptoren. In vergelijking met ipratropium(bromide) dissocieert tiotropium langzaam (100 maal langzamer) van M3- (34,7 h) en M1-receptoren (14,6 h). De dissociatie van M2-receptoren is daarentegen relatief snel (3,6 h). Hierdoor ontstaat er een kinetische selectiviteit voor M1- en M3-receptoren voor tiotropium. 7 De langdurige werking van tiotropium blijkt zowel uit in-vitro- als uit in-vivostudies. 4-7 In vitro remt tiotropium langdurig cholinerge contractie in de luchtwegen. Het vrijkomen van acetylcholine via bezetting van M2-receptoren a * Bron: Global Initiative for Chronic bstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease; updated 2003; H3C + CH 3 N S S H H figuur 1. Structuurformules van (a) tiotropium en (b) ipratropium. Beide zijn quaternaire ammoniumverbindingen en synthetische afgeleiden van belladonna-alkaloïden met een tertiaire structuur. Tiotropium is een afgeleide van ipratropium. b H 3 C + N CH(CH 3 ) 2 CH 2 H H is na 2 h reeds verdwenen en bevestigt de kinetische selectiviteit van tiotropium voor M3- boven M2-receptoren. 5 In vivo geeft tiotropium bij honden meer dan 12 h bescherming tegen metacholinegeïnduceerde bronchoconstrictie. 7 Het aanhoudende bronchusverwijdende effect van tiotropium wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de langzame disso ciatie van muscarinereceptoren en niet door plasmaspiegels. 4 farmacokinetiek Tiotropium wordt geïnhaleerd als droog poeder. De longdepositie is reeds voldoende bij een inspiratoire stroomsterkte van 20 l/min, een waarde die ook gehaald wordt door patiënten met ernstige CPD. 9 Tiotropium heeft na inhalatie een bronchusverwijdend effect gedurende meer dan 24 h. 10 Binnen 5 min na inhalatie van 10 μg tiotropium wordt een piekplasmaconcentratie bereikt van 6 pg/ml. Binnen 1 h is dit gedaald naar een plateauniveau van 2 pg/ml. Hierbij is minder dan 5% van de muscarinereceptoren bezet. De terminale halfwaardetijd bedraagt 5-6 dagen, onafhankelijk van de dosering. Na inhalatie wordt 14% renaal uitgescheiden en het niet-geresorbeerde poeder wordt via de feces uitgescheiden. 4 effecten op de behandeling Longfunctie. In de onderzoekingen met tiotropium werden patiënten met CPD volgens de criteria van de American Thoracic Society ingesloten (tabel 2). 11 Patiënten waren ouder dan 40 jaar en hadden een rookgeschiedenis van meer dan 10 pakjaren. Het gemiddelde geforceerde expiratoire eensecondevolume (FEV 1 ) bedroeg 1,0-1,4 l (40-45% van de voorspelde waarde). Effectparameters waren het dal-fev 1 (het FEV 1 gemeten h na inname van tiotropium, juist voordat de volgende dosis wordt geïnhaleerd), de dal-fvc (geforceerde vitale capaciteit) en het piek-fev 1 (de hoogste waarde die bereikt wordt). Twee 1-jaarsstudies vergeleken tiotropium 18 μg/dag met placebo Het dal-fev 1 en de dal-fvc bleken respectievelijk en ml hoger dan na inname van een placebo. Het piek-fev 1 bedroeg ml. Deze effecten hielden gedurende de duur van de studie aan Na het staken van het tiotropiumgebruik trad geen reboundfenomeen op. 23 Met tiotropium bleef het circadiane ritme gehandhaafd met een daling in het FEV 1 tussen 3.00 en 6.00 uur in de nacht. Het tijdstip van toediening van tiotropium had hierop geen invloed. Het FEV 1 was gedurende deze nachte lijke dip 210 ml groter dan in het geval van placebogebruik. 24 In een farmacodynamische studie werden tiotropium en ipratropium gedurende 1 week vergeleken. 14 Er trad 30 min na inhalatie een vergelijkbare stijging op in het FEV 1 van

3 figuur 2. De 3 subtypen muscarinereceptoren in de luchtwegen. M1-receptoren in parasympathische ganglia versterken cholinerge bronchoconstrictie, M3-receptoren op bronchiaal glad spierweefsel zijn verantwoordelijk voor bronchoconstrictie en mucussecretie en de M2-receptoren op de cholinerge zenuwuiteinden remmen het vrijkomen van acetylcholine en geven zodoende negatieve feedback. 8 Tiotropium bindt aan alle subtypen muscarinereceptoren, maar langer aan de M3- en M1-receptoren, waardoor het leidt tot bronchusrelaxatie. 24%. Inherent aan de kortere werkingsduur van ipratropium was het effect na 6 h nog 8% en voor tiotropium daarentegen na 8 h nog 23%. Het effect van tiotropium op de dal-fvc was na 8 dagen het grootst, waarschijnlijk door verbetering van hyperinflatie. Voor tiotropium bedroeg het verschil 700 ml en voor ipratropium 120 ml. 14 Vergelijkbare effecten werden gevonden in andere studies. Na een jaar behandeling met tiotropium was het dal-fev ml hoger en de dal-fvc 320 ml hoger. Met ipratropium was het dal FEV 1 na 1 jaar gedaald met 50 ml. Tiotropium werd vergeleken met salmeterol in 2 studies met een duur van 6 maanden. Na de eerste dosis was het effect op het FEV 1 tussen de twee bronchusverwijders vergelijkbaar. Aan het eind van de studie was het dal-fev 1 na tiotropium ml en na salmeterol ml meer dan bij placebo De dal-fvc was in de tiotropiumgroep 247 ml en in de salmeterolgroep 134 ml meer dan bij placebo. pvallend was dat gedurende de duur van de studie het effect van salmeterol afnam. 18 Het effect van tiotropium op longhyperinflatie werd onderzocht gedurende een 4 weken durende placebogecontroleerde studie. Het thoracale gasvolume gemeten met lichaamsplethysmografie werd uitgedrukt als dalwaarde (juist voor de volgende inhalatie met tiotropium) en piekwaarde (hoogste waarde na inhalatie van tiotropium). Het thoracale gasvolume nam statistisch significant af voor tiotropium met 540 ml (dal) en 600 ml (piek). 19 In een tweede studie werd na 6 weken behandeling een afname van 300 ml (dal) en 450 ml (piek) in functionele residuale capaciteit gemeten. 25 Klachten. Klachten werden in verschillende studies geëvalueerd door middel van een dagboekje en de transitie-dyspneu-index (TDI). Deze meet de verandering in dyspneusensatie ten opzichte van de uitgangssituatie. Een verschil van minimaal 1 punt wordt klinisch relevant geacht. Tiotropium had een positief effect op piepen en dyspneu in vergelijking met placebo TDI-scores waren steeds statistisch significant beter voor tiotropium dan placebo en ipratropium. Het aantal patiënten met een statistisch significante verandering in TDI-score was voor tiotropium 31% en voor ipratropium 18%. 16 In een andere 1-jaarsstudie toonde 42-47% van de met tiotropium behandelde patiënten een statistisch significante stijging in TDI-score versus 29-34% in de placebogroep. 12 Retrospectief werd dezelfde populatie verdeeld in voor tiotropium responsieve en niet-responsieve patiënten. Een respons werd gedefinieerd als minimaal 12% en 200 ml verbetering in FEV 1 ten opzichte van de uitgangswaarde binnen 3 h na de eerste dosis tiotropium. Voor tiotropiumresponsieve patiënten was de TDI-score statistisch significant beter dan voor de niet-responsieve patiënten, maar voor beide groepen ook statistisch significant beter dan na placebogebruik. 28 In de vergelijkende studies met salmeterol was de TDI-score in de tiotropiumgroep 1,02 punten hoger dan bij placebogebruik en in de salmeterolgroep was deze 0,24 hoger. Het aantal patiënten met een statistisch significante stijging van 1 punt was voor tiotropium steeds hoger ten opzichte van placebo. Voor salmeterol gold dit in een van beide studies. 18 Exacerbatiefrequentie. Het effect van tiotropium op de exacerbatiefrequentie werd in verschillende vergelijkende studies onderzocht. In vergelijking met placebo lieten de kortere studies (maximaal 92 dagen) een trend zien in afname van de exacerbatiefrequentie in de tiotropiumgroepen. 1229

4 tabel 2. Effecten van tiotropium versus ipratropium en salmeterol op de behandeldoelen volgens de richtlijn van het Global Initiative for Chronic bstructive Lung Disease (GLD; zie tabel 1) tiotropium ipratropium salmeterol longfunctie* dal-fev 1 (in ml) piek-fev 1 (in ml) dal-fvc (in ml) klachten percentage patiënten met 1 punt verbetering exacerbaties aantal exacerbaties per patiëntjaar 0,73-1, , ,23 17 aantal ziekenhuisopnamen wegens exacerbatie per patiëntjaar 0,09-0, , ,1 17 kwaliteit van leven percentage patiënten met 4 punten verbetering ** FEV 1 = geforceerde expiratoire eensecondevolume; FVC = geforceerde vitale capaciteit. *Weergegeven zijn de verschillen ten opzichte van de uitgangswaarde of van de waarde bij placebogebruik. Statistisch significant verschillend van de uitgangswaarde. Statistisch significant verschillend van placebo. Statistisch significant verschillend van placebo en ipratropium. Niet statistisch significant verschillend van placebo. Gemeten met de St. George s respiratory questionnaire. 22 **Statistisch significant verschillend van placebo, ipratropium en salmeterol. In de placebogecontroleerde 1-jaarsstudies werd een statistisch significant verschil gevonden in exacerbatiefrequentie. Het aantal patiënten met minimaal één exacerbatie was in de tiotropiumgroep 36% en in de placebogroep 42%. ok het aantal ziekenhuisopnamen vanwege een CPDexacerbatie en het aantal ziekenhuisdagen waren statistisch significant lager in de met tiotropium behandelde patiëntengroep, met een relatieve reductie van 41-61%. 12 Vergelijkbare resultaten werden gevonden voor tiotropium versus ipratropium. Tiotropium verminderde het aantal exacerbaties met 24%. ok de tijd tot de eerste exacerbatie en tot de eerste ziekenhuisopname was statistisch significant langer ten opzichte van ipratropium In de vergelijkende 6 maanden durende studie tussen tiotropium en salmeterol werd alleen in de tiotropiumgroep een statistisch significant verschil ten opzichte van placebo gezien voor de tijd tot de eerste exacerbatie en het aantal exacerbaties van CPD (relatieve reductie: 28%). 17 Inspanningscapaciteit. nderzoek naar het effect van tiotropium op longhyperinflatie en inspanningscapaciteit toonde in de tiotropiumgroep een afname van het residuaal volume met ml ten opzichte van placebo en een toename van ml in inspiratoire capaciteit. Tevens bleek de inspanningstijd na 6 weken 21% groter in de tiotropiumgroep, wat gepaard ging met een geringe afname van de dyspneu gemeten met de borg-score, vergeleken met placebogebruik. 25 Vergelijkbare resultaten werden gevonden in een andere placebogecontroleerde studie waarbij de inspanningstijd na inhalatie met tiotropium 4 min langer was dan na placebo. 30 Tiotropium en longrevalidatie leidden na 8 weken tot een verbetering in inspanningstijd van 6,6 min ten opzichte van placebo, met ook een verbetering in dyspneusensatie en kwaliteit van leven. 31 Kwaliteit van leven. Kwaliteit van leven werd in de meeste studies gemeten met de St. George s respiratory questionnaire (SGRQ), een instrument met 50 items op het gebied van symptomen, activiteit en impact. Een verschil van 4 punten in de totaalscore wordt beschouwd als klinisch relevant. 22 In een 1-jaarsstudie bleek een statistisch significante verbetering in de SGRQ-score voor tiotropium (49%) in vergelijking tot placebo (30%) op te treden. 12 Het aantal patiënten met meer dan 4 punten verbetering in de SGRQ was 51% voor de tiotropiumresponsieve groep, 48% voor de niet-responsieve groep en 30% voor de placebogroep. 28 In de vergelijkende studies met salmeterol bleek alleen tiotropium de kwaliteit van leven gemeten met de SGRQ te verbeteren ten opzichte van placebo en in een van de studies ook ten opzichte van salmeterol. 18 Tiotropium werd gedurende een jaar vergeleken met ipratropium. Aanvankelijk trad bij beide groepen een verbetering op in de SGRQ-score, echter, in de ipratropiumgroep nam dit effect geleidelijk af. Na een jaar had 52% van de patiënten in de tiotropiumgroep een statistisch significante verbetering in SGRQ-score versus 35% in de ipratro- 1230

5 piumgroep. 16 De verbetering in kwaliteit van leven hing niet samen met de respons op de FEV 1 na het eerste dosis tiotropium bijwerkingen In de klinische studies was de meest voorkomende bijwerking van tiotropium een droge mond. Dit was niet dosisafhankelijk en trad met name op na 3 à 4 weken tiotropiumgebruik. Bij 57-66% van de patiënten die deze bijwerking ondervond, persisteerde deze klacht gedurende de studie (92 dagen), maar deze leidde niet tot het staken van de medicatie Er werden geen systemische anticholinerge effecten van tiotropium aangetoond Het bijwerkingenprofiel komt voor het overige in grote lijnen overeen met dat van ipratropium en wordt verklaard door de parasympathicolytische werking van beide bronchusverwijders. en exacerbatiefrequentie. Daarnaast kan uiteraard een kort werkende β 2 -agonist toegevoegd worden als noodmedicatie. Bij patiënten met ernstiger klachten kan een combinatie van tiotropium met een lang werkende β 2 -agonist gegeven worden. Er zijn weliswaar nog geen grote studies gepubliceerd die deze combinatie onderzoeken, maar het is aannemelijk dat die een additief effect heeft. Met het overzicht van de beschikbare grotere studies zoals hier is uiteengezet, is het ons inziens gerechtvaardigd het stappenplan van Tashkin en Cooper te volgen. 2 Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 1 juni 2005 conclusie en aanbeveling Aan de hand van de GLD-richtlijn hebben wij het effect van tiotropium in vergelijking met placebo, ipratropium en salmeterol op de diverse parameters weergegeven (www. goldcopd.com). De studiepopulatie was over het algemeen vergelijkbaar en bestond uit patiënten met ernstige CPD. De studies waren van verschillende duur en niet langer dan één jaar. Langetermijneffecten op de longfunctie, klachten, exacerbatiefrequentie en kwaliteit van leven zijn nog onvoldoende onderzocht. Voor tiotropium is recent een 4 jaar durende placebogecontroleerde studie gestart, waarbij effecten op de longfunctie en de kwaliteit van leven worden gemeten. Deze resultaten zijn dus pas over enkele jaren te verwachten. Volgens de GLD-richtlijn bestaat de medicamenteuze behandeling van CPD voor stadium I en II uit bronchusverwijding, waarbij lang werkende preparaten handiger zijn dan kort werkende ( ok de standaard CPD: behandeling van het Nederlands Huisartsen Genootschap adviseert bij lichte en matige CPD behandeling met kort werkende bronchusverwijders en in geval van nachtelijke dyspneuklachten een lang werkend β 2 -sympathicomimeticum. 38 Met de nu beschikbare studies kan dit advies ons inziens aangepast worden. Hiervoor kan men het overzicht van Tashkin en Cooper gebruiken. 2 Zij stelden een behandelschema voor aan de hand van gegevens van vergelijkende studies betreffende de lang werkende bronchusverwijders en uitgaande van de GLD-richtlijn. Voor patiënten met lichte klachten kan volstaan worden met kort werkende bronchusverwijders. Indien dit onvoldoende controle geeft of indien patiënten hun medicatie als onderhoud gebruiken, kan een lang werkend inhalatiepreparaat aangewezen zijn. Tiotropium heeft dan de voorkeur, gelet op de additieve positieve effecten op dyspneuklachten, kwaliteit van leven Literatuur 1 Folmer H, Smeenk FWJM, Geijer RMM. Landelijke transmurale afspraak CPD. Huisarts Wet. 2001;44: Tashkin DP, Cooper CB. The role of long-acting bronchodilators in the management of stable CPD. Chest. 2004;125: Barnes PL. Tiotropium bromide. Expert pin Investig Drugs. 2001;10: Disse B, Speck GA, Rominger KL, Witek jr TJ, Hammer R. Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci. 1999;64: Takahashi T, Belvisi MG, Patel H, Ward JK, Tadjkarimi S, Yacoub MH, et al. Effect of Ba 679 BR, a novel long-acting anticholinergic agent, on cholinergic neurotransmission in guinea pig and human airways. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(6 Pt 1): Haddad EB, Mak JC, Barnes PJ. Characterization of [3H]Ba 679 BR, a slowly dissociating muscarinic antagonist, in human lung: radioligand binding and autoradiographic mapping. Mol Pharmacol. 1994;45: Disse B, Reichl R, Speck G, Traunecker W, Ludwig Rominger KL, Hammer R. BA 679 BR, a novel long-acting anticholinergic bronchodilator. Life Sci. 1993;52: Barnes PJ. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci. 1993;52: Chodosh S, Flanders JS, Kesten S, Serby CW, Hochrainer D, Witek jr TJ. Effective delivery of particles with the HandiHaler dry powder inhalation system over a range of chronic obstructive pulmonary disease severity. J Aerosol Med. 2001;14: Maesen FP, Smeets JJ, Sledsens TJ, Wald FD, Cornelissen PJ. Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (CPD). Dutch Study Group. Eur Respir J. 1995;8: American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(5 Pt 2):S Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWallack RL, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19: Casaburi R, Briggs jr DD, Donohue JF, Serby CW, Menjoge SS, Witek jr TJ. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable CPD: a 13-week multicenter trial. The US Tiotropium Study Group. Chest. 2000;118:

6 14 Noord JA van, Smeets JJ, Custers FL, Korducki L, Cornelissen DJ. Pharmacodynamic steady state of tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19: Noord JA van, Bantje TA, Eland ME, Korducki L, Cornelissen PJ. A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax. 2000;55: Vincken W, Noord JA van, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S, Korducki L, et al. Improved health outcomes in patients with CPD during 1 yr s treatment with tiotropium. Eur Respir J. 2002;19: Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kesten S. Health outcomes following teatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with CPD. Thorax. 2003;58: Donohue JF, Noord JA van, Bateman ED, Langley SJ, Lee A, Witek jr TJ, et al. A 6-month, placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in CPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest. 2002;122: Celli B, ZuWallack R, Wang S, Kesten S. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in CPD patients with increased static lung volumes. Chest. 2003;124: Briggs jr DD, Covelli H, Lapidus R, Bhattycharya S, Kesten S, Cassino C. Improved daytime spirometric efficacy of tiotropium compared with salmeterol in patients with CPD. Pulm Pharmacol Ther. 2005; 18: Niewoehner DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper jr JA, Korducki L, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143: Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George s respiratory questionnaire. Am Rev Respir Dis. 1992;145: Littner MR, Ilowite JS, Tashkin DP, Friedman M, Serby CW, Menjoge SS, et al. Long-acting bronchodilation with once-daily dosing of tio tropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(4 Pt 1): Calverley PM, Lee A, Towse L, Noord J van, Witek TJ, Kelsen S. Effect of tiotropium bromide on circadian variation in airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2003;58: Donnell DE, Flüge T, Gerken F, Hamilton A, Webb K, Aguilaniu B, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in CPD. Eur Respir J. 2004;23: Witek jr TJ, Mahler DA. Meaningful effect size and patterns of response of the transition dyspnea index. J Clin Epidemiol. 2003;56: Witek jr TJ, Mahler DA. Minimal important difference of the transition dyspnoea index in a multinational clinical trial. Eur Respir J. 2003;21: Tashkin D, Kesten S. Long-term treatment benefits with tiotropium in CPD patients with and without short-term bronchodilator responses. Chest. 2003;123: Creemers JPHM, Vincken W, Noord JA van, Bantje Th, Korducki L, Moonen D, et al. Tiotropium (TI) reduces the incidence of CPD exacerbations compared to ipratropium [abstract]. Eur Respir J. 2000;16(Suppl 31):54s. 30 Maltais F, Hamilton A, Marciniuk D, Hernandez P, Sciurba FC, Richter K, et al. Improvements in symptom-limited exercise performance over 8 h with once-daily tiotropium in patients with CPD. Chest. 2005;128: Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, Witek jr TJ, Kesten S. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with CPD. Chest. 2005;127: Noord JA van, Smeets JJ, Menjoge SS, Kesten S, Cornelissen PJG. Does an acute FEVI response predict long-term improvements with bronchodilators in patients with CPD [abstract]? Eur Respir J. 2001; 18(suppl 33):486s. 33 Noord JA van, Jones PW, Vincken W. Tiotropium (TI): improved quality of life compared to ipratropium (IB) in patients with CPD [abstract]. Eur Respir J. 2000;16(Suppl 31):54s. 34 Maessen FP, Smeets JJ, Costongs MA, Wald FD, Cornelissen DJ. Ba 679 Br, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pilot dose-escalation study in CPD. Eur Respir J. 1993;6: Langley S, Towse L, Kesten S, Calverley PM. Heart rate and rhythm analysis from Holter monitoring in CPD patients receiving tiotropium [abstract]. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:A ZuWallack R, Morganroth J, Lanes S, Kesten S. Electrocardiographic evaluations in CPD patients treated with tiotropium in one-year clinical trials [abstract]. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:A Morganroth J, Golisch W, Kesten S. Electrocardiographic monitoring in CPD patients receiving tiotropium. J Chronic bstructive Pulmonary Disease. 2004;1: Geijer RMM, Schayck CP van, Weel C van, Sachs APE, Bottema BJAM, Smeele IJM, et al. NHG-standaard CPD: behandeling. Huisarts Wet. 2001;44: Abstract Tiotropium, a long-acting bronchodilating agent for the treatment of CPD The goals of CPD management according to the Global Initiative for Chronic bstructive Lung Disease (GLD) guideline are: prevention of disease progression, relief of symptoms, improvement of exercise tolerance and the quality of life, prevention and treatment of exacerbations and complications, and reduction of mortality and adverse effects. These correspond to the goals formulated in the Dutch National transmural agreements on CPD. Bronchodilators play a key role in the pharmacological treatment and with the availability of tiotropium, a long-acting anticholinergic bronchodilator, it has become important to decide at what moment this is indicated in CPD management. In comparative studies, tiotropium was an effective long-acting bronchodilator that had a favourable effect not only on lung function but also on the other parameters indicated in the GLD guideline. When maintenance treatment with bronchodilators is needed, one should consider a long-acting bronchodilator. In view of the additive positive effects, tiotropium is the bronchodilator of choice. In case of severe symptoms, a combination of tiotropium with a longacting β 2 -sympathicomimetic agent is recommended. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: