Medicamenteuze onderhoudsbehandeling bij chronisch obstructief longlijden (COPD)

Transcriptie

1 11 Cinotti G, David T, Postacchini F. Results of disc prosthesis after a minimum follow-up period of 2 years. Spine 1996;21: David T. Lumbar disc prosthesis. Eur Spine J 1993;1: Wittig C, Muller RT, Staudte HW. Bandscheibenprothese SB Charite, erfolge und misserfolge an hand VOD fruhergebnisse. Med Orthop Technik 1989;109: Griffith SL, Shelokov AP, Buttner-Janz K, Lemaire JP, Zeegers WS. A multicenter retrospective study of the clinical results of the LINK SB Charite intervertebral prosthesis. The initial European experience. Spine 1994;19: Buttner-Janz K, Schellnack K, Zippel H. Biomechanics of the SB Charite lumbar intervertebral disc endoprosthesis. Int Orthop 1989;13: Dooris AP, Goel VK, Grosland NM, Gilbertson LG, Wilder DG. Load-sharing between anterior and posterior elements in a lumbar motion segment implanted with an artificial disc. Spine 2001;26: E Aanvaard op 9 juli 2002 Farmacotherapie Medicamenteuze onderhoudsbehandeling bij chronisch obstructief longlijden (COPD) h.a.m.kerstjens en d.s.postma Academisch Ziekenhuis, afd. Longziekten, Postbus , 9700 RB Groningen. Dr.H.A.M.Kerstjens en mw.prof.dr.d.s.postma, longartsen. Correspondentieadres: dr.h.a.m.kerstjens (h.a.m.kerstjens@int.azg.nl). samenvatting Chronisch obstructief longlijden (COPD) is een chronische aandoening van longen en luchtwegen die gepaard gaat met een grote ziektelast en die grote gevolgen heeft voor de maatschappij. COPD is de enige grote chronische aandoening waarvan mortaliteit en incidentie wereldwijd toenemen. Uit de literatuur zijn evidence-based inzichten te destilleren over medicamenteuze onderhoudstherapie waarmee symptomen en progressie van de aandoening kunnen verminderen. Het is bewezen dat zowel anticholinergica als β 2 -sympathicomimetica effectieve bronchusverwijders zijn bij COPD, hoewel lang niet alle patiënten erop reageren. Verwarrend daarbij is dat een vermindering van symptomen niet altijd weerspiegeld wordt in een meetbare verbetering van de longfunctie. Een gunstig effect op de progressie van de aandoening hebben deze middelen niet. Theofyllinen hebben maar een beperkte effectiviteit en de verhouding tussen werking en bijwerkingen is ongunstig. Het is ondertussen bewezen dat inhalatiecorticosteroïden evenmin een gunstig effect hebben op het beloop van de longfunctie, en dus zeker minder dan voorheen voorgeschreven zouden moeten worden voor COPD. Er zijn aanwijzingen dat ze de exacerbatiefrequentie doen afnemen, maar het volledige bewijs moet nog geleverd worden. Van acetylcysteïne is bewezen dat het de exacerbatiefrequentie kan verminderen. Er is geen plaats voor onderhoudsbehandeling met antibiotica. In dit artikel geven wij een overzicht van de medicamenteuze onderhoudsbehandeling van chronisch obstructief longlijden ( chronic obstructive pulmonary disease ; COPD). Daarbij gaan wij niet in op andere behandelvormen, waarvan stoppen met roken verreweg de belangrijkste is. 1 Ook het belang van zuurstoftherapie en de rol van een revalidatieprogramma en van voeding worden hier niet verder besproken; die komen aan de orde in enkele andere overzichtsartikelen. 2-5 Definities. COPD wordt gekenmerkt door een expiratoire luchtwegobstructie die veroorzaakt wordt door longemfyseem of chronische bronchitis, of door beide. 6 Daarbij wordt emfyseem gedefinieerd als een abnormale permanente vergroting van de luchtruimten distaal van de terminale bronchioli. Deze gaat vergezeld van destructie van de alveolaire schotten, maar niet van een duidelijke fibrose. Deze definitie van COPD vereist in strikte zin dus histopathologisch onderzoek, maar in toenemende mate wordt ook de dichtheidsmeting met behulp van hoge-resolutie-ct geaccepteerd als methode om vast te stellen of er sprake is van COPD. Chronische bronchitis daarentegen wordt uitsluitend gedefinieerd op basis van symptomen, namelijk: chronisch hoesten en/of slijm opgeven gedurende tenminste 3 maanden per jaar, gedurende tenminste 2 opeenvolgende jaren. Daarbij moeten andere oorzaken van chronisch hoesten uitgesloten zijn. Incidentie en prevalentie. COPD komt voornamelijk voor op middelbare en oudere leeftijd, doorgaans pas boven de leeftijd van 40 jaar. Het is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit, en volgens een recent WHO-rapport is COPD de enige grote chronische ziekte waarvan de morbiditeit en mortaliteit ook in de komende jaren nog flink zullen stijgen. 7 Dit geldt ook voor de Nederlandse situatie: door veranderingen in de grootte en de samenstelling van de bevolking zal de prevalentie van COPD bij mannen toenemen van 21/1000 in 1994 tot 33/1000 in 2015 en bij vrouwen van respectievelijk 10/1000 tot 23/ Het theoretische effect van stoppen met roken is daarbij nog maar zeer gering: als in 1995 alle inwoners van Nederland gestopt zouden zijn met roken en er geen nieuwe rokers meer bij zouden komen, zou de totale prevalentie van COPD in 2015 met slechts 7% teruglopen. 8 Ned Tijdschr Geneeskd augustus;146(35) 1631

2 Etiologie. COPD is grotendeels te voorkomen. De ziekte is zeldzaam bij mensen die hun leven lang niet gerookt hebben; dit percentage wordt geschat op 5. 9 Welk deel daarvan alsnog veroorzaakt wordt door passief meeroken is onzeker. 10 Andere prognostische factoren voor het krijgen van COPD zijn met name bronchiale hyperreactiviteit, en verder allergie en luchtverontreiniging Prognose. De luchtwegobstructie neemt doorgaans progressief toe bij personen die doorgaan met roken. Dit leidt tot vervroegde invaliditeit en tot een verkorte levensduur. Stoppen met roken echter doet de jaarlijkse achteruitgang van de longfunctie weer terugkeren naar waarden die gelden voor niet-rokers. 1 De enige andere interventie met een bewezen effect op de prognose van COPD naast stoppen met roken, is continue zuurstoftherapie gedurende minstens 16 h per etmaal bij patiënten met hypoxemie. 1 Behandeling. Door het chronische karakter van de ziekte moeten veel patiënten met COPD levenslang dagelijks medicijnen gebruiken. inventariseren van gepubliceerde evidence Er werd een geautomatiseerde zoekactie in de literatuur verricht in juni Omdat wij geïnteresseerd waren in onderhoudsbehandeling werden studies met enkelvoudige doses en studies met cumulatieve dosis-responsresultaten buiten beschouwing gelaten. Tevens werden alleen studies in de analyse opgenomen die gerandomiseerd en gecontroleerd waren (RCT s). Als belangrijkste uitkomstparameter werd de verbetering van de longfunctie genomen (met name gemeten als het geforceerde expiratoire volume in 1 s, FEV 1 ), omdat deze algemeen de meest gebruikte maat is, welke ook door alle registratiecommissies van nieuwe geneesmiddelen vereist wordt. Waar mogelijk werd daarbij onderscheid gemaakt tussen alleen een verbetering in het niveau van het FEV 1 (bronchusverwijding) en een vermindering van de jaarlijkse achteruitgang van het FEV 1. Het is algemeen bekend dat patiënten met COPD vaak een vermindering van hun klachten aangeven zonder dat er een verbetering van het FEV 1 optreedt, en dat verbetering van het FEV 1 maar matig correleert met verbetering van andere ziekteparameters. In toenemende mate wordt daarom ook gekeken naar maten van vernauwing van de kleine luchtwegen en van hyperinflatie. Er bestaan voor deze parameters echter nog geen breed geaccepteerde en toegepaste meetmethoden. Waar mogelijk werd in de beschouwingen informatie betrokken over de effecten van de medicamenteuze therapie op het inspanningsvermogen, de exacerbatiefrequentie, de symptomen, en de kwaliteit van leven. anticholinergica per inhalationem Effectiviteit. Er werd een systematische review gevonden waarin anticholinergica vergeleken werden met placebo. Wij vonden vele kleine placebogecontroleerde RCT s betreffende kortwerkende anticholinergica. Deze hadden onderling sterk verschillende onderzoeksmethoden en uitkomstparameters. In de meeste studies werd wel een luchtwegverwijdend effect aangetoond. Ook in 2 recentere grotere studies werd een significante verbetering van het FEV 1 gedurende 3 maanden met ipratropium ten opzichte van placebo gevonden, al werd de grootte van het effect alleen grafisch weergegeven In Nederland is recent het langwerkende tiotropium geregistreerd, maar dit wordt nog niet door de ziektekostenverzekeraar vergoed. Tiotropium heeft een iets groter bronchusverwijdend effect dan het kortwerkende ipratropium, en dit effect houdt veel langer aan: tot 24 h lang. 16 We vonden 2 RCT s die het effect van tiotropium 1 dd vergeleken met dat van placebo gedurende respectievelijk 4 weken 17 en 3 maanden. 18 Er werd een gemiddeld verschil in FEV 1 in de eerste 6 h gevonden van circa 150 ml. 17 In een 3e RCT werd het effect van tiotropium vergeleken met dat van ipratropium gedurende 13 weken; er werd een gemiddeld verschil van 60 ml in de eerste 6 h na de giften gevonden. Het ochtend-fev 1 was 130 ml beter met tiotropium dan met ipratropium. 16 Langetermijneffecten. Wij vonden 1 RCT, de Lung health study, uitgevoerd bij 5887 COPD-patiënten en met een follow-upduur van 5 jaar, waarin het effect op de achteruitgang van FEV 1 werd nagegaan van een intensief antirookprogramma al of niet met een onderhoudsdosering ipratropium in vergelijking met placebo. 1 Er werd een sterk verminderde achteruitgang van 77 ml/jaar door het antirookprogramma gevonden, maar geen additioneel effect van ipratropium. Bijwerkingen. In de laatstgenoemde grote studie vond men ernstiger bijwerkingen (cardiale symptomen, hypertensie, huiduitslag, urineretentie) bij 1,2% van de deelnemers bij gebruik van ipratropium en bij 0,8% bij gebruik van placebo. 1 Een droge mond was de frequentste geringe bijwerking. De bijwerkingen van tiotropium zijn vergelijkbaar met die van ipratropium, waarbij opnieuw een droge mond het frequentst voorkomt, namelijk bij circa 14% van de gebruikers Commentaar. Over een periode van 5 jaar was er geen aanwijzing voor de ontwikkeling van tachyfylaxie voor het bronchusverwijdende effect van ipratropium. 1 Wij vonden 6 RCT s waarin het effect van de toevoeging van ipratropium aan de behandeling met een kortwerkend β 2 -sympathicomimeticum werd vergeleken met het effect van de behandeling met alleen het kortwerkende β 2 -sympathicomimeticum. 2 Daarbij werd een significante verbetering van ongeveer 25% in het FEV 1 gevonden met de combinatietherapie. Voorzover ons bekend zijn er geen studies waarin is onderzocht of het geven van de combinatie van ipratropium en een kortwerkend β 2 -sympathicomimeticum in één apparaat voordeel biedt boven separate toediening bij COPD. β 2 -adrenerge agonisten per inhalationem Effectiviteit. In een meta-analyse over kortwerkende β 2 - adrenerge agonisten (β 2 -sympathicomimetica) werden 9 RCT s gevonden die aan de gestelde kwaliteitseisen voldeden en waarin patiënten gedurende minstens 1 week behandeld werden. 19 Er werd een significante gemiddelde verbetering in het FEV 1 gevonden van 140 ml, en tevens een significante vermindering van de kortademig Ned Tijdschr Geneeskd augustus;146(35)

3 heidsklachten. In deze meta-analyse werd geen effect op de inspanningstolerantie gevonden. 19 In een systematische review van langwerkende β 2 -sympathicomimetica met als zoekdatum 1998 voldeden 3 RCT s aan alle criteria. 20 Tevens werden 3 RCT s met een latere verschijningsdatum gevonden. In alle genoemde studies werden een significante verbetering van de longfunctie en een significante vermindering van de symptomen gevonden. In de meta-analyse bedroeg de gemiddelde verbetering in FEV 1 tussen de 40 en 100 ml wanneer er behandeld werd met salmeterol 50 µg 2 dd. De enige studie in het overzicht waarin salmeterol 100 µg 2 dd vergeleken werd met salmeterol 50 µg 2 dd liet zien dat de hoge dosering een 70 ml grotere verbetering opleverde. 22 In dezelfde studie werd ook een verbetering van de kwaliteit van leven gevonden, die overigens voor de 50-µgdosering wel significant was, maar niet voor de 100-µgdosering. 23 De 3 RCT s die daarna nog verschenen, lieten in essentie dezelfde resultaten zien qua verbetering van het FEV 1 en van de symptomen In een additionele systematische review werden 3 dubbelblinde RCT s gevonden waarin geen effect van salmeterol op de inspanningstolerantie werd waargenomen. 24 Tenslotte werd er geen studie gevonden waarin het effect van β 2 -sympathicomimetica op de jaarlijkse achteruitgang van de longfunctie was bestudeerd. Bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerking is een tremor, die vaak na een aantal dagen gebruik vermindert. Bovendien kunnen hoge doses β 2 -sympathicomimetica hypokaliëmie, hartritmestoornissen en een verslechtering van de ventilatie-perfusieverhouding veroorzaken. 25 Deze bijwerkingen zijn voornamelijk relevant bij patiënten met bekende aritmieën. Bij patiënten met astma treedt een snelle tachyfylaxie op bij het gebruik van β2-sympathicomimetica. Deze resulteert klinisch gezien wel in een verminderde bronchoprotectie tegen bronchusvernauwende stoffen, zoals histamine, maar niet in een verminderde bronchusverwijding. Het is farmacologisch gezien te verwachten dat eenzelfde tachyfylaxie ook bij patiënten met COPD optreedt, maar goede gegevens hierover ontbreken, voorzover ons bekend. Commentaar. Bij sommige patiënten met COPD is er een sterkere vermindering van hun klachten na gebruik van β 2 -sympathicomimetica dan men zou vermoeden op basis van de geringe verbetering van hun longfunctie. Hoewel er nog geen consensus is over de verklaring hiervan, lijkt een verminderde dyspnoesensatie door verminderde hyperinflatie hieraan in ieder geval een bijdrage te leveren. theofyllinen Effectiviteit. Wij vonden geen systematische review over theofyllinen, maar wel een overzicht van 11 kleine RCT s, 26 waarin een behandeling van 1 week tot 2 maanden werd geëvalueerd. Er werden verbeteringen in FEV 1 gevonden die varieerden van 0-20%, naast vergelijkbaar variabele effecten op inspanningsvermogen en symptomen. Er werden geen langetermijnstudies over de effecten van theofyllinen gevonden. Bijwerkingen. De therapeutische breedte van theofylline is smal. Bloedconcentraties van 7-15 mg/l zijn vereist voor een optimaal effect. Frequente bijwerkingen zijn misselijkheid, diarree, hoofdpijn, prikkelbaarheid, insulten en hartritmestoornissen. Deze kunnen ook optreden binnen het gebied van de aanbevolen bloedconcentraties. Commentaar. In laboratoriumopstellingen en dierproeven zijn gunstige effecten van theofyllinen gevonden, met name op ademhalingsspieren en op de rechterventrikelfunctie. De klinische relevantie van deze bevindingen is nog niet vastgesteld. corticosteroïden per inhalationem Effectiviteit. Wij vonden 10 placebogecontroleerde studies met een therapieduur van 2 tot 12 weken. 27 Daarin werd geen bewijs gevonden voor een gunstig effect van een kortdurende behandeling met inhalatiecorticosteroïden op de longfunctie of op de bronchiale hyperreactiviteit binnen 3 maanden. Langetermijneffecten. In een systematische review met als zoekdatum 1996 werden 3 onderzoeken met een studieduur tot 2,5 jaar geëvalueerd. 28 Hoewel daarin het gebruik van inhalatiecorticosteroïden een kleine vermindering van de jaarlijkse achteruitgang in FEV 1 teweegbracht, is dit resultaat waarschijnlijk van weinig betekenis nu er na de genoemde meta-analyse nog 5 studies verschenen zijn met dezelfde vraagstelling en veel grotere aantallen patiënten De 4 studies waarvan de follow-upperiode lang genoeg was om beoordeling van de jaarlijkse achteruitgang in longfunctie mogelijk te maken, lieten geen effect op de versnelde achteruitgang van het FEV 1 zien, ook al werd er bij een aantal patiënten wel een verbetering in het niveau van het FEV 1 gedurende de eerste 3-6 maanden gevonden In 3 van de 5 studies werd een reductie van de exacerbatiefrequentie gevonden, maar niet in de andere 2 (1 studie betrof patiënten met een lichte vorm van COPD waarbij nauwelijks exacerbaties optraden, zowel in de placebogroep als in de inhalatiecorticosteroïdgroep). 30 Voor alle 5 studies gold dat de exacerbatiefrequentie geen primaire eindparameter was. Bijwerkingen. De belangrijkste potentiële bijwerking van inhalatiecorticosteroïden is waarschijnlijk osteoporose, temeer daar patiënten met COPD doorgaans al een toegenomen risico op osteoporose hebben gezien hun leeftijd, inactiviteit, rookgewoonte, en gezien de postmenopauzale status van de meeste vrouwen. 34 In één van de RCT s werd geen effect van budesonide gevonden op de botdichtheid in een subgroep van 194 patiënten gedurende 3 jaar. 31 In een grotere studie werd wel een significant effect gevonden van geïnhaleerd triamcinolon op de botdichtheid. 33 Dit preparaat is overigens in Nederland niet verkrijgbaar. Tevens werden in één van de RCT s (een onderzoek bij 1277 personen gedurende 3 jaar) blauwe plekken gevonden bij 10% van de mensen die budesonide gebruikten versus bij 4% van degenen die placebo kregen. 31 Tot nu toe zijn er geen significante verschillen gevonden tussen de behandeling met inhalatiecorticosteroïden en die met placebo wat Ned Tijdschr Geneeskd augustus;146(35) 1633

4 betreft de incidentie van hypertensie, fracturen, cataract, myopathie en diabetes mellitus Commentaar. Inhalatiecorticosteroïden zijn in de afgelopen jaren in Europa en zeker ook in Nederland vaak gegeven aan patiënten met COPD in de hoop dat de achteruitgang in longfunctie daarmee geremd zou kunnen worden. Dit blijkt niet het geval te zijn en deze indicatie dient dan ook niet meer te worden gehanteerd. Behandeling met inhalatiecorticosteroïden om exacerbaties te voorkomen bij patiënten die hier veelvuldig last van hebben, dient onzes inziens nog uitgetest te worden in studies die exacerbatiefrequentie als primaire uitkomstparameter hebben. In de recentste internationale richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van COPD, een WHO-initiatief, wordt het gebruik van inhalatiecorticosteroïden alleen aanbevolen bij die patiënten bij wie een proefbehandeling succesvol was of die een FEV 1 < 50% van de voorspelde waarde hebben en lijden aan frequente exacerbaties. 35 De opstellers geven echter aan dat het niveau van de evidence voor deze richtlijn niet optimaal is. Waarschijnlijk om die reden geeft men ook niet aan vanaf hoeveel exacerbaties per jaar de inhalatiecorticosteroïden gegeven zouden moeten worden. Er is nog geen onderzoek gepubliceerd naar eventuele synergetische effecten van langwerkende β2-sympathicomimetica in combinatie met een inhalatiecorticosteroïd bij COPD. mucolytica Effectiviteit. Wij vonden 1 systematische review over verschillende mucolytica 36 en 1 die was toegespitst op acetylcysteïne. 37 Patiënten werden veelal geselecteerd op basis van frequente exacerbaties en zij hadden naast klachten van chronisch slijm ophoesten niet allemaal een expiratoire bronchusobstructie (en dus niet allemaal COPD). In de eerste meta-analyse werd een gemiddelde afname per maand gevonden van 0,07 exacerbaties, 0,56 ziektedagen en 0,68 dagen met antibioticagebruik. 36 Er werd geen effect op het FEV 1 gevonden ten opzichte van de placebogroep. In de tweede meta-analyse was er een verbetering in het aantal patiënten dat geen exacerbaties doormaakte: van 31 naar 48%. Dit gegeven kon worden omgerekend naar een number needed to treat van 5,8; dat wil zeggen dat er gedurende de studieperiode aan 5,8 patiënten acetylcysteïne gegeven moest worden om bij 1 patiënt te bewerkstelligen dat die geen exacerbatie kreeg. 37 Ook de symptomen verminderden in deze meta-analyse significant. Bijwerkingen. Als bijwerkingen van acetylcysteïne worden doorgaans met name geringe gastro-intestinale bezwaren gerapporteerd. In beide genoemde meta-analysen werd echter geen verschil in het percentage bijwerkingen gevonden tussen de mucolytica en placebo, 36 en specifiek acetylcysteïne en placebo. 37 Commentaar. Er wordt momenteel gedacht dat het genoemde gunstige effect van acetylcysteïne toegeschreven moet worden aan het antioxidatieve effect en niet zozeer aan het mucolytische effect. Toegenomen oxidatieve stress is een kenmerk van de ontstekingsreactie door sigarettenrook. Of met acetylcysteïne naast een reductie van de exacerbatiefrequentie tevens een vermindering van de achteruitgang van de longfunctie bereikt kan worden is op dit moment onderwerp van een grote Europese studie. antibiotica Effectiviteit. Wij vonden geen RCT s over onderhoudsbehandeling met antibiotica bij patiënten met COPD. Commentaar. Mede gezien de kans op resistentievorming is er onzes inziens op dit moment geen goede indicatie voor het gebruik van antibiotica als onderhoudsbehandeling bij COPD. De grote afname van het aantal patiënten met ernstige bronchiëctasieën over de afgelopen 50 jaar heeft overigens ook het aantal situaties waarin dit overwogen wordt verminderd. De informatie in dit artikel is eerder gepubliceerd in British Medical Journal. 38 Belangenconflict: beide auteurs hebben financiering ontvangen van AstraZenica (producent van budesonide, terbutaline en formoterol), GlaxoSmithKline (producent van beclomethason, salbutamol, salmeterol en fluticason), Boehringer Ingelheim (producent van fenoterol, ipratropium, en tiotropium) en Novartis (producent van formoterol), D.S.P. daarnaast van Zambon (producent van acetylcysteïne). abstract Medicinal maintenance treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic disorder of the lungs and airways that imposes a huge socioeconomic burden on both the patients and society. COPD is the only major chronic disease for which both the incidence and mortality are still rising worldwide. From the literature evidence-based insights can be obtained about maintenance medication for reducing symptoms and disease progression. Both anticholinergics and β2-sympathicomimetics have been proven to be effective bronchodilators for COPD, even though many patients fail to respond. This is confounded by the fact that a symptomatic response is not always reflected by an objective improvement in lung function. These substances do not have a favourable effect on the progressive deterioration of lung function. Theophyllines have limited effectiveness and the benefit-torisk ratio is unfavourable. It has now been demonstrated that inhaled corticosteroids have no effect on the loss of lung function, and their prescription rates in patients with COPD should therefore be reduced. A reduction in exacerbation frequency seems to exist in some studies, yet this has not yet been conclusively demonstrated. Acetylcysteine has been proven to reduce exacerbation frequency. There is no place for maintenance therapy with antibiotics. literatuur 1 Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, Altose MD, Bailey WC, Buist AS, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV 1. The Lung Health Study. JAMA 1994;272: Ned Tijdschr Geneeskd augustus;146(35)

5 2 Kerstjens HAM, Postma DS. Chronic obstructive pulmonary disease. In: Barton S, editor. Clinical evidence. Issue 6. Londen: BMJ Publishing Group; p Kampelmacher MJ, Rooyackers JM, Lammers JWJ. CBO-richtlijn Zuurstofbehandeling thuis. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145: Lacasse Y, Wong E, Guyatt GH, King D, Cook DJ, Goldstein RS. Meta-analysis of respiratory rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996;348: Ferreira IM, Brooks D, Lacasse Y, Goldstein RS. Nutritional support for individuals with COPD: a meta-analysis. Chest 2000;117: American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(5 Pt 2):S Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause : Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349: Feenstra TL, Genugten ML van, Hoogenveen RT, Wouters EF, Rutten-van Molken MP. The impact of aging and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease: a model analysis in the Netherlands. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Whittemore AS, Perlin SA, DiCiccio Y. Chronic obstructive pulmonary disease in lifelong nonsmokers: results from NHANES. Am J Public Health 1995;85: Brunekreef B, Fischer P, Remijn B, Lende R van der, Schouten JP, Quanjer PH. Indoor air pollution and its effects on pulmonary function of adult non-smoking women: III. Passive smoking and pulmonary function. Int J Epidemiol 1985;14: Rijcken B, Weiss ST. Longitudinal analyses of airway responsiveness and pulmonary function decline. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(6 Pt 2):S Dockery DW, Brunekreef B. Longitudinal studies of air pollution effects on lung function. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(6 Pt 2):S O Connor GT, Sparrow D, Weiss ST. The role of allergy and nonspecific airway hyperresponsiveness in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989;140: Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, Goldman MD, Gross NJ, Wisniewski ME, et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999;115: Rennard SI, Anderson W, ZuWallack R, Broughton J, Bailey W, Friedman M, et al. Use of a long-acting inhaled beta-2-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: Noord JA van, Bantje TA, Eland ME, Korducki L, Cornelissen PJ. A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax 2000;55: Littner MR, Ilowite JS, Tashkin DP, Friedman M, Serby CW, Menjoge SS, et al. Long-acting bronchodilation with once-daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(4 Pt 1): Casaburi R, Briggs jr DD, Donohue JF, Serby CW, Menjoge SS, Witek jr TJ. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable COPD: a 13-week multicenter trial. The US Tiotropium Study Group. Chest 2000;118: Sestini P, Renzoni E, Robinson S, Poole P, Ram FSF. Short-acting beta-2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Library. Issue 3. Oxford: Update Software; Appleton S, Smith B, Veale A, Bara A. Regular long-acting beta-2 adrenoceptor agonists in stable chronic obstructive airways disease. The Cochrane Library. Issue 3. Oxford: Update Software; Noord JA van, Munck DR de, Bantje TA, Hop WC, Akveld ML, Bommer AM. Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J 2000;15: Boyd G, Morice AH, Pounsford JC, Siebert M, Peslis N, Crawford C. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1997;10: Jones PW, Bosh TK. Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Liesker JJW, Wijkstra PJ, Hacken NHT ten, Koëter GH, Postma DS, Kerstjens HAM. A systematic review of the effects of bronchodilators on exercise capacity in patients with COPD. Chest 2002; 121: Hall IP, Tattersfield AE. Beta-agonists. In: Clark TJH, Godfrey S, Lee TH, editors. Asthma. Londen: Chapman & Hall; p Calverley PMA. Symptomatic bronchodilator treatment. In: Calverley PMA, Pride N, editors. Chronic obstructive pulmonary disease. Londen: Chapman & Hall; p Postma DS, Kerstjens HAM. Are inhaled glucocorticosteroids effective in chronic obstructive pulmonary disease? Am J Respir Crit Care Med 1999;160(5 Pt 2):S Grunsven PM van, Schayck CP van, Derenne JP, Kerstjens HAM, Renkema TEJ, Postma DS, et al. Long term effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax 1999;54: Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1998;351: Vestbo J, Sørensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Longterm effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353: Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999;340: Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320: The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343: McEvoy CE, Niewoehner DE. Adverse effects of corticosteroid therapy for COPD. A critical review. Chest 1997;111: Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS. The GOLD Scientific Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: Poole PJ, Black PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis. The Cochrane Library. Issue 3. Oxford: Update Software; Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Tramer MR. The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review. Eur Respir J 2000;16: Kerstjens HAM. Stable chronic obstructive pulmonary disease. BMJ 1999;319: Aanvaard op 22 mei 2002 Ned Tijdschr Geneeskd augustus;146(35) 1635