Systemische mastocytose

Transcriptie

1 K l i n i s c h e I m m u n o l o g i e Systemische mastocytose Trefwoorden - mastocytose - urticaria pigmentosa - anafylactische / anafylactoïde reacties - tryptase - histamine - insectenallergie Samenvatting Mastocytose wordt gekenmerkt door een deels nog onbegrepen monoklonale toename van mestcellen in de huid (cutane mastocytose, CM) en/of extra-dermale weefsels (systemische mastocytose, SM). Bij het ontstaan van deze ziekte speelt zeker een puntmutatie in het c-kit proto-oncogen een centrale rol. Deze mutatie veroorzaakt een continue stimulering van de stamcelfactor-receptor, wat leidt tot activiteitstoename en proliferatie van mestcellen. Auteurs J.J. van Doormaal P.C. van Voorst Vader Ph.M. Kluin J.N.G. Oude Elberink A.E.J. Dubois Mastocytose komt zowel voor bij kinderen (voornamelijk alleen CM) als bij volwassenen. Bij de meeste kinderen verdwijnt de ziekte spontaan vóór de puberteit. Bij volwassenen gaat de ziekte echter zelden in remissie. Bij SM is (vrijwel) altijd het beenmerg in het proces betrokken en soms ook de milt, de lever, lymfeklieren en het maagdarmkanaal. Klinische manifestaties kunnen zeer verschillend zijn (onder andere flushing-aanvallen, anafylactoïde shock, osteoporose, splenomegalie). Zij zijn het gevolg van weefselinvasie door mestcellen en/of van het continue of plotseling vrijkomen van een groot scala aan bio-actieve stoffen uit mestcellen. Een allergische reactie kan één van de vele uitlokkende factoren zijn van een plotselinge uitstorting van deze stoffen. SM wordt ingedeeld in indolente SM, SM met een geassocieerde klonale hematologische ziekte van een andere origine dan de mestcellijn (SM-AHNMD), agressieve SM en mestcelleukemie. Indolente SM is verreweg de meest voorkomende vorm. Verdenking op SM bestaat als de excretie van de histamine-metabolieten Nτ-methylhistamine en Nτ-methylimidazol-azijnzuur in de urine en/of de concentratie van tryptase in serum verhoogd is. De diagnose SM wordt gesteld op basis van een aantal major en minor criteria. Behandeling bij mastocytose is gericht op preventie en bestrijding van symptomen. Reduceren van het aantal mestcellen is mogelijk, maar deze behandeling moet nog als experimenteel beschouwd worden. Aangezien betrouwbare indicatoren voor het ziektebeloop vooralsnog ontbreken wordt levenslange controle aanbevolen. (Ned Tijdschr Allergie 2002;5: ) 206 O K T O B E R - N O V E M B E R N R. 5

2 Inleiding Mastocytose wordt gedefinieerd als een deels nog onbegrepen, pathologische toename van mestcellen in de huid (cutane mastocytose) en/of extradermale weefsels (systemische mastocytose). Mestcellen ontwikkelen zich uit CD34 + myeloïde pluripotente voorlopercellen in het beenmerg, met name onder invloed van stamcelfactor (SCF). Vervolgens verspreiden de nog onrijpe mestcellen zich over het lichaam. In de perifere weefsels vindt er een verdere en weefselspecifieke proliferatie en differentiatie plaats. Mestcellen worden vooral aangetroffen in de nabijheid van bloed- en lymfevaten, perifere zenuwen en epitheeloppervlakten. 1 Mestcellen produceren een groot scala aan bioactieve stoffen, zoals prostaglandinen, leukotriënen, interleukinen, proteasen en histamine. Deze stoffen komen continu vrij, maar worden ook massaal afgegeven na bepaalde stimuli, zoals een allergische reactie. Tussen de organen en weefsels verschillen mestcellen in samenstelling en hoeveelheid van deze bio-actieve stoffen en in de stimuli, die het vrijkomen ervan kunnen induceren. 2 Bij mastocytose is sprake van een monoklonale toename van mestcellen. Bij sommige kinderen en bij vele, zo niet alle volwassenen met mastocytose wordt een puntmutatie gevonden in codon 816 van het c-kit proto-oncogen. Deze mutatie veroorzaakt een continue stimulering van de SCF-receptor (een zogenaamde gain-of-function mutatie), hetgeen leidt tot een toename van activiteit en tot proliferatie van mestcellen. Bovendien blijkt de mutatie te leiden tot een hypersensitiviteit voor SCF en merkwaardigerwijs ook tot een toegenomen apoptose. 3 In de pathogenese moeten ook andere factoren, zoals genetische polymorfismen een belangrijke rol spelen, omdat ernst en symptomatologie bij mastocytose tussen de verschillende patiënten zeer uiteen kunnen lopen. 4 Cutane mastocytose Cutane mastocytose (CM) is de meest voorkomende presentatie van mastocytose. CM wordt onderverdeeld aan de hand van de klinische presentatie: urticaria pigmentosa (UP), nodulaire cutane mastocytose (één of enkele nodulaire mastocytomen), diffuse cutane mastocytose (eventueel met cutane noduli), en teleangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP). 1 UP is de meest voorkomende huidmanifestatie bij kinderen en volwassenen. De nodulaire vorm presenteert zich veelal voor de derde levensmaand en kent meestal een spontane remissie vóór de puberteit. De diffuse vorm is zeer zeldzaam, presenteert zich op de zuigelingenleeftijd en kan spontaan verdwijnen tussen het 3e en 5e levensjaar. Bij de diffuse en nodulaire vormen kan vesikel- en blaarvorming optreden, met name gedurende de eerste drie levensjaren. Deze vesikel- en blaarvorming kan diffuus verspreid zijn, wat diagnostische problemen kan veroorzaken. De zeldzame TMEP manifestatie komt louter op de volwassen leeftijd voor, al of niet in combinatie met UP. Terwijl op de kinderleeftijd de huidafwijkingen vaak vóór of in de puberteit verdwijnen, verdwijnen de huidafwijkingen op de volwassen leeftijd slechts bij uitzondering. De huidlaesies kunnen soms jeuken en lokale roodheid met urticariële zwelling vertonen, met name na mechanische irritatie (teken van Darier) en na blootstelling aan warmte, zoals zonnebaden en douchen. Dermografie, ook op de ogenschijnlijk gezonde huid kan bij CM een uitgesproken symptoom zijn, bij kinderen zelden vooruitlopend op de ontwikkeling van klinisch zichtbare CM. De UP en in mindere mate de TMEP laesies zijn vaak onmiskenbaar, maar soms ook nauwelijks zichtbaar aanwezig of moeilijk te onderscheiden van naevi naevocellulares en andere vormen van teleangiectasia. De laesies zijn dan gemakkelijk te missen. 5 Bevestiging van de diagnose door een huidbiopsie is dan ook geïndiceerd. Voor een gedetailleerde beschrijving van de huidbeelden wordt verwezen naar overzichtartikelen 6 en dermatologische handboeken. CM op de kinderleeftijd gaat doorgaans niet gepaard met systemische mastocytose. Daarentegen gaat CM die pas op de (jong-)volwassen leeftijd ontstaat in ongeveer de helft van de gevallen samen met systemische mastocytose. Een normale excretie van histamine-metabolieten in de urine sluit deze combinatie niet uit. 7,8 CM-patiënten kunnen aanvallen van systemische verschijnselen (zie Manifestaties) hebben zonder dat er sprake is van systemische mastocytose. 1 Bij CM kunnen lokale behandeling met excisie (solitaire laesie) of dermatocorticosteroïden en behandeling met fototherapie overwogen worden, eventueel om cosmetische redenen. De meeste N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t v o o r A l l e r g i e 207

3 K l i n i s c h e I m m u n o l o g i e ervaringen zijn opgedaan met PUVA-fototherapie. Het effect is wisselend en, indien aanwezig slechts tijdelijk, variërend van weken tot > 5 jaar. 9 Bij PUVA-fototherapie is een gunstig effect beschreven op de activiteit van SM. 2 UVA1-fototherapie kan een alternatief zijn voor PUVA-fototherapie. Soms reageren de huidlaesies met toename van roodheid, zwelling en jeuk op fysische invloeden (bijvoorbeeld wrijven, zonlicht, warm water) of op bepaalde voedingsmiddelen. Bij hinder hiervan kan men proberen deze factoren te vermijden. In zeldzame gevallen, zoals bij kinderen met een diffuse vorm van CM, is onderhoudsbehandeling met orale antihistaminica noodzakelijk. Systemische mastocytose Bij systemische mastocytose (SM) is (vrijwel) altijd het beenmerg betrokken. Bij grotere hoeveelheden mestcellen kunnen ook de milt, de lever, lymfeklieren en het maagdarmkanaal bij het proces betrokken zijn. Bij uitzondering zijn ook andere organen (onder andere longen) aangedaan. Manifestaties Klinische manifestaties zijn het gevolg van weefselinvasie van mestcellen en/of het continu of plotseling hieruit vrijkomen van een groot scala aan bio-actieve stoffen (histamine, heparine, prostaglandine D2, leukotriënen, interleukinen). Weefselinvasie is zichtbaar in de huid (CM) of uit zich als hepato- en/of splenomegalie, lymfadenopathie, en/of cytopeniëen. Ongeveer de helft van de patiënten met SM heeft geen CM. Plotseling vrijkomen van bio-actieve stoffen zijn verantwoordelijk voor aanvalsgewijs optreden van vasodilatatie (flushing, palpitaties, collaps, shock en dood), van koorts, van diarree met buikkrampen en van jeuk, maar ook van hypertensie (!). Dergelijke aanvallen kunnen zonder aanleiding optreden, maar ook ontstaan na blootstelling aan een allergeen, na een wespen- of bijensteek (ook zonder een hiervoor aanwezige allergie), na inname van alcohol, aspirine en andere NSAID s, en van opiaten, na toediening van bepaalde anaesthetica en intraveneuze röntgencontraststoffen of bij stress en inspanning. 2 Milde aanvallen van vasodilatatie duren gewoonlijk 15 tot 30 minuten en gaan niet of nauwelijks gepaard met zweten. Aldus is bij peri- en postmenopauzale vrouwen een onderscheid te maken met hot flushes, die veel korter duren ( 1 /2-5 minuten) en vaak gepaard gaan met heftig zweten. Na contact met een allergeen kunnen met name anafylactische aanvallen optreden. Een aansprekend voorbeeld hiervan is de soms dodelijk verlopende anafylactische reactie op een wespen- of bijensteek bij SM. Desensibilisatie beschermt niet afdoende en brengt het risico van systemische reacties met zich mee. Algehele anesthesie levert een bijzonder gevaar op omdat de eerste verschijnselen van een ernstige systemische reactie (urticaria, bronchusobstructie, laryngospasme) onopgemerkt kunnen blijven door de bijzondere situatie (bedekte huid, intubatie). 2 Bij uitzondering kan recidiverend angio-oedeem het eerste symptoom zijn van SM (eigen waarneming). Chronische afgifte van mediatoren zijn verantwoordelijk voor osteoporose en osteosclerose, die lokaal of diffuus aanwezig kunnen zijn. Overproductie van door histamine teweeggebrachte hypersecretie van maagzuur zou de verklaring kunnen zijn voor gastritis en recidiverend ulcuslijden. Malabsorptieve diarree zou het gevolg kunnen zijn van de hyperaciditeit en/of van mestcelaccumulatie in de dunne darmmucosa. Belangrijk is dat bij veel patiënten de verschijnselen beperkt blijven tot de (zichtbare) gevolgen van weefselinvasie van mestcellen en dat mediatorgemedieerde klachten of verschijnselen ontbreken. Classificatie Volgens het consensus voorstel van Valent et al. 11 en de recent gepubliceerde WHO classificatie 12 wordt SM ingedeeld in vier categorieën: indolente SM, SM met een geassocieerde klonale hematologische ziekte van een andere origine dan de mestcellijn (SM-AHNMD), agressieve SM en mestcelleukemie (zie Tabel 1). Indolente SM is verreweg de meest voorkomende vorm. De mestcelmassa heeft een beperkte omvang. De aandoening begint vaak vóór de middelbare leeftijd, vertoont vervolgens nauwelijks progressie, en neemt soms op latere leeftijd in activiteit af, 13 maar verdwijnt zelden. Soms ontstaat echter uiteindelijk een smouldering SM met > 30% mestcellen in het beenmerg, serumtryptase waarden > 200 μg/l (niet in tabel opgenomen), discrete myeloprolife-ratieve of myelodysplastische veranderingen, en een uitgesproken hepatoen/of splenomegalie, of lymfa-denopathie. Bij SM- AHNMD is er een myelodysplastisch syndroom, een myeloproliferatief syndroom, een acute myeloïde leukemie of een non-hodgkin- lymfoom in het spel. Soms ontwikkelt zich een dergelijke aandoening in de loop van de tijd bij een SM-patiënt, soms presenteert 210 O K T O B E R - N O V E M B E R N R. 5

4 Categorie Diagnostiek Kenmerkende bevindingen cutane mastocytose SM criteria a niet voldaan huidlaesies aanwezig (mestcelinfiltraten in biopt) Tabel 1. Overzicht van mastocytose-classificatie (referentie 11, vereenvoudigd). beenmerg histologie perifere bloedbeeld serum tryptase geen mestcelinfiltraten normaal < 20 μg/l indolente systemische mastocytose SM criteria a voldaan huidlaesies beenmerg meestal aanwezig multifocale mestcelinfiltraten; < 20% mestcellen in uitstrijk perifere bloedbeeld serum tryptase normaal of licht afwijkend > 20 μg/l lever/milt/lymfeklieren soms vergroot systemische mastocytose SM criteria a voldaan met een AHNMD b beenmerg en perifere naast multifocale mestcelinfiltraten bloedbeeld MDS c, MPS d, AML e, NHL f, (WHO/FAB f criteria) agressieve systemische mastocytose SM criteria a voldaan huidlaesies beenmerg vaak afwezig multifocale mestcelinfiltraten; < 20% mestcellen in uitstrijk; geen AHNMD b perifere bloedbeeld abnormaal (leuco s < 1,0 x 10 9 /l, Hb < 6,2 mmol/l en/of trombo s < 100x 10 9 /l lever/milt/lymfeklieren vergroot orgaanfunctie verminderd h mestcel leukemie SM criteria a voldaan huidlaesies beenmerg perifere bloedbeeld orgaanfunctie afwezig diffuse mestcelwoekering 20% mestcellen in uitstrijk 10% mestcellen (in aleukemische variant < 10% mestcellen) verminderd a b c d e SM criteria: criteria voor het stellen van de diagnose systemische mastocytose (zie pagina 212 onder Diagnose) AHNMD: geassocieerde klonale hematologische ziekte van een andere origine dan de mestcellijn MDS: myelodysplastisch syndroom MPS: myeloproliferatief syndroom AML: acute myeloïde leukemie f NHL: non-hodgkin-lymfoom g WHO/FAB: World Health Organisation/French American British studygroup h verminderde orgaanfunctie: ascites, gestoorde leverfunctie en/of portale hypertensie (lever), hypersplenisme (milt), malabsorptie met hypalbuminemie en gewichtsverlies (maagdarmkanaal); osteolytische haarden en/of osteoporose met fracturen (skelet) N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t v o o r A l l e r g i e 211

5 K l i n i s c h e I m m u n o l o g i e de patiënt zich voor het eerst met een dergelijke aandoening en blijkt er dan een SM aanwezig. De oorzaak-gevolg relatie is bij SM-AHNMD dan ook onduidelijk. Zeldzaam is de agressieve SM met een snelle proliferatie van mest- cellen in met name beenmerg, maagdarmkanaal, lever, milt, lymfeklieren en met soms een opvallende eosinofilie. Het perifere bloedbeeld is vaak afwijkend en er kunnen grote osteolytische skelethaarden zijn. De prognose is ongunstig. Een mestcelleukemie is zeer zeldzaam en tot nu toe altijd dodelijk, bijna altijd binnen een jaar. Diagnose De diagnose mastocytose wordt gesteld aan de hand van cytologisch en histologisch onderzoek, waarbij de mestcellen bij voorkeur speciaal worden gekleurd (onder andere toluïdine-blauw, antitryptase-antistoffen). Bij routinekleuringen wordt de diagnose namelijk nogal eens gemist, vooral omdat de mestcellen atypisch en hypogranulair kunnen zijn. De tryptase kleuring blijkt in praktijk een zeer sensitieve en gemakkelijk hanteerbare kleuring te zijn. Recent is voorgesteld om bij het stellen van de diagnose SM de volgende criteria te hanteren: een major (multifocale aanwezigheid van opeenhopingen van >15 mestcellen) en vier minor criteria (> 25% van de mestcellen is spoelvormig en atypisch; c-kitmutatie in codon 816; aberrante expressie van CD2 of CD25; serum tryptase > 20 μg/l). De diagnose kan gesteld worden als een major en een minor criterium, of als drie van de vier minor criteria aanwezig zijn. Bij het opstellen van de criteria is de bepaling van de excretie van de histamine metabolieten buiten beschouwing gelaten. Mestcelophopingen kunnen buiten het beenmerg ook gevonden worden in de milt, de lever en in lymfeklieren. 14 Verdenking op SM bestaat er als de excretie van de histamine metabolieten Nτ-methylhistamine (MH) en Nτ-methylimidazol-azijnzuur (MIMA) in de urine en/of de concentratie van tryptase in serum verhoogd is. Een normale uitslag (MH en MIMA per mol creatinine bij volwassenen respectievelijk < 155 μmol en < 2,0 mmol in de tweede nuchtere urine na vermijding van het consumeren van histamine bevattende voeding en dranken in de voorafgaande 24 uur; 15,16 serumtryptase 95e percentiel 13,5, max. 20,0 μg/l ) sluit de diagnose echter niet uit, zoals gebleken is bij patiënten met UP. 7,8 Daarom is bij CM bij normale waarden van bovengenoemde biochemische parameters toch follow-up wenselijk. Omgekeerd is bij licht tot matig verhoogde waarden (tryptase < 75 μg/l; 17 MH < 600 μmol/mol creatinine en MIMA <6,0 mmol/mol creatinine (eigen waarnemingen)) een SM niet altijd histologisch onmiskenbaar aanwezig. Behalve met behulp van de combinatie van gaschromatografie en massaspectrometrie kan MH ook bepaald worden met behulp van een radioimmunoassay. Bij de laatstgenoemde methode liggen de waarden iets hoger. De bepaling is goedkoper, maar heeft het nadeel van vals verhoogde waarden ten gevolge van het meemeten van histamine. 18 Urine kan grote hoeveelheden histamine en histamine-metabolieten bevatten ten gevolge van productie door bacteriën, zoals bij niet gekoeld of zonder chloorhexidine bewaren van urine, bij een urineweginfectie en bij bijmenging van vaginaal secreet, en ten gevolge van inname van histaminerijke voedingsmiddelen en dranken. Overigens is het vermeldenswaard dat bij aanvalsgewijs optredende klachten van onduidelijke origine betrokkenheid van mestcellen kan worden aangetoond door bepaling van tryptase en histamine-metabolieten in respectievelijk serum- en urinemonsters verkregen tijdens en binnen enkele uren na de aanval. Behandeling Behandeling bij SM is in eerste instantie gericht op preventie en bestrijding van symptomen. Reduceren van het aantal mestcellen is ook mogelijk, maar deze behandeling moet nog als experimenteel beschouwd worden. Het voorkomen van anafylactische en anafylactoïde reacties neemt een belangrijke plaats in. Patiënten dienen dan ook informatie te krijgen over welke stoffen en situaties gevaarlijk zouden kunnen zijn (zie onder Manifestaties). Daarnaast dienen ze ook op het individu toegesneden instructies te ontvangen over preventie en over de acute behandeling van deze reacties als die zich onverhoopt voordoen. Zo is een verbod op het gebruik van acetylsalicylzuur niet zinvol, als dit middel nog recent zonder een nadelige reactie is gebruikt. Patiënten bij wie eerder een anafylactische of anafylactoïde reactie is opgetreden moeten worden geïnstrueerd over zelftoediening van epinephrine (Epipen). Bij voorgenomen operaties dienen chirurg en anesthesist op de hoogte te worden gesteld van de diagnose. Hetzelfde geldt 212 O K T O B E R - N O V E M B E R N R. 5

6 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1. De allergoloog dient bij elke anafylactische reactie op expositie aan een allergeen aan de mogelijkheid van een systemische mastocytose te denken, ook als voor mastocytose verdachte huidafwijkingen ontbreken. 2. Een verhoogde tryptaseconcentratie in serum of een verhoogde excretie van histamine-metabolieten in de urine is wel verdacht, maar nog niet bewijzend voor systemische mastocytose. Omgekeerd betekent een normale uitslag dat de diagnose wel veel minder waarschijnlijk is, maar nog niet definitief is uitgesloten. 3. Cutane mastocytose kan gemakkelijk worden gemist. Bij verdenking op (cutane) mastocytose is dan ook een huidbiopsie geïndiceerd. 4. Mastocytose kan bij cytologisch en histologisch onderzoek niet definitief worden uitgesloten als de preparaten niet met een mestcel-specifieke kleuring (toluïdine blauw, tryptase) worden beoordeeld. 5. Het stellen van de diagnose systemische mastocytose kan verstrekkende gevolgen hebben voor de individuele patiënt. Deze kunnen bestaan uit treffen van preventieve maatregelen bij potentieel levensbedreigende situaties en langdurige follow-up om tijdig complicaties op te sporen. 6. Bij aanvalsgewijs optredende klachten en verschijnselen van onduidelijke origine kan betrokkenheid van mestcellen worden aangetoond door bepaling van tryptase en histamine-metabolieten in respectievelijk serum- en urinemonsters verkregen tijdens en binnen enkele uren na de aanval. voor de radioloog bij voorgenomen diagnostiek met röntgencontraststof. Medicamenteuze symptoombehandeling bestaat uit een H1-antihistaminicum bij jeuk, een H2- antihistaminicum of een proton pompremmer bij dyspepsieklachten, ulcuslijden en hyperaciditeit, oraal cromoglycaat bij diarree en buikpijn, 19 en de combinatie van een H1- en een H2- antihistaminicum, eventueel aangevuld met een NSAID, in geval van aan vasodilatatie gerelateerde klachten. Omdat bij circa 5% van de SM-patiënten een overgevoeligheid voorkomt voor acetylsalicylzuur of een andere NSAID, dient met de behandeling met een dergelijk medicament te worden gestart met uiterste voorzichtigheid en in een zeer lage dosering (bijvoorbeeld 5 mg acetylsalicylzuur). Bij lage botdichtheid (T-score van botmineraalgehalte tussen 1,0 en 2,5 SD) en osteoporose (T-score < -2,5 SD) zijn het nemen van de gebruikelijke preventieve botsparende maatregelen (rookverbod, calcium- en vitamine D3 suppletie, eventueel hormonale substitutie therapie of een selective estrogen receptor modulator, eventueel een bisfosfonaat) en valpreventie belangrijk. Als symptoombehandeling faalt of als er van (levensbedreigende) cytopenieën sprake is ten gevolge van mestcelwoekering in het beenmerg of hypersplenisme, bestaat er een indicatie voor mestcelreducerende therapie. Tot nu toe is de meeste ervaring opgedaan met alfa-interferon, eventueel aangevuld met prednison. Bij vrijwel alle patiënten met een indolente of agressieve SM wordt er een matige tot soms sterke verbetering waargenomen. 20,21 Deze therapie gaat evenwel gepaard met flinke bijwerkingen en heeft bovendien het risico van een ernstige anafylactoïde reactie bij de eerste injectie. Hoopgevend zijn de eerste, deels eigen ervaringen met het specifiek lymfotoxisch cytostaticum 2-CDA (2-chlorodeoxyadenosine = cladribine). 22 Pathofysiologisch gezien zouden tyrosine kinase remmers, die ingrijpen in de signaaltransductie via de c-kit receptor, het ideale type medicament moeten zijn bij mastocytose. In vitro tests laten tot dusver echter teleurstellende resultaten zien. 23 N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t v o o r A l l e r g i e 213

7 K l i n i s c h e I m m u n o l o g i e Follow-up Betrouwbare indicatoren ontbreken voor het toekomstige beloop van de ziekte bij de individuele patiënt. Daarom is het aanbevelenswaardig vooralsnog zowel de patiënten met SM als de patiënten met CM levenslang onder controle te houden om aldus tijdig complicaties op te sporen en zo nodig te behandelen. Bij CM en indolente SM kan hierbij worden gedacht aan het verrichten van biochemisch onderzoek (excretie van histaminemetabolieten, tryptase, perifere bloedbeeld, botturn-over parameters, leverenzymen, LDH), van botdichtheidsmetingen en van echografie van lever, milt en retroperitoneale lymfeklieren met intervallen van 1 à 2 jaar. 11 Conclusie Mastocytose wordt gekenmerkt door een deels nog onbegrepen, monoklonale toename van mestcellen in de huid en/of extra-dermale weefsels. De ziekte komt zowel bij kinderen als volwassenen voor. Klachten en klinische verschijnselen zijn zeer divers en bestrijken niet alleen het terrein van de allergoloog, maar ook die van de dermatoloog, de hematoloog, de endocrinoloog, de maagdarmarts en de intensivist. Soms treden levensbedreigende systemische reacties op, soms zonder duidelijk uitlokkend moment, soms in aansluiting aan blootstelling aan een mestcelstimulerende stof, zoals wespen- en bijengif sec, röntgencontraststof of een anaestheticum, soms in aansluiting aan een IgE gemedieerde mestcelactivatie door een allergeen, zoals wespen- en bijengif. Behandeling bij mastocytose is gericht op preventie en bestrijding van symptomen. Reduceren van het aantal mestcellen is een nog experimentele behandeling, waarvan veel mag worden verwacht. Levenslange controle wordt aanbevolen zolang er geen betrouwbare indicatoren zijn voor het ziektebeloop. Referenties 1. Golkar L, Bernhard JD. Mastocytosis. Lancet 1997; 349: Marone G, Spadaro G, Granata F, Triggiani M. Treatment of mastocytosis: pharmacologic basis and current concepts. Leukemia Research 2001;25: Dror Y, Leaker M, Caruana G, Bernstein A, Freedman MH. Mastocytosis cells bearing a c-kit activating point mutation are characterized by hypersensitivity to stem cell factor and increased apoptosis. Brit J Haematol 2000; 108: Metcalfe Dd, Akin C. Mastocytosis: molecular mechanisms and clinical disease heterogeneity. Leukemia Research 2001;25: Ludolph-Hauser D, Schöpf P, Rueff F, Przybilla B. Occult cutaneous mastocytosis. Der Hautarzt 2001;52: Wolff K, Komar M, Petzelbauer P. Clinical and histopathological aspects of cutaneous mastocytosis. Leukemia Research 2001;25: Guzzo C, Lavker R, Roberts LJ 2nd, Fox K, Schechter N, Lazarus G. Urticaria pigmentosa. Systemic evaluation and successful treatment with topical steroids. Arch Dermatol 1991;127: Ridell B, Olafsson JH, Roupe G, Swolin G, Granerus G, Rodjer S, Enerback L. The bone marrow in urticaria pigmentosa and systemic mastocytosis. Cell composition and mast cell density in relation to urinary excretion of tele-methylimidazoleacetic acid. Arch Dermatol 1986: 122: Godt O, Proksch E, Streit V, Christophers E. Short- and long-term effectiveness of oral and bath PUVA therapy in urticaria pigmentosa and systemic mastocytosis. Dermatology 1997; 195: Oude Elberink JNG, de Monchy JGR, Kors JW, van Doormaal JJ, Dubois AEJ. Fatal anaphylaxis after a yellow jacket sting, despite venom immunotherapy, in two patients with mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: Valent P, Horny HP, Escribano L, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res 2001;25: World Health Organization Classification of Tumours: Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues: Pathology and Genetics. Chapter 11, pg Eds. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. 13. Kors JW, van Doormaal JJ, Breukelman H, van Voorst Vader PC, de Monchy JGR. Long-term follow-up of indolent mastocytosis in adults. J Intern Med 1996;239: Horny HP, Valent P. Diagnosis of mastocytosis: general histopathological aspects, morphological criteria, and immunohistochemical findings. Leukemia Research 2001; 25: Oosting E, Keyzer JJ, Wolthers BG, Scholtis RJH. Age dependent normal values of histamine and histamine meatbolites in human urine. Agents Actions 1988;23: Oosting E, Keyzer JJ, Wolthers BG. Correlation between urinary levels of histamine metabolites in 24-hour urine and morning samples of man: influence of histamine-rich food. Agents Actions 1989;27: Schwartz LB. Clinical utility of tryptase levels in systemic mastocytosis and associated hematologic disorders. Leukemia Research 2001:25: Oosting E, Keyzer JJ. Measurement of urinary N_- 214 O K T O B E R - N O V E M B E R N R. 5

8 methylhistamine excretion: correlation of a newly developed radioimmunoassay (RIA) with gas chromatography mass spectrometry (GCMS). Agents Actions 1991;33: Horan RF, Sheffer AL, Austen KF. Cromolyn sodium in the management of systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 1990;85: Kluin-Nelemans JC, Jansen JH, Breukelman H, Wolthers BG, Kluin PhM, Kroon HM et al. Response to interferon alfa-2b in a patient with systemic mastocytosis. N Engl J Med 1992;326: Worobec AS. Treatment of systemic mast cell disorders. Hematology/Oncology Clinics of North America 2000; 14: Tefferi A, Li C-Y, Butterfield JH, Hoagland HC. Treatment of systemic mast-cell disease with Cladribine. New Engl J Med 2001;344: Ma Y, Zeng S, Metcalfe DD, et al. The c-kit mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors; kinases with enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wild-type kinases and those with regulatory-type mutations. Blood 2002;99: Correspondentie-adres auteurs: de volgende leden van de AZG-mastocytose werkgroep: 1 Dr. J.J. van Doormaal, internist Dr. P.C. van Voorst Vader, dermatoloog Prof. Dr. Ph. M. Kluin, patholoog Mw. Drs. J.N.G. Oude Elberink, allergologe Dr. A.E.J. Dubois, allergoloog Correspondentie gaarne richten aan: Dr. J.J. van Doormaal, internist Academisch Ziekenhuis Groningen Afdeling Allergologie Postbus RB Groningen Tel: Fax: j.j.van.doormaal@int.azg.nl 1 afd. Allergologie: Prof. Dr. J.G.R. de Monchy, Dr. A.E.J. Dubois, Dr. H.F. Kauffman, Drs. J.N.G. Oude Elberink, Dr. J.J. van Doormaal; afd. Hematologie: Prof. Dr. J.C. Kluin-Nelemans; afd. Dermatologie: Dr. P.C. van Voorst Vader; afd. Pathologie & Laboratorium Geneeskunde: Prof. Dr. Ph.M. Kluin, Dr. E. van der Veer, Dr. I. Kema N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t v o o r A l l e r g i e 215