Abdominale adipositas: metabole complicaties en gevolgen voor de lever

Transcriptie

1 Capita selecta Abdominale adipositas: metabole complicaties en gevolgen voor de lever b.oldenburg en h.pijl Obesitas, gedefinieerd als Quetelet-index ( body mass index (BMI)) > 30 kg/m 2, is in verband gebracht met een groot aantal ziekten, zoals myocardinfarct, beroerte, diabetes mellitus type 2 (DM2), verschillende vormen van maligniteit, jicht, artrose, (veneuze) trombose, cholecystolithiasis en het Pickwick-syndroom (bij extreem adipeuze patiënten). 1 Cardiovasculaire ziekte (CVZ) en DM2 worden gezien als de belangrijkste metabole complicaties. Hoewel reeds lang bekend is dat overgewicht ook regelmatig leidt tot steatosis hepatis, 2 wordt het klinische belang van dit fenomeen eerst sinds kort onderkend. 3 In dit artikel geven wij een indruk van de epidemiologie, de pathofysiologie en de kliniek van deze met adipositas samengaande metabole ziekten. cardiovasculaire ziekte en diabetes mellitus type 2 Epidemiologie. Vetopslag kan plaatsvinden in verschillende depots: subcutaan in de abdominale en gluteofemorale regio en visceraal. Bij mannen stapelt overtollig vet zich over het algemeen in de abdominale regio, zowel in de subcutane als de viscerale depots. Bij vrouwen vindt vetstapeling met name plaats in de gluteofemorale (subcutane) depots. Mannen krijgen daarom vaak een dikke buik ( androïde adipositas, appelvorm ), terwijl vrouwen brede heupen krijgen ( gynoïde adipositas, peervorm ). Dit betekent echter geenszins dat vrouwen geen visceraal vet stapelen en mannen geen gluteofemoraal. De lichaamsvetverdeling wordt gestuurd door grotendeels onopgehelderde mechanismen. 4 Reeds in de jaren vijftig van de vorige eeuw werd ontdekt dat vetverdeling over de verschillende depots een belangrijke determinant van het risico op ziekte is bij mensen met overgewicht: 5 mensen met androïde adipositas hadden een veel grotere kans op diabetes, atherosclerose en jicht. Adipeuze mannen hebben dan ook een hoger gezondheidsrisico dan vrouwen met een vergelijkbare BMI. Dit geslachtsverschil verdwijnt vrijwel volledig wanneer wordt gecorrigeerd voor de verdeling van de vetmassa. 4 Vrouwen met een BMI > 29 kg/m 2 hebben een circa 3,5 maal zo grote kans op CVZ als vrouwen met een BMI < 21 kg/m 2 (figuur 1). 6 7 De vetverdeling voorspelt het optreden van CVZ echter veel beter dan de BMI. De kans op CVZ is 5-6 maal zo groot wanneer het vet zich met name in de abdominale regio bevindt Universitair Medisch Centrum, afd. Gastro-enterologie, Utrecht. Dr.B.Oldenburg, gastro-enteroloog. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Dr.H.Pijl, internist. Correspondentieadres: dr.h.pijl (h.pijl@lumc.nl). Zie ook de artikelen op bl. 1296, 1303 en samenvatting Adipositas gaat samen met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte en diabetes mellitus type 2. Dit risico hangt nauw samen met een complex aan metabole en hemodynamische consequenties van (viscerale) vetstapeling die zeer waarschijnlijk het gevolg zijn van continue toevoer van vetzuren via de V. portae naar de lever. Hypertriglyceridemie, hyperinsulinemie, hypertensie, toegenomen hepatische glucoseproductie en insulineresistentie zijn op zichzelf risicofactoren voor de ontwikkeling van atherosclerose. De combinatie verhoogt het risico op cardiovasculaire ziekte aanzienlijk. Verhoogde flux van vetzuren naar de lever leidt ook tot stapeling van triglyceriden in hepatocyten. Steatosis hepatis werd tot voor kort afgedaan als een onschuldig gevolg van adipositas of alcoholabusus. Onlangs is echter duidelijk geworden dat zich bij een aantal patiënten een niet-alcoholische steatohepatitis ontwikkelt, die op den duur tot leverfibrose en zelfs -cirrose kan leiden. (de androïde verdeling) als wanneer het zich in de gluteofemorale regio stapelt (de gynoïde verdeling), een gegeven dat onafhankelijk is van de BMI. 489 Er bestaat eveneens een sterk verband tussen de BMI en de kans op ontstaan van DM2. Vrouwen met een BMI > 35 kg/m 2 hebben een meer dan 60 maal zo grote kans om DM2 te krijgen als vrouwen met een BMI < 22 kg/m Andere onderzoeken laten zelfs een relatief risico van 100 zien bij dezelfde categorie patiënten. 11 Net als in geval van CVZ wordt de kans op DM2 bij adipeuze mensen met name bepaald door de verdeling van het overtollige vet. Wanneer het zich in de abdominale regio bevindt, is de kans op DM2 aanzienlijk groter dan bij gluteofemorale vetstapeling (figuur 2). 4 Pathofysiologie. Vetverdeling is dus van groot belang als determinant van het gezondheidsrisico van adipeuze patiënten. Vague toonde, zoals gezegd, als eerste aan dat androïde adipositas het meeste risico draagt. 5 Later werk liet zien dat met name visceraal vet het risico op ziekte verhoogt. 4 Viscerale vetstapeling hangt samen met insulineresistentie, glucose-intolerantie, hyperlipidemie, hypertensie, hyperurikemie en een geactiveerd stollingssysteem ( syndroom X ). Waarom leidt opslag van vet in viscerale depots nu tot een ander metabool profiel dan vetopslag elders? Vetweefsel in het algemeen, en vetweefsel dat rond de viscera is gelokaliseerd in het bijzonder, is méér dan een opslagplaats voor reserve-energie in de vorm van triglyceriden. Ten eerste is vetstapeling een dynamisch pro Ned Tijdschr Geneeskd juli;145(27)

2 relatief risico 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 < , , ,9 29 BMI figuur 1. Het verband tussen de Quetelet-index ( body mass index (BMI); in kg/m 2 ) en het relatieve risico op cardiovasculaire ziekte bij vrouwen. 6 ces: lipogenese en lipolyse houden elkaar voortdurend in evenwicht. Dat betekent dat vetweefsel continu vetzuren aan de circulatie afgeeft die zijn vrijgemaakt uit triglyceriden door hydrolyse. De turn over van vetzuren in visceraal vet is veel hoger dan die in subcutaan vet. Ten tweede verloopt de veneuze drainage van visceraal vetweefsel via de V. portae direct naar de lever, terwijl andere depots op de grote circulatie draineren. Daarom zal de stroom van vrije vetzuren (FFA s) naar de lever bij patiënten met viscerale adipositas veel groter zijn dan bij hen zonder die adipositas. FFA s hebben tenminste 3 metabole effecten in de lever, die samen deel zijn van het genoemde syndroom X: (a) FFA s remmen de klaring van insuline door de lever, waardoor de insulineconcentratie in de circulatie toeneemt. Insuline heeft uiteraard effecten op het glucosemetabolisme, maar het heeft ook effecten in de hersenen. Het stimuleert het sympathische zenuwstelsel, hetgeen leidt tot een verhoogde bloeddruk. Daarnaast stimuleert insuline de te- prevalentie (in %) ,72 0,73-0,76 0,77-0,80 0,81 middel-heupomtrekratio figuur 2. Het verband tussen de middel-heupomtrekratio en de prevalentie van diabetes mellitus type 2 bij vrouwen, naar gewichtspercentages boven het ideale gewicht (Metropolitan Life Insurance Company): < 20% ( ); 20-50% ( ); > 50% ( ). 12 rugresorptie van water en zout door de nieren, hetgeen eveneens een bloeddrukverhogend effect heeft; (b) FFA s stimuleren de synthese van triglyceriden en very low-density -lipoproteïne(vldl)-partikels in de lever. Daardoor ontstaat een hypertriglyceridemie; (c) verbrandingsproducten van FFA s stimuleren de hepatische glucoseproductie. Bovendien blijkt een grote vetzuurflux naar de lever via nog niet opgehelderde mechanismen de hypofyse-bijnieras en het sympathische deel van het autonome zenuwstelsel te activeren, hetgeen leidt tot hypertensie en insulineresistentie in spierweefsel. 13 Als gevolg van de toename van hepatische glucoseproductie en de bemoeilijkte opname van glucose in spieren ontstaat de neiging tot hyperglykemie. Al met al ontstaat een symptomencomplex dat gekenmerkt wordt door viscerale adipositas, insulineresistentie, hyperinsulinemie, hyperlipidemie en hypertensie. 14 Kliniek. Uit het voorgaande mag blijken dat het in de praktijk van groot belang is vast te stellen hoe de vetverdeling bij een adipeuze patiënt is. De middel-heupomtrekratio (MHR) is de maat voor vetverdeling die in klinische setting het meest praktisch is. Volgens WHOcriteria wordt de middelomtrek gemeten midden tussen de onderkant van de onderste rib en de spina iliaca anterior superior. De heupomtrek wordt gemeten op het punt waar de heupen het breedste zijn. Bij vrouwen is de MHR normaal tot 0,80, bij mannen tot 0,95. Het risico op ziekte is met name verhoogd bij mensen met een BMI boven de 28 kg/m 2 en een MHR groter dan respectievelijk 0,80 en 0, Het risicoprofiel voor CVZ en DM2 verbetert op de korte termijn al sterk door verlies van relatief weinig gewicht (circa 10% van het totaal) Gewichtsverlies heeft een soms spectaculair effect op de bloeddruk, het lipideprofiel normaliseert zich niet zelden volledig en de plasma-insulineconcentratie en de bloedsuikerregulatie verbeteren aanzienlijk. Er zijn echter momenteel relatief weinig gegevens over de langetermijneffecten van gewichtsreductie op de feitelijke incidentie van CVZ en DM2 bij adipeuze patiënten. Het Swedish obese subjects -onderzoek vergelijkt de incidentie van DM2 prospectief in een grote (n = 845) groep adipeuze patiënten die chirurgisch voor hun overgewicht worden behandeld (verticale gastroplastiek of maagbandage) met de incidentie in een groep die conservatief wordt behandeld. Na 2 jaar hadden de geopereerde patiënten gemiddeld 28 kg verloren, de conservatief behandelde patiënten 0,5 kg. Het relatieve risico op DM2 bedroeg maar liefst 0,02 in de chirurgisch behandelde groep. Na 8 jaar was het verlies van gewicht in een kleinere groep nog 20,1 kg, met een relatief risico van 0,16 op DM2. De incidentie van hypertensie was echter niet verschillend na 8 jaar. Er zijn voor zover wij weten nog geen betrouwbare gegevens over de incidentie van CVZ na gewichtsreductie op de langere termijn. Samengevat: het lijkt zinvol bij patiënten bij wie het gezondheidsrisico verhoogd wordt ingeschat te trachten gewichtsreductie te bereiken teneinde het metabole en hemodynamische risicoprofiel te verbeteren. De huidige inzichten over gewichtsreductiestrategieën werden eer- Ned Tijdschr Geneeskd juli;145(27) 1291

3 der in dit tijdschrift beschreven. 17 Indien gewichtsreductie niet tot de mogelijkheden behoort, dienen alle risicofactoren afzonderlijk met de daartoe geschiktste interventie te worden behandeld. Bij adipeuze patiënten wordt het gezondheidsrisico ingeschat door meting van BMI en MHR. Daarnaast wordt de bloeddruk (met een brede manchet) gemeten. De nuchtere plasmaglucosespiegel, de concentraties totaal cholesterol, high-density -lipoproteïne(hdl)-cholesterol en triglyceride worden gemeten. Tot slot wordt aandacht besteed aan de familieanamnese voor CVZ en DM2. Zoals gezegd, is het gezondheidsrisico verhoogd bij patiënten met een BMI > 28 kg/m 2 en een MHR > 0,80 (vrouwen) of 0,95 (mannen). Additionele risicofactoren als hypertensie, hyperglykemie of dyslipidemie verhogen het risico. Een positieve familieanamnese voor CVZ/beroerte of DM2 verhoogt de kans op deze aandoeningen nog extra. Gewichtsreductie verbetert het risicoprofiel aanzienlijk. steatosis hepatis Epidemiologie. Hoewel reeds in de jaren vijftig werd vastgesteld dat adipositas samenhangt met steatosis hepatis en fibrose van de lever, 2 is er pas sinds kort de nodige aandacht voor dit belangrijke probleem. 18 Aangezien er geen histologische gegevens over een goed omschreven populatie beschikbaar zijn, is een accurate schatting van de ware prevalentie van steatosis hepatis niet mogelijk. Onlangs werd in een tweetal Italiaanse dorpen de prevalentie van echografisch vastgestelde steatosis hepatis bij adipeuze (BMI > 30 kg/m 2 ) patiënten geschat op 73%. 19 Deze getallen bevestigden de eerder gevonden hoge prevalentie in een obductieonderzoek. 20 In beide onderzoeken bleek de ernst van de steatose positief gecorreleerd te zijn met de BMI en de aanwezigheid van diabetes mellitus. Stapeling van vet in de lever met bijpassende afwijkingen bij echografisch en laboratoriumonderzoek werd voorheen beschouwd als een onschuldige aandoening. De laatste jaren is echter gebleken dat steatosis hepatis na verloop van tijd kan leiden tot fibrose en cirrose. Hoe vaak steatose overgaat in cirrose is niet precies bekend, omdat longitudinale onderzoeken met deze vraagstelling ontbreken. Er zijn wel gegevens over het natuurlijke beloop van non-alcoholische steatohepatitis (NASH), een macrovesiculaire steatohepatitis die sterke overeenkomsten heeft met de aan alcohol gerelateerde steatohepatitis (de tabel geeft een definitie van NASH) Indien men de data van de tot op heden gepubliceerde follow-uponderzoeken bij patiënten met NASH combineert, wordt bij 3% afname en bij 43% progressie van de Criteria voor niet-alcoholische steatohepatitis tenminste 1 leverbiopt met matige tot ernstige macrovesiculaire vetdepositie met lobulaire of portale ontsteking, met of zonder hyaliene fibrose of cirrose geen alcoholabusus negatieve serologische uitslagen voor hepatitis B en C afwijkingen gezien, terwijl bij 54% geen wijziging wordt gevonden. Bij 8 tot 17% van de patiënten werd na een follow-up van 1 tot 7 jaar cirrose gevonden Vermeld dient te worden dat het bij deze onderzoeken altijd om kleine patiëntenaantallen ging. Pathofysiologie. Steatose is naar alle waarschijnlijkheid de eerste stap in de cascade steatose-steatohepatitis-fibrose-cirrose. NASH is een nog niet lang onderkend syndroom, gekenmerkt door macrovesiculaire steatose en inflammatie of fibrose zonder dat er alcoholabusus in het spel is (zie de tabel). 21 Mogelijk is NASH de verbindende stap van steatose naar cirrose. Hoe deze sequentie in gang gezet wordt en welke factoren hierbij precies een rol spelen, is grotendeels onbekend. Op dit moment maakt de two-hit -hypothese opgang: de aanwezigheid van steatose leidt tot een predispositie (de eerste hit ), terwijl de productie van zuurstofradicalen (de tweede hit ) de aanzet geeft tot de genoemde cascade. De bron van deze zuurstofradicalen kan het (door alcohol geïnduceerde) cytochroom P450 (met name CYP2E1) zijn, maar zuurstofradicalen kunnen ook via de mitochondriale ademhalingsketen en xanthine- en aldehydeoxidasen gegenereerd worden. Dat steatose predisponeert tot leverschade wordt ondersteund door de waarneming dat aanwezigheid en ernst van steatosis hepatis belangrijke factoren blijken bij progressie van leverschade bij patiënten met alcoholische hepatitis en hepatitis C Ook blijkt bij niet-alcoholici de ernst van de steatose te correleren met het ontstaan van NASH en fibrose. 3 De tweede hit, de vorming van zuurstofradicalen, leidt tot peroxidatie van geaccumuleerde lipiden Lipideperoxiden zijn toxische stoffen. Hiernaast kunnen zuurstofradicalen mitochondriaal DNA beschadigen, als gevolg waarvan meer vetzuren peroxisomaal geoxideerd zullen worden, hetgeen weer leidt tot productie van waterstofperoxide. In aanwezigheid van ijzer zou dit kunnen leiden tot productie van het zeer reactieve hydroxylradicaal (OH). Interessant in dit verband is dat bij patiënten met steatohepatitis een verhoogde prevalentie van de mutatie in het HFE(hemochromatose)-gen gevonden werd. 30 Ook een verhoogde gevoeligheid voor endotoxinen en cytokinen van de steatotische lever is in verband gebracht met de ontwikkeling tot steatohepatitis (figuur 3).Via deze routen ontstaat steatohepatitis en levercelverval, en tenslotte fibrose en cirrose. Kliniek. Veelal hebben patiënten met steatosis hepatis geen specifieke klachten en bezoeken zij om andere redenen een arts. Soms bestaan er klachten van vage bovenbuikpijn, algehele malaise of moeheid. 32 Het lichamelijk onderzoek levert behalve de adipositas en een hepatomegalie (bij tot 50% van de patiënten) geen specifieke afwijkingen op. Bij laboratoriumonderzoek kan een verhoogde serumactiviteit van γ-glutamyltransferase, alkalische fosfatase en soms verhoogde aminotransferasewaarden worden gevonden. Steatosis hepatis kan kwalitatief worden gediagnosticeerd met echografie. Hoewel het voor de hand lijkt te liggen om bij een bekende steatose en aanwezigheid van verhoogde serumwaarden van aminotransferasen aan te nemen dat er 1292 Ned Tijdschr Geneeskd juli;145(27)

4 voeding insulineresistentie mitochondrion peroxisomale β-oxidatie lipideperoxidatie vrije vetzuren 1e hit zuurstofradicalen steatose 2e hit steatohepatitis fibrose/cirrose alcohol HCV ijzer figuur 3. De two hit -hypothese betreffende de pathogenese van fibrose en cirrose op basis van steatosis hepatis. Toename van het aanbod van vrije vetzuren via het dieet of door insulineresistentie kan resulteren in steatose (de eerste hit ), terwijl de productie van zuurstofradicalen, bijvoorbeeld veroorzaakt door zuurstofradicaal-gemedieerde peroxidatie van lipiden, de aanzet geeft tot progressie tot fibrose of cirrose (de tweede hit ) Een grote hoeveelheid vrije vetzuren doet de productie van zuurstofradicalen toenemen, terwijl zuurstofradicalen op hun beurt door beschadiging van mitochondriaal DNA kunnen leiden tot een verminderde β-oxidatie, hetgeen weer tot toename van de hoeveelheid vrije vetzuren leidt. Overschrijding van de mitochondriale oxidatiecapaciteit zal resulteren in peroxisomale P-oxidatie van vrije vetzuren, waarbij weer zuurstofradicalen kunnen worden gegenereerd; HCV = hepatitis-c-virus. NASH aanwezig is, zijn sensitiviteit en specificiteit van deze markers onvoldoende om deze gevolgtrekking te kunnen maken. 33 Voor een definitieve diagnose dient een leverbiopt genomen te worden. 34 Er is geen therapie om steatose of de gevolgen hiervan in alle gevallen adequaat te behandelen. De tot op heden gepubliceerde onderzoeken laten wisselende resultaten zien wat betreft afname van steatose of NASH door gewichtsreductie Men kan echter kritiek leveren op de manier waarop gewichtsreductie werd bereikt in enkele van deze onderzoeken. Te snelle gewichtsreductie kan steatosis hepatis en steatohepatitis verergeren Bovendien vergroot snelle gewichtsreductie de kans op galstenen. 38 Het wachten is op een goed gecontroleerd onderzoek waarin het effect van gedoseerd gewichtsverlies over een langere periode wordt bestudeerd. In pilotonderzoeken bij patiënten met NASH bleken de resultaten van ursodeoxycholzuur, betaïne, een S-adenosylmethioninedonor en vitamine E in de behandeling van steatose gunstig De waarde van deze behandelingen dienen uiteraard eveneens in (overigens deels nu lopende) gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken bevestigd te worden. abstract Abdominal obesity: metabolic complications and hepatic consequences Obesity is associated with a number of metabolic and haemodynamic risk factors for cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. This risk depends on a complex of metabolic and haemodynamic consequences of (visceral) fat accumulation, which probably results from the continuous delivery of fatty acids to the liver via the portal vein. Hypertriglyceridaemia, hyperinsulinaemia, hypertension, insulin resistance and increased hepatic glucose production are all independent risk factors for atherosclerosis. Their combination increases the risk of cardiovascular disease considerably. Triglyceride storage in hepatocytes is another consequence of increased fatty acid supply to the liver. Until recently, hepatic steatosis was considered a harmless condition secondary to obesity or alcoholism. However, it may lead to non-alcoholic hepatic steatosis, which predisposes to liver fibrosis and even cirrhosis. literatuur 1 Kopelman PG. Obesity as a medical problem. Nature 2000;404: Zelman S. The liver in obesity. Arch Intern Med 1958;90: Day CP, James OF. Hepatic steatosis: innocent bystander or guilty party? Hepatology 1998;27: Kissebah AH, Krakower GR. Regional adiposity and morbidity. Physiol Rev 1994;74: Vague J. The degree of masculin differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956;4: Willett WC, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner B, Speizer FE, et al. Weight, weight change, and coronary heart disease in women. Risk within the normal weight range. JAMA 1995;273: Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, Rosner B, Monson RR, et al. A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1990;322: Ned Tijdschr Geneeskd juli;145(27) 1293

5 8 Lapidus L, Bengtsson C, Larsson B, Pennert K, Rybo E, Sjöström L. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow up of participants in the population study of women in Gotenburg, Sweden. Br Med J (Clin Res Ed) 1984;289: Larsson B, Svardsudd K, Welin L, Wilhelmsen L, Björntorp P, Tibblin G. Abdominal adipose tissue distribution, obesity, and risk of cardiovascular disease and death: 13 year follow up of participants in the study of men born in Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 288: Colditz GA, Willett WC, Stampfer MJ, Manson JE, Hennekens CH, Arky RA, et al. Weight as a risk factor for clinical diabetes in women. Am J Epidemiol 1990;132: Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med 1995;122: Hartz AJ, Rupley DC jr, Kalkhoff RD, Rimm AA. Relationship of obesity to diabetes: influence of obesity level and body fat distribution. Prev Med 1983;12: Pijl H, Romijn JA, Benthem L, Meinders AE. Neuroendocrine sequelae of visceral fat accumulation: implications for cardiovascular disease and diabetes. Neth J Med 2000;56: Reaven GM. Pathophysiology of insulin resistance in human disease. Physiol Rev 1995;75: Berns MPH. Overgewicht en hart- en vaatziekten. Den Haag: Nederlandse Hartstichting; Daly PA, Solomon CG, Manson JE, Manson JE, Ridker PM, Gaziano JM, et al., editors. Prevention of myocardial infarction. In: Risk modification in the obese patient. New York: Oxford University Press; p Pijl H, Meinders AE. Overgewicht. III. Gewichtsreducerende behandelingsstrategieën. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Ludwig J, McGill DB, Lindor KD. Review: nonalcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol 1997;12: Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F, Croce LS, Brandi G, Sasso F, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med 2000;132: Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990;12: Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990;11: Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55: Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116: Lee RG. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum Pathol 1989;20: Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994;107: Adinolfi LE, Utili R, Ruggiero G. Body composition and hepatic steatosis as precursors of fibrosis in chronic hepatitis C patients [letter]. Hepatology 1999;30: Teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James OF. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet 1995;346: Hourigan LF, Macdonald GA, Purdie D, Whitehall VH, Shorthouse C, Clouston A, et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Hepatology 1999; 29: Letteron P, Fromenty B, Terris B, Degott C, Pessayre D. Acute and chronic hepatic steatosis lead to in vivo lipid peroxidation in mice. J Hepatol 1996;24: Bonkovsky HL, Jawaid Q, Tortorelli K, LeClair P, Cobb J, Lambrecht RW, et al. Non-alcoholic steatohepatitis and iron: increased prevalence of mutations of the HFE gene in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999;31: Osmundsen H, Bremer J, Pedersen JI. Metabolic aspects of peroxisomal beta-oxidation. Biochim Biophys Acta 1991;1085: Kral JG, Lundholm K, Björntorp P, Sjöström L, Schersten T. Hepatic lipid metabolism in severe human obesity. Metabolism 1977;26: Galambos JT, Wills CE. Relationship between 505 paired liver tests and biopsies in 242 obese patients. Gastroenterology 1978;74: Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis. Med Clin North Am 1996;80: Capron JP, Delamarre J, Dupas JL, Braillon A, Degott C, Quenum C. Fasting in obesity: another cause of liver injury with alcoholic hyaline? Dig Dis Sci 1982;27: Eriksson S, Eriksson KF, Bondesson L. Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition. Acta Med Scand 1986;220: Rozental P, Biava C, Spencer H, Zimmerman HJ. Liver morphology and function tests in obesity and during total starvation. Am J Dig Dis 1967;12: Festi D, Colecchia A, Orsini M, Sangermano A, Sottili S, Simoni P, et al. Gallbladder motility and gallstone formation in obese patients following very low calorie diets. Use it (fat) to lose it (well). Int J Obes Relat Metab Disord 1998;22: Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, Gossard A, Gores GJ, Ludwig J, et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of nonalcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996;23: Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, Sylvestre PB, Lindor KD. Betaine for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a promising new agent [abstract]. Gastroenterology 2000;118:1061. Aanvaard op 28 maart 2001 Bladvullingen Aspirine is de naam In 1899 (...) werd door wohlgemuth te Berlijn en witthauer te Halle een nieuw antirheumaticum aanbevolen. Dit bijna dagelijks voorkomende feit kon Ref. niet bewegen, er melding van te maken. Thans, nu het schijnt, dat het gebruik van dit middel wegens bepaalde voordeelen stand zal houden, mag het niet onvermeld blijven. Aspirine is de naam eener verbinding van salicylzuur met azijnzuur (...), welke het voorkomen heeft van fijne kristalnaalden, die bij 135 C. smelten, gemakkelijk in alcohol oplossen, doch moeielijk in water (bij 37 1 op 100). (Wetenschappelijke mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1901;45I:248.) Nil desperandum Letten wij nu op het huidige aantal studenten aan de 4 universiteiten volgens het Geneeskundig Jaarboekje der H.H. sannes c.s. dan was dat 1386 studenten waaronder de studenten voor den militairen geneeskundigen dienst, en die slechts enkele colleges bijwonen, dan schijnt dat ons een ware artsenschat te beloven. Want trekken wij hier ook af, die nooit slagen, die voor de marine, voor Indië, die de dood wegneemt, dan houden wij toch zeker wel meer dan 1200 over. Reken voor elk 7 jaren studie, dan zal in de eerste toekomst de vermeerdering zijn 171 per jaar. Dus heilzoekend Nederlandsch publiek: nil desperandum! (Ned Tijdschr Geneeskd 1901;45II:533-4.) 1294 Ned Tijdschr Geneeskd juli;145(27)