Titel: Farmacokinetiek van anidulafungine in Intensive Care patiënten met een vermoedelijke of bewezen schimmelinfectie.

Transcriptie

1 Titel: Farmacokinetiek van anidulafungine in Intensive Care patiënten met een vermoedelijke of bewezen schimmelinfectie. Auteurs en affiliatie: V.M. Middel-Baars a, R.J.M. Brüggemann b, A. Beishuizen c, R.P. Pickkers d, E.L. Swart e. a Ziekenhuisapotheker i.o., Klinische Farmacologie en Apotheek, VUmc. b Ziekenhuisapotheker, Apotheek, UMC St. Radboud. c Internist-intensivist, Intensive Care, VUmc. d Internist-intensivist, Intensive Care, UMC St. Radboud. e Ziekenhuisapotheker, Klinische Farmacologie en Apotheek, VUmc. Inleiding en doel: Candida species zijn in de intensive care populatie de belangrijkste verwekkers van invasieve schimmelinfecties en een oorzaak van complicaties en overlijden. [1] Echinocandines worden geadviseerd als eerste keus behandeling van een invasieve candidiasis of candidemie in niet stabiele patiënten. [2-4] Anidulafungine is een van de drie echinocandines die in Nederland zijn geregistreerd voor de behandeling van een candidemie / invasieve candidiasis. Na een eenmalige oplaaddosering van 200 mg wordt een onderhoudsdosering van 100 mg per dag gegeven ongeacht gewicht, leeftijd en orgaanfunctie. Anidulafungine heeft een gunstig bijwerkingen profiel en kent geen relevante interacties. [5] In Intensive Care (IC) patiënten kan zowel de farmacokinetiek (PK) als de farmacodynamiek (PD) afwijken van gezonde vrijwilligers en geselecteerde groepen patiënten. [6] Diverse factoren waaronder lichaamsgewicht, leverfunctie en eiwitbinding kunnen mogelijk de PK van echinocandines beïnvloeden. [7-9] Van anidulafungine zijn de co-variaten van invloed op de PK nog onvoldoende onderzocht. Wij hebben dit onderzoek gestart met als doel de PK van anidulafungine bij ICpatiënten in kaart te brengen en de co-variaten die van invloed zijn op de PK te identificeren.

2 Materiaal en methoden: Het onderzoek is een multi-centrum (VUmc, UMC St. Radboud), farmacokinetisch onderzoek bij 20 volwassen IC-patiënten. 20 patiënten zijn nodig om een gevalideerd populatiemodel te ontwikkelen. [10] Patiënten van 18 jaar en ouder die anidulafungine kregen voor een vermoedelijke of bewezen schimmelinfectie kwamen in aanmerking voor inclusie. Patiënten met een overgevoeligheid voor het product, die al meer dan 3 dagen behandeld waren met anidulafungine, zwanger waren of borstvoeding gaven, een verwachte behandelingsduur <48 uur hadden of een zeer ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh > 8) werden geëxcludeerd. Het onderzoek is goedgekeurd door het CMO als zijnde een niet WMO onderzoek. Dagelijks werden dalspiegels (ca. 3 ml plasma) afgenomen. Op dag 3 werd een intensieve PK curve bepaald ( t = eind infusie, 2, 4, 8, 12, 18 en 24 uur). Patiënten waren evalueerbaar als ten minste deze intensieve PK curve was voltooid. Bij inclusie is de APACHE-II score geregistreerd, op alle dagen zijn natrium, kalium, kreatinine, MDRD en albumine gemeten. Op de PK dagen is de SOFA score berekend en zijn ASAT, ALAT, alkalisch fosfatase, totaal bilirubine en γ-gt gemeten ten behoeven van de co-variaten analyse. Het gehalte anidulafungine is bepaald met een gevalideerde Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC)-fluorescentie detectie methode. De volgende PK parameters zijn bepaald met een niet-compartimentele log-lineaire trapezoïdale methode (WinNonLin 5.3): Area under the concentration time curve (AUC), Klaring (CLss), verdelingsvolume (Vd), dalspiegel (Cmin), topspiegel (Cmax) en tijd tot maximum concentratie (Tmax). Spearman s rho werd gebruikt om correlaties tussen de AUC en de respectievelijke variabelen leeftijd, gewicht, lengte, albumine, nierfunctie en SOFA-score te toetsen (SPSS 19.0). De Mann-Whitney U test werd gebruikt om de relatie te toetsen tussen geslacht en AUC. Resultaten: Zeventien patiënten (7x VUMC, 10x UMCN) zijn geïncludeerd waarvan 9 patiënten evalueerbaar (5x VUMC, 4x UMCN). De andere 8 patiënten hebben de PK curve niet voltooid wegens vroegtijdig stoppen van de therapie. Hoofdredenen van stoppen met therapie waren negatieve kweekuitslagen (n=3), switch naar fluconazol (n=2) en overlijden (n=3).

3 De patiëntkarakteristieken van de geïncludeerde patiënten zijn weergegeven in tabel 1. Alle behandelingen met anidulafungine zijn gestart op de IC. Alle patiënten hebben anidulafungine in dezelfde dosering gekregen (200 mg/100 mg) met een gemiddelde infuusduur van 1 uur. De mediane therapieduur was 5 dagen (Inter quartile range (IQR) 2-7.5). 9 patiënten hadden een AUC0-24uur gestart op dag 3, waarvan er 1 is geëxcludeerd voor analyse wegens verlies van monsters. Van 1 patiënt is de PK curve op dag 4 i.p.v. dag 3 afgenomen. De PK parameters (AUC, CLss, Vd, Cmax en Tmax) van de 8 evalueerbare patiënten zijn weergegeven in tabel 1. De PK-curves en mediane curve zijn weergegeven in figuur 1. De mediane AUC bedroeg 68.6 mg*uur/l (IQR ) en de mediane halfwaardetijd was 25.4 uur (IQR ). Figuur 1: PK curves van de 8 patiënten en de gemiddelde curve. Steady state werd bereikt na de oplaaddosering op de 2 e dag (visuele inspectie van de dalspiegel). De interindividuele variatie van de AUC en dalspiegels na de eerste gift van 100 mg op dag 2 was 36% en 32% respectievelijk (n= 8 voor de AUC met een mediane waarde van 68.6 mg*uur/l IQR = ; n=9 voor de mediane dalspiegel van 2.31 mg/l, IQR = ). De intra-individuele variatie van de dalspiegels over de hele therapieduur was 6-34% (n=9). Bij toetsing van de genoemde covariaten werd geen significante invloed op de farmacokinetische parameters aangetoond. Van de 8 evalueerbare patiënten waren er 6 patiënten chirurgische patiënten (5x abdominale ; 1x kaak), 1 patiënt met pneumonie, en 1

4 hematologische patiënt (post-stamceltransplantatie). De hoofdredenen van starten van antifungale therapie waren: verdenking op een schimmelinfectie (n=3) of op basis van positieve kweekuitslagen (n=5; 3 patiënten Candida albicans en 2 patiënten gisten niet verder gedetermineerd). Discussie en conclusie: De voorlopige resultaten van ons PK onderzoek in IC-patiënten laat zien dat de blootstelling van anidulafungine lager is dan in gezonde vrijwilligers. Dowell et al rapporteerden een gemiddelde AUC van anidulafungine van 120 mg*uur/l (+/- 24). [11] In twee andere publicaties van patiënten met ernstige lever- en nierfunctiestoornissen was de AUC van anidulafungine in de controle groep 70 mg*uur/l en 51 mg*uur/l respectievelijk na een eenmalige gift van 50 mg anidulafungine [12]. In een IC populatie is een gemiddelde AUC gerapporteerd van 93 mg*h/l (31 180) [7] wat hoger is dan de blootstelling van 78.3 mg*uur/l ( ) in onze populatie maar binnen de range valt. De klaring van anidulafungine in dit IC cohort kwam overeen met de klaring in onze populatie (1.3 vs 1.4 L/uur resp.). Deze klaring is hoger dan gerapporteerd in eerdere onderzoeken in gezonde vrijwilligers (1.0 L/uur) [12] wat past bij de uiteindelijk lagere blootstelling in IC patiënten. De consequenties van een mogelijk lagere blootstelling in IC patiënten zal beperkt zijn daar de concentraties nog ver boven de minimaal effectieve concentratie zijn. Reden van toegenomen klaring en een lagere blootstelling kunnen zijn: geslacht, invloed van trauma, eitwitbinding, sepsis, septische shock en invasieve ingrepen. In de literatuur zijn correlaties tussen de Cmin of AUC en albumine, lichaamsgewicht, geslacht en ernstige leverfunctiestoornis beschreven. [6-8,11] Met het geïncludeerde aantal patiënten kon geen significant effect van de co-variaten worden aangetoond. Een aantal van onze patiënten werden behandeld met CVVH. Leitner et al [9] toonden aan dat CVVH dialyse geen invloed heeft op de PK van anidulafungine. Dit lijkt ook zo te zijn in onze populatie, echter de groep is te klein om dit te bevestigen. De interindividuele variatie van de klaring is beschreven bij gezonde vrijwilligers en wordt geschat op 34.9% [11], de gevonden interindividuele variatie in klaring in onze IC-patiëntengroep is vergelijkbaar, nl 31%. De intra-individuele variatie, gebaseerd op alle dalspiegels gedurende behandeling met anidulafungine is 6-34% en lager dan verwacht. Een verklaring kan zijn dat het

5 veelal chirurgische patiënten waren met een korte mediane therapieduur met weinig verandering in klinische toestand. Door intensieve sampling is het mogelijk geweest om de PK parameters en de interen intra-individuele variatie te bepalen. Anidulafungine was veilig in gebruik en werd goed verdragen. Dit wordt ook beschreven door Reboli [3]. Daarnaast komen de bevindingen overeen met de bevindingen van caspofungine en micafungine. [1,13] Een beperking van het onderzoek is het geringe aantal patiënten. Een interim analyse was gepland na inclusie van 10 evalueerbare patiënten. Helaas had een deel van de patiënten een verwachte of uiteindelijke behandelduur <48 uur, abstinerend beleid gevolgd door en/of overlijden waardoor ze niet in aanmerking kwamen voor deelname of niet evalueerbaar waren. Hierdoor waren er maar 9 evalueerbare patiënten tot nu toe. Het onderzoek loopt nog en de uiteindelijke resultaten zullen te zijner tijd beschreven worden. Samenvattend zijn de PK parameters van de IC-patiënten vergelijkbaar met een andere IC populatie maar lager dan de blootstelling gerapporteerd in gezonde vrijwilligers. Vervolganalyse van een grotere patiëntengroep zal uitwijzen of dit persisteert. Ook zal de rol van co-variaten albumine, lichaamsgewicht, geslacht, leeftijd, serumkreatinine en leverfunctiestoornis verder worden onderzocht. Dankbetuiging: De auteurs bedanken de analisten van Apotheek Klinische Farmacie, UMC St. Radboud, voor het bepalen van de anidulafungine spiegels. De auteurs bedanken tevens Angela Colbers, researchassistent van de apotheek van het UMC St. Radboud alsmede de researchverpleegkundigen van de volwassen intensive cares van het VUmc en het UMC St. Radboud voor het verzamelen van de monsters en gegevens.

6 Referenties: 1. Mayr A, Aigner M, Lass-Flörl C. Anidulafungin for the treatment of invasive candidiasis. Clinical Microbial Infect. 2011;17 (Suppl 1): Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG et al. Anidulafungin versus fluconazol for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007;356: Kett DH, Shorr AF, Reboli AC et al. Anidulafungin compared with fluconazole in severely ill patients with candidemie and other forms of invasive candidiasis: Support for the 2009 IDSA treatment guidelines for candidiasis. Critical Care. 2011;15:R Pagano L, Lumb J. Update on invasive fungal disease. Future Microbial. 2011;6(9): EMA. Ecalta; Samenvatting van de productkenmerken. Te verkrijgen via: Nguyen TH, Hoppe-Tichy T, Geiss HK et al. Factors influencing caspofungin plasma concentrations in patients of a surgical intensive care unit. J Antimicrob Chemother. 2007;60: Liu P, Ruhnke M, Kantecki M et al. Poster: Pharmacokinetics of anidulafungin in adult intensive care patients. Abstract p201, gepresenteerd op Trends in Medical Mycology, Valencia Kuti EL, Kuti JL. Pharmacokinetics, antifungal activity and clinical efficacy of anidulafungin in the treatment of fungal infections. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010;6(10): Leitner JM, Meyer B, Fuhrmann V et al. Multiple-dose pharmacokinetics of anidulafungin during continuous venovenous haemofiltration. J Antimicrob Chemother. 2011;66: Jelliffe R, Schumitzky A, van Guilder M et al. Population Pharmacokinetic and Dynamic Models: Parametric (P) and Nonparametric (NP) approaches. CBMS. 2001, p Dowell JA, Knebel W, Ludden T et al. Population pharmacokinetic analysis of anidulafungin, an echinocandin antifungal. J Clin Pharm. 2004;44(6): Dowell JA, Schranz J, Baruch A et al. Safety and pharmacokinetics of coadministered voriconazol and anidulafungin. J Clin Pharmacol. 2005;45(12): Kofla G, Ruhnke M. Pharmacology and metabolism of anidulafungin, caspofungin and micafungin in the treatment of invasive candidosis: review of the literature. Eur J Med Res. 2011;16(4):

7 Tabel 1. Demografische karakteristieken en kinetiek gegevens therapiedag 3 Patiënt Geslacht Leeftijd (jaren) Gewicht (kg) Lengte (cm) TD (dgn) Kweek Dialyse VUMC01 Man Pos Nee Reden van opname op de IC Rrespiratoire VUMC02 Vrouw Pos Nee Sepsis VUMC03 Vrouw Neg Nee VUMC04 Vrouw Pos Ja Septische shock VUMC05 Man Pos Nee VUMC06 Vrouw Neg Nee Bewaking na gecompliceerd beloop Onderliggend lijden Oesophagus/maag Dunne/dikke darm Dunne/dikke darm Infectieuze aandoening Oesophagus/maag Commandoresectie / KNO VUMC07 NA NA NA NA NA NA NA NA NA UMCN01 Man Pos Nee Abdominale sepsis Sepsis UMCN02 Man Pos Nee Hemodynamische instabiliteit UMCN03 Man Neg Ja b Abdominale sepsis UMCN04 Man Neg Ja UMCN05 Man Neg Nee Sepsis UMCN06 Man Pos Ja Bewaking na perforatie jejunum UMCN07 Man Pos Nee Sepsis UMCN08 Man Pos Ja Multipel orgaan falen Infectieuze aandoening Ongedraineerde abcessen Acuut nefrotisch syndroom/sepsis Drainage perianale abcessen op OK Dunne/dikke darm Allogene stamcel transplantatie Subtotale colectomie/ bovenbeen amputatie UMCN09 NA NA NA NA NA NA NA NA NA UMCN10 Man Nee Ja Buikklachten met hoog amylase AUC0-24 (mg*uur/l) CLss (L/uur) Cmax (mg/l) Tmax (uur) Vd (L) Albumin e (g/l) Serumkreatinin e (umol/l) SOFA score Gemiddel de Range Median IQR CV% Algemene populatie (32.5) (CV%) a TD=therapieduur; AUC0-24 = area under the curve van 0-24 uur; CLss= klaring bij steady state; Cmax=maximaal bereikte concentratie; Tmax= tijd waarop maximale concentratie is bereikt; Vd= verdelingsvolume; SOFA= score op intensive care voor status van de patiënt, NA= niet beschikbaar (patiënt gestart en na eerste gift dag gestopt) a Eraxis productinformatie Pfizer b peritoneaal dialyse 1.0 (33.5) 7.2 (23.3)