Doseren van antibiotica bij morbide obese patiënten

Transcriptie

1 Doseren van antibiotica bij morbide obese patiënten

2

3

4 Aanleiding Gentamicine Tobramycine Vancomycine Ciprofloxacine Anidulafungin Micafungin Posaconazol Ambisome Fluconazole

5 Landelijke werkgroep dosering in obese patienten Algemene achtergrondtekst over doseren in obese Monografieen van: Vancomycine Tobramycine Gentamicine Ciprofloxacine Meropenem Cefazoline Piperacilline/ tazobactam

6 Doseren van geneesmiddelen bij morbide obese patiënten Wat is morbide obese? BMI & rekenformules Farmacokinetische veranderingen ADME Antibiotica

7

8 Wat is obese? Body Mass Index BMI (kg/m2) 1,8 m Underweight <18.5 <60 kg Normal weight 18.5 to <25 < 81 kg Overweight >25 > 81 kg Pre-obese 25to <30 < 97 kg Obese >30 > 97 kg Obese (obesity class I) 30 to <35 <113 kg Severly obese (obesity class II) 35 to <40 < 130 kg Morbidly obese (obesity class III) >40 > 130 kg Super obese >50 > 162 kg Super-super obese >60 > 194 kg

9 Rekenformules..

10 Rekenformules (voorbeeld) Man 180 cm 180 cm 180 cm TBW 100 kg 140 kg 200 kg BMI 30,9 kg/m2 43,2 kg/m2 61,7 kg/m2 IBW 74,5 kg 74,5 kg 74,5 kg EBW 25,5 kg 65,5 kg 125,5 kg LBW 69,5 kg 81,0 kg 92,6 kg FFM 67,6 kg 79,1 kg 96,2 kg ABW met DWCF 0,4 84,7 kg 100,6 kg 124,7 kg

11

12 Absorptie IM wordt diep SC gevolgen onduidelijk vertraagde maaglediging vaak sprake van maagdilatatie en/of vet dieet gevolg: absorptie /

13 Distributie fysisch-chemische eigenschappen gnm: hydrofiel/lipofiel lipofiel V d doseren op TBW hydrofiel V d doseren op IBW/ ABW Eiwitbinding (effect obesitas onbekend) andere factoren: bloedvolume (EBW = 30% water) hartminuutvolume perifere doorbloeding

14

15 Metabolisme toename hepatisch volume fase I CYP3A4 CYP2E1 (CYP1A2, CYP2C9/19 en CYP2D6) fase II UGT, N-acetyltransferase en glutathion-s-transferase = /

16 Excretie nierfunctie toename (niet proportioneel met gewicht!) afname door hypertensie en diabetes 24-uurs urine is meest betrouwbaar MDRD LBW in Cockcroft-Gault

17 β-lactam antibiotica penicillines hoog doseren (trend naar lagere spiegels) cefalosporines cefazoline 2g vs. 1g pre-ok: wondinfecties (5,6 vs. 16,5%) o.a. cefuroxim, cefamandol, cefazoline: weefselpenetratie en/ of klaring Binnenkort spiegels meten!

18

19 Aminoglycosides Hydrofiel + renaal geklaard top moet voldoende hoog (verdelingseffect) elke gift opnieuw opladen ivm lage dal <1 mg/l Gentamicine Doseren op basis van adjusted body weight = ABW ( IBW + 0,4 *EBW ) (was in het verleden totaal lichaamsgewicht) amikacineen tobramycine idem TDM!

20 Vancomycine hogere klaring, m.n. in jonge morbide obese patiënten bij > 101 kg of > 4g/dag nefrotoxiciteit mogelijkheid: oplaaddosis o.b.v. TBW onderhoud o.b.v. berekende klaring + TDM (vb. klaring = 0,9 x ClCr cockcroft ABW )

21 Fluorchinolonen ciprofloxacine - Hollenstein: 2,85 mg/kg (TBW); AUC, maar C weefsel gelijk - Verschillende regimes getest: - 2 dd 800 mg i.v. (severe morbidly obese) - total dose = 400 mg + 3 x 0,45 (TBW-IBW) (idem) - Doseren op adjusted body weight ABW = IBW + 0,45 (TBW IBW) NB fluorchinolonen + obese: achillespees ruptuur

22 Anidulafungin pharmacokinetics given as a single intravenous dose to obese patients (ADOPT)

23 ADOPT Overkoepelenddoel: Vaststellen van een rationele dosering van anidulafungin voor (morbide) obese patiënten Primair doel: vaststellen van de farmacokinetiek van anidulafungin toegediend als enkelvoudige, intraveneuze dosis van 100mg aan patienten met BMI 40 kg/m 2 (n=8). Secundair doel: Vaststellen van (multiple dose) farmacokinetiek van Anidulafungin bij patienten met BMI 40 kg/m 2. Vergelijken van PK in patienten met BMI 40 kg/m 2 vs. normaalgewicht referentiepopulatie. Experimenteel design: Prospectieve, open-label, non-randomized, single-centre, singledose onderzoek. [1] Liu P, Ruhnke, Meersseman W et al. Antimicrob. AgentsChemother. 2013

24 Bariatrische chirurgie Gastric sleeve BMI 40 kg/m2 of BMI kg/m2 i.c.m. ernstige obesitas gerelateerde comorbiditeiten Minder ervaring Tussenoplossing gastric bypass?

25 Bariatrische chirurgie Roux-en-Y gastric bypass (laparoscopisch) BMI 40 kg/m2 of BMI kg/m2 i.c.w. severe obesitas related comorbidities Patient 180 kg Meer gastric bypasses uitgevoerd dan gastric sleeve! Bypass tussen proximale deel maag met jejunum(dunne darm cm korter) Restvolume ml

26 ADOPT - Resultaten Inclusie Augustus oktober patients geincludeerd (allen evalueerbaar) Demografie: Demografie Geslacht Man(n [%]) Vrouw (n [%]) Evalueerbare patienten (n=8) 3 (37.5) 5 (62.5) Mediane leeftijd (range) (y) 43 (29-66) Geslacht Caucasisch (n [%]) 8 (100) Gemiddeld gewicht(range) (kg) ( ) Gemiddelde BMI (range) (kg/m 2 ) 49.1 ( ) Mediane lean body mass (range; kg) 71.5 ( ) Mediane body surface area (range; m2) 2.47 ( ) Mediane waist/hip ratio 0.90 ( ) Type bariatrische operatie Laparoscopic gastic bypass (n [%]) Laparoscopic gastic sleeve (n [%]) 6 (75) 2 (25)

27 ADOPT - Resultaten Gemiddelde concentratie + 95% CI Mean SD CV% 95% CI AUC0-inf(mg*h/L) AUC0-48 (mg*h/l) Cmax (mg/l) T1/2 (h) Vd (L) CL (L/h) Ke (1/h)

28 ADOPT Resultaten Correlaties Bodyweight vs. AUC0-inf Bodyweight vs Cmax AUC0-inf (mg*h/l) ,0 110,0 120,0 130,0 140,0 150,0 160,0 170,0 Bodyweight (kg) Cmax (mg/l) 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 100,0 120,0 140,0 160,0 180,0 Bodyweight (kg) Reference Population n AUC Morbidly obese (20.8) (AUC0-inf, CV%) Liu ICU (41) (AUC0-24, CV%) Van Wanrooij ICU ± 24.1 (AUC0-24 ± SD) Liu General patient population (32.5) (AUC0-24, CV%) Liu Healthy subjects (21.6) (AUC0-24, CV%) Brüggemann ICU ( ) (AUC0-24, median + IQR)

29 Testing different models Different models tested such as 1, 2 and 3 compartment model tested ; LBM affects volume of distribution, CsA affects clearance of anidulafungin Dose Dose V2 Q1 V1 V2 Q1 V1 Q2 V3 CL CL

30 Base model vs. Final (TBW) model PRED IPRED

31 Base model vs. TBW model Klaring Volume

32 Base model vs. final (TBW) model CWRES vs Weight

33 Take home messages V d, dus oplaaddosering Geneesmiddel: lipofiel / hydrofiel V d en perifere doorbloeding, dus T½, T tot Css Renale filtratie en hepatisch metabolisme veranderd Doseeradviezen: Literatuur of beredeneren Effect meten / Therapeutic Drug Monitoring TDM cave: perifere doorbloeding, dus t ½, T tot Css

34 Bronnen 1. Janson e.a., Dosing of antibiotics in obesity, Curr Opin Infect Dis, Brill e.a., Impact of obesity on drug metabolism and elimination in Adults and Children, Clin Pharmacokinet, Erstad, Dosing of medications in morbidly obese patients in the intensive care unit setting, Intensive Care Med Wurtz e.a., Antimicrobial dosing in obese patients, Clin Inf Diseases, Grace, Altered vancomycin pharmacokinetics in obese and morbidlyobese patients, J Antimicrob Chemother Green e.a., What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese?, Br J Clin Pharmacol, 2004